GMP纯水系统设计之“死角”
纯化水设计需要注意的问题及要求
GMP2010 版对医药工艺用水的要求第六节制药用水第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。
水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。
纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。
发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
一、工艺系统设计1.1 工艺系统选用原则和要求1.2 工艺用水的制备1.3 设备1.3.1 贮罐1.3.2 泵1.3.3 热交换器1.4 工艺用水的分配输送1.5 工艺用水系统的清洗、消毒和灭菌1.6 工艺用水检测和控制1.7 纯蒸汽制备及输送二、管道2.1 一般规定2.2 管道的材质、阀门和附件2.3 管道安装1.1 工艺系统选用原则和要求1.1.1水源应保证连续供应所需的水量和稳定的水质。
1.1.2应根据原水水质、生产工艺对工艺用水的水质要求选择制水工艺流程。
1.1.3工艺用水系统应满足经济、适用的要求。
1.1.4工艺用水系统应满足布置紧凑、操作简便、安全可靠要求。
1.1.5工艺用水系统应满足节水、节能和环保的要求。
1.1.6工艺用水系统的设计能力应根据用水量和生产负荷确定。
1.2 工艺用水的制备1.2.1饮用水可采用混凝、沉淀、澄清、过滤、过滤、软化、消毒、去离子、沉淀、减少特定的无机 /有机物等适宜的物理、化学和物理化学的方法制备。
制药用水系统设计及常见问题
泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。 G. 泵的润滑剂采用纯化水本身。 H. 管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接，
两段连续的管壁差不大于0.5mm。
注射用水的贮存、分配系统的设计要求２
纯水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则
» 尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配
• 流水不腐：保持循环，雷诺数大于4000 • 储管和运输管道无死角和盲管：
• 无盲管—3D规则 • 无球阀 • 无玻璃液位计 • 管壁光滑-----贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。
• 输送泵
• 进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器 • 设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭
常为聚丙氟乙烯材质。 N. 贮存、分配系统应配备压力，温度、流量、电导等仪器表，必要的控
制调节器。 O. 用纯蒸汽灭菌时，灭菌温度在121oC以上。 P. 整个系统设置必要的取样阀，取样阀应避免死角，耐受灭菌操作。
二、制药用水系统常见问题
制药用水系统常见问题
• 注射用水呼吸器没有带电加热夹套－－呼吸器滤芯有堵塞风险。 • 单管路进水、中间水箱无较好的消毒方式－－系统存在微生物污染风
I. 管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。 J. 用蒸汽灭菌时，管线上应设有足够的疏水器；疏水器的选型应与压力
和流量相配。 K. 管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量
显示器。 L. 使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的3倍。 M. 管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，
纯化水设备系统死角盲管怎么排查
纯化水设备管道的死角盲管要怎么排查？首先了解下纯化水设备管路中的死角和盲管的定义：死角的定义是：从使用的管道轴线量起，未使用部分的长度与使用管道直径的比值。
盲管的定义：没有水流通过或流动的管路，比如压力表、三通（阀门关闭的一端）等，其长度不能超过6D（D管道直径）。
常见死角案例图：纯化水设备系统厂家按照GMP标准以及中国2010药典标准进行设计生产安装就不会出现死角盲管问题。
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相关标准：卫生级管道系统遵循6D 原则（《医药工业洁净厂房设计规范》(GB50457-2008)），ASME BPE 标准则为2D原则。
GMP对纯化水设备管路的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。
3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。
零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。
设备外面避免用油漆，以防剥落。
4、制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。
制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。
5、注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如316L不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。
制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。
6、纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。
保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。
应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。
对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。
7、制药用水的输送1）纯化水和制药用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。
在需用压缩空气或氮气压送的纯化水和注射用水的场合，压缩空气和氮气须净化处理。
2）纯化水宜采用循环管路输送。
管路设计应简洁，应避免盲管和死角。
GMP认证对纯化水设备的要求
RO 膜
消毒剂浸泡
停产期
纯化水罐、管道
清洗 消毒
一次/每月
紫外灯管
定时更换
进口 7000h 国产 2000h
注射用水罐、管道
清洗 灭菌
一次/每周
除菌过滤器
在线消毒灭菌 更换 每月检测 每年更换
呼吸器
在线消毒灭菌 更换 每两月检测 每年更换
制水设备应方便日常检查和维护的要求。
7、GMP 认证纯水设备制水设备的安装、调试、运行要求
(二)选用质量可靠的隔膜阀以及选用内表面抛光的管路，并钝化处理。保证 储水管道的管内流动速度应大于 2m/s;
(三)工艺用水的贮槽、管件、管道应选用无毒、耐腐蚀材料,不得采用聚氯 乙烯制作;采用卫生级管路、连接方式;管路和储罐第一次使用前应进行钝化处理; 储罐、管路应采用 304L、316L 不锈钢材质。前处理阶段管材选用 ABS 工程塑料 等耐压，应耐腐蚀材料，在反渗透高压泵后，应选用不锈钢材。管线上主管、支 管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料。
4、制水设备设置的采水监测点，出水点至少应设置在进入纯化水储罐前、 在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前(如涉及)、各个涉及使用工艺用水的功 能间使用点以及总进水点、总回水点。
5、制水设备管道的清洗消毒方法
制水设备生产厂家应提供管道的清洗方法，如：化学消毒、臭氧消毒、紫外 线消毒等，并使设备便于清洗操作。
6、纯化水制备系统的日常检查和维护见下表
制备系统的日常检查
部位 饮用水 机械过滤器 活性碳过滤器 活性碳过滤器
检查项目 防疫站全检 △P SDI △P 余氯
检查周期 至少一次/每年 一次/2h 一次/2h 一次/2h
RO 膜
△P 电导率 流量
医用纯水系统设计及操作管理
医用纯水系统设计及操作管理医疗水通常指制药过程中使用各种水质标准，针对制药行业的水作为原材料和明确的乳液，国家药典标准药品质量的水和使用明确定义和需求。
但由于环境、设备和艺术，诸如水容易滋生微生物，并帮助他们成长，所以微生物指标的质量是最重要的标准，贵阳医院水处理在医学纯水系统设计、安装、验证、操作和维护的需要采取各种措施抑制经济增长。
医用纯水系统合理和科学的设计可以更好的防止微生物污染，从系统的设计原则，从源头控制污染是解决问题的关键。
以下就是水处理医疗纯水系统设计的七个原则。
1.材质方面所有不锈钢管道管件的材质报告都可以追溯反源，材质的品质和抛光度都有保障。
2.流速在制药纯化水系统中，流速有三个不同的流速概念;分别是末端回水流速、官网设计流速、系统报警流速。
三种不用的流速有着不同的设计需求，纯化水系统设计时需要区别对待。
在系统末端流速设计时，最佳流速设计为1.2—1.5m/s;管网流速设计(指泵出口处官网设计流速)在1.5—3.0m/s为最佳;医用纯水系统的报警流速设计，研究表明0.6m/s是抑制微生物滋生的最低流速。
3.温度制药用水存温度以及循环流动的回水温度也保持在80℃以上，可防止注射用水系统内生物膜的形成和发展。
4.死角医用纯水系统管路设计应遵循“3D”原则，避免死角和盲管的出现。
5.卫生管道和连接任何接口均为卫生级卡箍连接方式，杜绝丝牙连接。
6.表面光滑度在药典规定用水系统中，为了减少细菌附着力和加强清洁能力，不锈钢管道系统内部的表面光滑度需要达到(Ra 0.4～1.0)的光滑表面。
7.消毒/灭菌措施医用纯水系统一般采用总线消毒，可以有效控制微生物污染水平的纯净水系统50 cfu /毫升，并可以控制纯化水系统的内毒素水平五个欧盟/毫升。
其医用纯水系统设计原则，除了在设计方面改善也是非常重要的日常运营管理，优秀的科学医学纯水系统操作管理还可以有效地防止微生物污染的形成。
纯化水制备系统验证培训【2024版】
✓ GMP对纯化水系统的要求
• 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污 染；
• 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀； • 管道的设计和安装应避免死角、盲管； • 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；
内控定期检测部分指标和每年至少一次全检（涨水期和枯水期）
▪ 草拟各种操作规程
➢ 安装确认（IQ)
✓ 安装确认所需文件：
• 由质量部门或生产技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数； • 水处理设备及管路安装调试记录； • 仪器仪表的检定记录； • 设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。
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总结
理论虽繁磨刀不误砍柴工 ，实践虽苦绝知此事要躬 行； 修合无人见，存心有天知 ！
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纯化水系统验证
验证示例
❖验证示例——纯化水系统验证
验证计划（组织机构、人员职责） 验证方案（验证目录、实施过程、合格 标准、相关文件等） 验证原始记录 验证报告 验证文件
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验证示例
作程序。 ✓ 负责纯化水系统的操作、清洗和维护保养。
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验证示例
❖验证示例——纯化水系统验证
（2）质量管理部 ➢ 负责纯化水质量标准、检验规程及取样规程的制订。 ➢ 负责纯化水的检验，并根据检验结果出具检验报告。
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验证示例
❖验证示例——纯化水系统验证
验证方案
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纯化水系统运行与管理
GMP认证制药用水标准要求
GMP认证制药用水标准要求在世界许多发达国家如美国，注射用水(Water for Injection, WFI)必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破，技术更先进、更节能、品质更稳定可靠的高纯水(Highly Purified Water, HPW)及其制备工艺早在1975年已经得到正式确认(美国药典第19版:USP19)；现在，美国药典已经在其连续7个版本中明确确认了以反渗透(RO)为基础的HPW 工艺可以作为制取注射用水的法定工艺，并且历经数十年的医药实践，HPW注射用水生产技术已被证明是最先进、可靠的方法之一，以至于在美国的药物专利25条中，反渗透方法是最常用的注射用水生产工艺，由于HPW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标，自2002年6月起正式被欧洲认可为第三水质级别。
今天，以RO为基础的HPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认，成为医用纯化水的标准制备方法之一。
在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。
中国药典（2000年版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水，首次将过去的蒸馏水改为纯化水，并且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水”，实际上放弃了对生产工艺“必须为蒸馏法”的限定，为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HPW方法制备纯化水奠定了法律基础。
更为重要的是，新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”，从而使RO技术进入注射用水制备过程成为可能。
2000年版国家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。
与传统的蒸馏法相比较，以反渗透法为基础的联合了最新电去离子(EDI)技术的新工艺具有明显的优越性和先进性。
1.高效节能。
蒸馏法系历史最为悠久的医药用水制备工艺，主要有多级蒸馏、高压分级蒸馏和离心净化蒸馏几种工艺。
所有蒸馏方法均在120℃高温状态下进行，所以可以得到完全无菌的水。
制药纯化水设备系统管路死角设计标准
制药纯化水设备系统管路死角设计标准制药纯化水设备系统管路死角设计标准一、死角的定义死角的定义是：从使用的管道轴线量起，未使用部分的长度与使用管道直径的比值。
是制药纯化水设备系统管路设计中常出现的问题。
二、死角对纯化水设备系统的影响纯化水设备系统中常出现的死角是微生物繁殖的温床，并为“生物膜”的形成提供了条件，容易引起微生物指标和内毒素指标超标以及纯化水系统杀菌不彻底等现象。
同时，也增加了整个纯化水设备系统的污染风险，对企业的生产的产品质量造成不稳定因素。
此外，死角也是影响管道支路消毒清洗的关键因素。
三、GMP对纯化水设备系统死角的要求2010版中国GMP要求“制药纯化水系统的管道设计和安装应避免死角与盲管的存在”，同时，GMP建议系统应尽可能避免系统死角的存在。
四、纯化水管道死角标准目前，对纯化水设备管道的死角并没有一个标准以及硬性规定，制药行业普遍认可的是3D死角标准。
包括中国GMP、欧盟GMP和美国FDA cGMP都是以“3D”死角标准(即L<3D，其中L是指“流动侧主管网内壁到之路盲板或者用点阀门中心的举例，D 是指“非流动侧支路管道的内径”)五、洁峰纯化水设备系统符合3D死角标准ASME BPE认为用水点阀门安装方式(U行弯与两通阀门连接，T 型零死角阀门)可以满足3D死角要求，而管道焊接方式是最安全的连接方式。
洁峰制药纯化水设备系统严格遵循GMP标准，与纯化水、接触的管线均满足GMP3D要求。
在纯化水管道焊接工艺方面，洁峰采用先进的德国自动焊机记忆GF专用切管工具。
并严格规定所有纯化水管道优先采用焊接，其次卡接，杜绝丝牙的连接方式。
在纯化水设备系统管道连接方面，纯化水任何活动接口均用卫生级卡箍连接。
并配备了专用浓水隔膜调节阀，隔膜阀水平安装时为45度，循环管线安装设为0.5的坡度，设最低点为排放点。
技术资料由莱特莱德西安纯化水设备公司提供。
欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证
系统设计要求
01
纯蒸汽系统的设计应确保蒸汽的纯净度和供应的稳 定性。
02
系统应易于清洗、消毒和维护，以降低污染的风险。
03
系统的布局应合理，避免蒸汽的泄漏和冷凝水的积 聚。
操作和维护要求
01 操作人员应经过专业培训，熟悉系统的操作和维 护规程。
02 应对纯蒸汽系统进行定期的清洗和消毒，确保系 统的卫生状况良好。
设备选型应符合工艺要求，性能稳定可靠，易于维护和清洗。
管道材料
管道材料应选择无毒、耐腐蚀、内表面光滑的优质材料，保证水质 不受二次污染。
操作和维护要求
操作规程
制定详细的操作规程，规范操作 步骤和注意事项，确保操作人员 能够正确、安全地操作设备。
日常维护
建立日常维护制度，定期对设备 进行维护保养，检查设备的运行 状况，及时发现并处理问题。
验证资源准备
确保具备所需的验证设备和工具，包括检测仪器、取样器具、试验用水等，并确保其准 确性和可靠性。
验证实施
安装确认
按照验证计划进行系统的安装确认，确保系统符合设计要求和安 装规范。
运行确认
进行系统运行确认，检查系统各部件的联动和运行状态，确保系统 正常运行。
性能测试
按照验证计划对注射用水、纯水、纯蒸汽系统进行性能测试，包括 微生物限度、化学指标、系统运行参数等。
验证结果评估
数据整理与分析
对收集到的验证数据进行整理和分析，对比 性能标准和实际测试结果，评估系统的性能 表现。
风险评估
根据验证结果进行风险评估，识别可能存在的风险 点，提出相应的改进措施和预防措施。
报告编写
编写详细的验证报告，总结验证过程、方法 、结果和结论，为后续的生产和管理提供依 据。
2023版gmp指南纯化水解读
2023版GMP指南纯化水解读在医药制造过程中，保障制药产品的质量和安全是至关重要的。
而在这个过程中，纯化水作为制药工艺中不可或缺的一部分，其质量和纯度直接关系到最终产品的质量。
对于纯化水的要求在GMP指南中有着非常详细的规定。
本篇文章将从深度和广度两个方面来解读2023版GMP指南中对纯化水的要求，帮助读者更深入地理解这一重要内容。
一、深度解读1. 纯化水的定义和分类在2023版GMP指南中，纯化水是指去离子水或经纯化处理后的水，用于制药生产过程中的各种用途。
根据纯净度和适用范围的不同，纯化水可以分为不同等级，包括注射用水、工艺用水等。
这些不同等级的纯化水在药品生产中有着不同的应用要求，需要严格遵守相关规定。
2. 纯化水的生产和储存GMP指南中对纯化水的生产和储存也有着详细的规定。
从水源的选择、制备过程的控制到储存条件的要求，都需要严格执行相关标准。
纯化水的管道输送、消毒和监测等方面也有着具体的要求，以确保纯化水的质量及时可靠。
3. 纯化水系统的验证和监控在实际的药品生产过程中，纯化水系统的验证和监控是至关重要的环节。
GMP指南中对于纯化水系统的设计、验证和持续监控都有着具体要求，包括系统的安全性、稳定性、可靠性等方面。
这些要求旨在确保纯化水系统能够持续地满足药品生产的需要，保障最终产品的质量和安全。
二、广度解读通过深度解读，我们对2023版GMP指南中关于纯化水的要求有了更深入的了解。
而在广度上，我们还可以从其他方面对这一主题进行探讨，例如国际GMP对纯化水的统一要求、纯化水在药品生产中的重要性、纯化水在不同药品生产过程中的应用等。
总结和回顾2023版GMP指南中对纯化水的要求作为保障药品质量和安全的重要环节，涵盖了纯化水的定义、分类、生产和储存、系统验证和监控等方面。
通过对这些要求的深度和广度解读，我们对纯化水在药品生产中的重要作用有了更全面、深刻的理解。
个人认为在实际的药品生产过程中，应严格遵守GMP指南对纯化水的要求，以确保最终产品的质量和安全。
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GMP纯水系统设计之“死角”
卫生纯水系统中针对死角的定义。
我来讲述一下：
FDA针对6D的官方定义为：
Pipelines for the transmission of purified water for manufacturing or final rinse should not have an unused portion greater in length than 6 diameters (the 6D rule) of the unused portion of pipe measured from the axis of the pipe in use.
而6D是医药系统中的最低要求，厂方有时会采用更高的要求，此时3D，2D就出现了。
为了表达的比较直观我附图给大家一个认识。
可见6D和2D的测量方式是不同的。
6D是从主管路的中心开始测量，而2D是从支管开始点开始测量的。
而死角就是非使用部分超出了以上要求的尺寸。
以下是一张样图，x的值需要控制在50mm以内，否则阀门旁边的那一段区域就是死角了。
而死角并不仅仅针对阀门，管路的设计只要产生这样超出6D,3D,2D规格要求的非使用区域就是死角。
而零死角（zero-dead leg）就是上图x的长度是0。
这样的设计并不是在管路中的所有地方都是必须的（客户要求除外），它大多使用在终端的使用点的地方。
此处的水质要求应该是最高的，对于细菌的控制也是最严格的。
零死角的构成请看下图。
而满足零死角的阀门称作“零死角阀门” 主要是一个零死角的阀座外加一个隔膜执行头。
见下图：
现在医药用水一般对死角的问题都要求<3D!（测量的方法是从主管道的管壁到支管阀门中心的距离）楼主所说的2D一般会在什么条件下使用？再者楼主的2D测量方法为什么不是从主管道的管壁到支管阀体的中心呢？
所谓2D其实就是比3D更高的要求。
当然最高的要求就是zero-dead leg.零死角。
当然在很多情况下是无法满足的，或者说代价比较昂贵。
我顶楼显示的2D的测量方法和3D是一样的啊～是从主管管壁开始的。
问一个菜鸟问题恩，如果照2楼那图，阀门后加装排放管，用于排放，排放管部分是否算作死角？
所谓死角，就是会造成水相对滞留的部分。
这个概念同full dain（全排空）是对立的。
用户点后的管道如果是全排空设计的，则不是死角。
因为当阀门关闭的时候，此段管道的水将全部排空，不存在水的滞留。
但是我们依然不推荐此段管道过长，因为此段管道可能会被环境大气所污染，污染物附着管内壁上并滋长细菌。
虽然这个污染程度是很小的，我们依然建议用户点阀门能够尽量接近最终用户。
我这现场接的排放管最后还接到了总排水管上，这样算full drain么？斑竹所提到的污染问题用户已经提出，偶们正准备整改。
首先要说明的是，这段排放管路是在纯水回水管上（用户点不使用水时回流至RO水箱），不接近最终用户点，其作用是用户使用清洗液打循环清洗后可以排放- -。
偶想这么解决：阀门出口处放一卡箍，不用时用蒙盖，用的时候取下蒙盖，再换接一段软管，用完后再恢复蒙盖。
这样能通过GMP认证么？
你所提到的管路设计和全排空设计是没有关系的。
全排空设计指的是管路中在每一部分，水都能够排净。
和管路设计的倾角，阀门设计及安装有关系。
你所提及的那个阀门是用于排污的。
一般我们将其设计成最低点，满足此段管路的排空，那样就不需要在此段管道另外设计排空阀。
不需要安装蒙盖，也不用担心此处是否可以使用软管。
因为此阀门后面不会对管路系统的洁净造成影响，所以只要保证阀门后端压力始终小于管路压力即可。