二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究进展

有降血糖作 用， 还有抗 肿 瘤 的生 物效 应。流 行病 学 资料 显
示 ， 甲 双胍 能 降低 肿 瘤 的 发 病 率 和 病 死 率 … 。体 外研 究 证 二 明 二 甲双 胍 能通 过 激 活 Ｌ Ｂ ／ ＭＰ Ｋ １Ａ Ｋ通 路 ， 抑 制 肿 瘤 细 Ｊ来 胞 生长 ， 导 肿 瘤 细 胞 细 胞 周 期 停 滞 及 细 胞 凋 亡 Ｊ 体 内研 诱 。
化 疗药物合 用时可增强化 疗的敏 感性 ， 除肿瘤 干细胞 ， 清 激
活肿 瘤 免 疫 。二 甲 双胍 还 能 抑 制 未 折 叠 蛋 白质 应 答 （ ｎｏ－ ｕｆｌ
ｄｄｐｏｅ ｓｏｓ ， Ｐ ， 使 肿 瘤 细 胞 发 生 凋 亡 。 二 甲双 ｅ ｒｔ ｎｒ ｐｎｅＵ Ｒ）促 ｉ ｅ
ｃｉ Ｅ Ｃ Ｋ ｌ ／ Ｄ ２复 合 体 活 性 ， 而 阻 止 细 胞 从 Ｇ ｎ 从 。期 进 入 Ｓ
核细胞 内与细胞能量代谢有 关的激酶 ，Ｍ Ｋ的活性 受细胞 中 ＡＰ
能 量 变化 的 调 节 ， 细 胞 处 于 能 量 缺 乏 或 应 激 状 态 时 ， Ｍ ／ 当 Ａ Ｐ
Ａ Ｐ比 值 升 高 。 导 Ａ Ｐ 活 化 。研 究 发 现 ， 甲 双 胍 能 Ｔ 诱 ＭＫ 二
使 Ｄ Ａ断裂成 小片断， Ｎ 导致细胞凋亡 。
２ 降低循环 中的胰 岛素和 Ｉ Ｆ Ｇｓ
高胰 岛素血症 、 岛素抵 抗及细胞膜上胰 岛素 受体 表达 胰 异常可 能导致 细胞增 殖、 凋亡异常 ，导致肿 瘤发 生。Ｉ Ｆ 是 Ｇｓ
一
６ 激活免疫系统
肿 瘤 抗 原 经 抗 原 提 呈 细胞 加 工 和 处 理 后 ， 激 活 Ｃ ８ 能 Ｄ
Ｔ淋 巴细胞 ， 而在肿瘤免疫过程 中， 巴细胞起 着关键性 的 Ｔ淋
作用。Ｄ Ｌ Ａ ＩＭ Ｎ等 在 对 已行乳腺癌根 治术并接 受苯 乙双
胍 和 安 妥 明 治 疗 的 乳腺 癌 患 者 的研 究 中发 现 ， 发 生迟 发 型 其 超敏反应 时， Ｔ淋 巴细 胞 的 数 量 及 其 转 化 爆 炸反 应 能 力 均 有
ＡＭＰＫ 。
１２ ３ 通 过 ｍ Ｏ ．． Ｔ Ｒ途径 二 甲双胍诱 导 Ａ Ｋ活化 ， ＭＰ 活
ｍ Ｏ Ｔ Ｒ是调控 ｍＲ Ａ翻译 的启动 Ｎ
１ １ 抑制肿瘤 生长及增 殖 ．
因子， 可促进蛋 白质的合成 ， 调控 细胞 生长和 细胞分化 ， 大 在 多数 肿瘤细胞表 达上调 ， 可使肿瘤细胞的增殖、 生长、 分化及 存活发生失调 ， 能加快 细胞 周期 Ｇ 并 ～ｓ期 的 转换 。有 研 究＿ 表 明 ， ＭＰ ９ Ａ Ｋ和 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ通路 相 关联 ， ＭＰ 的激 活可抑 Ａ Ｋ
激 活 Ａ Ｋ仍 可 引起 细 胞 周 期 停 滞 ， 可 能 机 制 是 Ａ Ｋ ＭＰ 其 ＭＰ
ＬＢ Ｋ １基 因时 ， ＭＰ Ａ Ｋ则 不 能 被 二 甲双 胍 所 激 活 。Ａ Ｐ Ｍ Ｋ是 真
激活导致 ｃｃ ｎＤ ｙｌ １水平下 降， 导 ｐ １和 ｐ ７释放 ， 制 ｃ— ｉ 诱 ２ ２ 抑 ｙ
从 Ｇ 期 进 入 Ｓ期 。
ｌ 活 化 Ｌ Ｂｌ ＡＭＰ Ｋ ／ Ｋ通 路
ＬＢ Ｋ １是 腺 苷 酸 活 化 蛋 白激 酶 （ ＭＰ—ａｔ ａ ｄ ｐｏ ｉ Ａ ｃｉ ｔ ｒｔ ｎ ｖｅ ｅ
１２ ２ 通过不依赖 ｐ３的 ｐ １ ｐ７途径 有研究指 出二 ．． ５ ２和 ２
甲双 胍 激 活 Ａ Ｋ， 导 乳 腺 癌 细 胞 株 细 胞 周 期 停 滞 ， 腺 ＭＰ 诱 乳 癌 细胞 株 对 二 甲双 胍 的敏 感 性 不 是 与 ｐ３而是 与 ｐ １和 ｐ７ ５ ２ ２
种 广 泛 使 用 的主 要 针 对 ２型 糖 尿 病 治疗 的 一 线 药 物 ， 不 仅 它
前的 Ｇ 期 、 Ｎ Ｄ Ａ合成期（ Ｓ期） 有丝分 裂前的 Ｇ 期 及有 丝 、 ２
分裂期 （ Ｍ期 ） 细胞 周期的循环 中有 Ｇｌｓ和 Ｇ ／ 两个 主 ， ／ ：Ｍ
要 限 制 点 。 细胞 周 期 蛋 白 （ｙｌ ） 细胞 周 期 依 赖 性 蛋 白 激 ｃｃｉ 、 ｎ 酶 （ Ｄ ） 细 胞 周 期 依 赖 性 蛋 白激 酶 抑 制 因子 （ Ｄ Ｉ 共 同 Ｃ Ｋ和 Ｃ Ｋ）
期 。ｐ７是 Ｃ Ｋ ， ２ Ｄ Ｉ其错位分布和低丰度表达 与肿瘤发生 密
切 相 关 ，２ ｐ７对 细 胞 周 期 负性 调 控 机 制 可 能 是 抑 制 ｃｃ ｎ— ｙｌ ｉ
Ｃ Ｋ复 合 物 活 性 ， 致 细胞 不 能通 过 Ｇ．Ｓ限制 点 。 Ｄ 导 ／
抑 制 呼 吸 链 复 合 体 Ｉ的 活 性 ， 制 Ａ Ｐ 的 合 成 ， 接 活 化 抑 Ｔ 间
ｐｌ ２ 是位 于 ｐ３下游 的 Ｃ Ｋ ， 启 动子 上有 ｐ ３的结 合位 ５ Ｄ Ｉ其 ５
点 。研 究 证 明 活 化 的 Ａ Ｐ 诱 导 ｐ３磷 酸 化 并 启 动 ｐ １合 Ｍ Ｋ， ５ ２
胍 通过 上述 通路 来干预 肿瘤的发生和发展 ， 因此 具有重要的 临床 意义， 而这 些信号分子 的活化或抑制有 望成 为肿 瘤治疗 的新靶 点， 现就近年来二 甲双胍在抗肿瘤方 面的作 用及机制
素样 生长因子 （Ｇ ｓ 水平 ， ＩＦ ） 抑制 多种疾病 中的血 管生成 ， 与
不依 赖 ｐ３的 ｐ １和 ｐ ７途 径及 雷帕 霉素靶 体 （ ａ ｍ ｌ ｎ ５ ２ ２ ｍ ｍ ａｉ ａ ｔ ｇｔ ｆ ａａ ｙｉ， Ｔ Ｒ） ａ ｅ ｏ ｐ ｍ ｃ ｍ Ｏ 通路 ， ｒ ｒ ｎ 来调节细胞周期 的进展 。 １２ １ 通过 活化 ｐ３一 ２ ． ． ５ ｐ １轴 ｐ３是一种肿 瘤抑 制基 因 ， ５
ｄＴ Ａ Ｐ形成 凋 亡 体 ， 亡 体 活 化 ｃｓａｅ一９前 体 ，ａｐｓ 凋 ａｐｓ ｃｓａｅ一９ 导 致 下 游效 应 器 ｃｓａｅ活 化 ， 割 底 物 ， 活 核 酸 内切 酶 ， ａｐｓ 切 激
性 乳 腺 癌 的发 生 。 小 剂 量 二 甲 双胍 不 仅 能 抑 制 人 乳 腺 癌 细
的研 究进 展 作 一 综 述 。
成， 抑制 Ｒ ｂ蛋 白磷酸化 Ｊ 非磷酸化 Ｒ ， ｂ蛋 白与 Ｅ Ｆ紧密结 ２
合 ， 之 失活，２ 使 Ｅ Ｆ是 细胞 进 入 Ｓ期 的 一 系列 关键 基 因的 转
录 因子 ， 的 失 活使 这 些 关键 基 因 不 能 转 录 ， 而 阻 止 细 胞 它 从
参与细胞 周期 的调控 。细胞周期蛋 白与 Ｃ Ｋ相 结合的复合 Ｄ
物调 节 Ｇ／ Ｓ和 Ｇ ／ 限 制 点 ， 个 细胞 周 期 才 得 以 顺 利 进 ：Ｍ 整 行 。二 甲 双胍 诱 导 Ａ Ｋ 活化 后 ， 通 过 活 化 ｐ３一ｐ １ 、 ＭＰ 并 ５ ２ 轴
究发现 ， 甲双胍 能降低 糖尿病患者循环 中的胰 岛素 和胰 岛 二
分解代谢 ， 抑制合成代谢 ， 与肿瘤局 部 的能量 需求形 成 矛 这
１３ 活化半胱 天冬 酶（ａｐｓ ） ． ｃｓａｅ 诱导细胞凋亡
国家 自 然科学基金资助项 目（ 编号 ： ０ ０ ７ ） 广东省 自然科 学 ８ ７６ ３ ， １ 基金 资助项 目（ 编号 ： １ １１２ — ） ２ ０ ２６ ７ ３ ０
选择 。
展 密切 相 关 。糖 尿 病 导 致 恶 性 肿 瘤 发 病 率 增 加 的 确 切 机 制
１２ 诱 导细胞周期停滞 ．
细胞 周期分 为４期 ， Ｄ Ａ复制 即 Ｎ
尚不清楚 ， 比较认 同的观 点是 与 高血糖本 身、 高胰 岛素血 症 及胰 岛素抵抗有 关。二 甲双胍 为双胍 类 口服 降糖 药，是 一
汕头大学 医学院第一 附属 医院消化 内科 （ 东汕头 ５５ ４ ） 广 １０ １ 近年来糖尿病与恶性肿瘤的关 系逐渐被人们 重视 ， 多 许
研 究 提 示 糖 尿 病 ， 其 是 ２型 糖 尿 病 ， 恶 性 肿 瘤 的 发 生 发 尤 与
盾， 从而限制 肿 瘤 的生 长及 增 殖 ， 望 成 为肿 瘤 治 疗 的新 有
ｋｎ ｓ， ＭＰ 的上游激 酶 ， 体 内广泛 表达 的一 种肿 瘤抑 ｉａｅＡ Ｋ） 是
制 基 因 ， 本 质 是 一 种 苏氨 酸 蛋 白激 酶 ， 能 量 代 谢 与 肿 瘤 其 在
之 间起 连 接 作 用 。 研 究 证 明 ，－哺 乳 动 物 细 胞 内缺 乏 ３ ＂
的表 达情 况相 一致 ， 这表 明只要 肿瘤细胞高表 达 ｐ１和 ｐ７ ２ ２，
△通信作 者
肿瘤的发 生
不仅 是 肿 瘤 细胞 无 限增 殖 的 结 果 ， 与 肿 瘤 细胞 的 凋 亡 受 阻 也
有 关。有研 究＿ 明， 甲双胍 可影 响肿 瘤细胞 线 粒体 内 ｌ表 。 二 的电子转移 来影 响呼吸链 ， 而导 致细胞 凋亡 ， 可能 的机 进 其
广东 医学
制 ｍ ０ 的 活性 ， ＴＲ 引起 部 分 细 胞 周 期 关键 蛋 白合 成 不 足 ， 从 而导致细胞周期停滞 。
化 的 Ａ Ｋ参与体 内多个能量调 节途 径 ， 中 包括 ： １ 促 ＭＰ 其 （）
进糖酵 解及周 围组 织利 用葡萄糖 ， 抑制 糖异 生及糖 原合成 。
（ ） 进 脂 肪 酸氧 化 ， 制 脂 肪 酸 及 胆 固 醇 的 合 成 。 （ ） ２促 抑 ３ 抑 制 蛋 白 质 的合 成 。二 甲 双胍 诱 导 Ａ Ｋ 活化 后 ， 进 机 体 的 ＭＰ 促
种有丝分 裂原 ， 与恶性肿 瘤的发 生 密切 相 关， 生物 活性 其
主要 由胰 岛素样 生长 因子 一１受体 （Ｇ Ｉ Ｆ一１ 介 导， Ｒ） 通过 促
进 细 胞 增 殖 ， 制 细 胞 凋 亡 ， 致 肿 瘤 的 发 生 。 高 胰 岛 素 水 抑 导 平 会 因改 变 Ｉ Ｆ一１轴 而加 速 已存 在 的 癌 症 病 灶 进 其 中的肿 瘤干 细胞 ， 当它与化 疗 药