ACS双联抗血小板治疗现状与未来full
冠心病患者PCI术后理想双联抗血小板药物治疗
冠心病患者PCI术后理想双联抗血小板药物治疗阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板药物治疗(DAPT)已经成为了急性冠脉综合症(ACS)治疗的基础方案。
由于其具有明确的治疗效果,这一药物联合治疗的方法也成为了冠脉支架植入术后的理想选择。
对于冠心病行经皮介入治疗(PCI)术后的患者,双联抗血小板药物治疗可以极大地减少术后缺血事件的发生率；但是,也可能增加出血风险。
近年来,多个临床研究被设计用来探究能使临床获益最大化的理想双联抗血小板使用方案。
而这些研究得出了看似矛盾的结果：一方面,短时间的DAPT可能减少患者出血风险而不显著增加缺血事件的发生率,可能是一种更为安全的方案；另一方面,长时间的DAPT在预防缺血事件上比短时间DAPT可能更具优势,但是增加患者的出血风险。
同时,在临床实践中由于存在相当比例的氯吡格雷抵抗患者,针对该部分人群的理想DAPT选择也是临床需要解决的问题。
本次研究中,我们对现有的PCI术后双联抗血小板药物治疗的临床研究进行归纳分析；分别对冠心病患者PCI术后双联抗血小板治疗的持续时间和经血小板功能检测指导的双联抗血小板药物治疗进行meta分析,探讨使患者在PCI术后能最大获益的双联抗血小板药物治疗方案。
结果显示：冠心病患者PCI术后较长时间的双联抗血小板药物治疗可显著减少主要心血管不良事件(MACE)的发生率,但同时显著增加患者出血事件的发生率。
我们发现：与低危的冠心病患者相比,ACS的患者或具有高血栓风险的患者更有可能从长时间的双联抗血小板药物治疗中显著获益。
另外,对于行新一代药物涂层支架(DES)植入的患者,较短时间的双联抗血小板治疗的有效性不劣于较长时间双联抗血小板药物治疗,.且减少出血风险。
新型P2Y12受体抑制剂的长期使用可能有效减少患者缺血事件的发生率。
对于PCI术后经血小板功能试验证实存在治疗后血小板高反应性(HPR)的患者,与常规的双联抗血小板治疗相比,个体化强化的双联抗血小板治疗显著减少血栓事件的发生率而不增加出血事件。
ACS抗血小板治疗
新型ADP受体拮抗剂
如cangrelor，可在手术过程中快速逆转抗血 小板作用，降低围手术期血栓风险。
抗血小板治疗的个体化方案研究
根据患者的基因型、危险因素和临床 特征制定个体化的抗血小板治疗方案 ，以提高治疗效果并降低不良反应。
研究不同患者对不同抗血小板药物的 反应差异，为临床提供更精确的治疗 选择。
防止血栓形成
血小板在血栓形成过程中起关键作用，通过抗血小板治疗 可有效抑制血小板聚集，预防血栓形成，从而降低心肌梗 死、中风等严重心血管事件的发生率。
改善患者预后
及时、规范的抗血小板治疗有助于改善ACS患者的临床预 后，提高患者的生活质量和生存率。
临床实践中的注意事项与挑战
01 02
出血风险
抗血小板治疗会增加出血风险，特别是消化道出血、脑出血等严重出血 事件。医生需根据患者情况谨慎评估抗血小板治疗的利弊，选择合适的 药物和剂量。
01
02
03
抑制血小板活化
抗血小板药物通过抑制血 小板表面的受体或酶，阻 止血小板活化，从而降低 血栓形成的风险。
抑制血小板聚集
抗血小板药物可以抑制血 小板之间的聚集反应，防 止血栓形成和血管阻塞。
增加血小板溶解
某些抗血小板药物可以促 进血小板溶解，从而降低 血小板数量和活性，减少 血栓形成的风险。
ACS的分类与临床表现
NSTEMI/UA
非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛的病理生理机制相似，冠状动脉存在 不稳定的粥样斑块，但没有完全闭塞，心电图表现为非ST段抬高。临床表现为 阵发性胸痛、呼吸困难、心悸等。
STEMI
ST段抬高型心肌梗死是由于冠状动脉完全闭塞导致心肌缺血坏死，心电图表现 为ST段抬高。临床表现为持续剧烈胸痛、心力衰竭、心律失常甚至心脏骤停。
急性冠脉综合征ACS-PCI后的DAPT双联抗血小板治疗策略(全文)
急性冠脉综合征ACS-PCI后的DAPT双联抗血小板治疗策略（全文）双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）均被证实为治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的有效临床手段。
现阶段对置入药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）后DAPT的使用时间指南建议为12个月，以减少晚期或超晚期的支架内血栓的形成，对于高危ACS患者则建议延长DAPT使用时间。
研究发现，新一代DES由于改良了血管愈合和再内皮化的特性，疗效优于早期DES，临床应用比例逐渐增加。
应用光学相干断层成像术（OCT）对二代和三代DES置入后血管进行观察研究，结果发现87％支架术后3个月内新生内膜完全覆盖支架，提示新一代DES置入后可能不必延长DAPT应用时间[1－3]。
这些发现引发有关ACS患者DAPT使用时长的讨论。
PCI后双联抗血小板治疗的必要性2005 ACC/AHA/SCAI PCI指南[4]指出：支架较PTCA显著降低了血管再狭窄（BENESTENT II：PTCA31％vs. 支架17％；STRESS：PTCA42％vs. 支架32％）。
DES可对冠脉病变局部提供缓慢和长期高浓度的药物释放，抑制细胞过度增生和抗血管重塑，进一步降低了支架内再狭窄率：裸支架36％vs. 西罗莫司洗脱支架9％；裸支架27％vs. 紫杉醇洗脱支架8％。
DES的应用，在进一步降低了支架内再狭窄率的同时，由于药物及涂层本身抑制了支架表面的内皮化，从而增加了支架植入术后晚期血栓形成的风险。
通过观察停用氯吡格雷后晚期缺血事件的发生率，发现停用DAPT增加DES晚期血栓形成，增加了死亡或非致死性心肌梗死的发生率[5]。
晚期和超晚期支架血栓的主要危险因素为过早停用抗血小板药物[6]。
优化ACS抗血小板治疗：从梦想到现实
１ １ Ｉ ａ 抑制 剂进行 的同期 临床 试验 中并未 显示 。 四、 国 内外 指南肯 定替 格瑞洛在 优化 治疗 中价值 如果 说 高 质量 的临床 试验 是 检 验药 物 疗效 与 安 全性 的 “ 试金石” ， 那 么指 南 就 是对 众 多“ 试金石” 的 聚集 与凝 炼 。 基于 Ｐ Ｌ Ａ Ｔ Ｏ试 验 结果 ， １ ３部 国 内外 指 南相 继将 替格瑞 洛作 为 Ａ Ｃ Ｓ 抗 血 小板 治 疗 的 Ｉ类 推 荐， 该 药在 优化治 疗 中的价值 可 见一 斑 。
０
６０
ｌ ２ Ｏ ｌ ８ Ｏ
２ ４ ０
３ ０ ０ ３ ６ ０
时间（ 天） 图２ Ｐ Ｌ Ａ Ｔ Ｏ 研 究 的主 要 疗 效 终 点
１ ５ ｌ １ ． ６
致死性卒 中） 发生风险 （ Ｈ Ｒ＝ ０ ． ８ １ ） ， 但严重 出血 （ Ｈ Ｒ＝ １ ． ３ ２ ） 和致死性卒 中（ Ｈ Ｒ＝ ４ ． １ ９ ） 发 生风险显著升高。
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１ ０
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０ ０ ６ ０ １ ２ Ｏ ｌ ８ Ｏ ２ ４０ ３ ０ ０ ３ ６ Ａ Ｃ Ｓ人 院的患者 ， 随机 予 以替格 瑞 洛 （ 负荷 剂
量 １ ８ ０ ｍ ｇ ， 继而 ９ ０ ｍｇ 、 每 日２次 ） 或 氯吡格 雷 （ 负荷 剂
图 １ ＯＮＳ ＥＴ ／ ＯＦ ＦＳ ＥＴ 研 究 结 果
制和药代动 力学优势使得优化 治疗 成为 了可能 。
三、 “ 拯救更 多 生命 且 不 增 加 出血 风 险” 才 是 真
正 的 优 化
在替 格 瑞 洛 之 前 ， 另一种 新 型 Ｐ ２ Ｙ ： 受 体 抑 制
(完整版)ACS抗血小板与抗凝治疗新进展
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ ACS抗血小板与抗凝治疗新进展急性冠脉综合征抗血小板与抗凝治疗新进展急性冠脉综合征(ACS) 是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞，造成完全或不完全心肌缺血为特征的一组疾病。
根据心电图表现， ACS 分为 STE-ACS和 NSTE-ACS。
STE-ACS 反映了冠状动脉急性完全闭塞，血栓成分以纤维蛋白和红细胞为主，即红血栓。
NSTE-ACS 反映了冠状动脉非完全闭塞，血栓成分以血小板为主，即白血栓。
无论 STE-ACS 还是 NSTE-ACS，血栓形成和/或血栓栓塞都是最主要的病理生理机制，因此，抗栓在 ACS 的治疗中占据极为重要的地位。
血小板活化与凝血系统激活是血栓形成和/或血栓栓塞过程中具有决定性作用的两个关键环节，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。
抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。
全球每年有 1700 万人死于心血管疾病， ACS 患者住院期间及远期死亡率分别为 6%和 12%。
1/ 8大量的研究证明，抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低 ACS 患者血栓事件的发生率，改善预后；但另一方面，各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。
因此，平衡血栓与出血风险是 ACS 患者抗血小板与抗凝治疗的重点及难点，尤其在高危患者和某些特殊人群如高龄、肾功能不全等。
一、抗血小板治疗首先，无论 STE-ACS 还是 NSTE-ACS，急性期双联（甚至多联）抗血小板治疗是必须的。
抗血小板药物主要有阿司匹林、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白Ⅱ b/Ⅲa（GPⅡ b/Ⅲa）受体拮抗剂和西洛他唑等。
双联抗血小板药物减少急性冠脉综合征再发心脏事件明显优于阿司匹林
双联抗血小板药物减少急性冠脉综合征再发心脏事件明显优于阿司匹林摘要】目的评价双联服用抗血小板（阿司匹林＋氯吡格雷）在未行介入治疗的急性冠脉综合征患者治疗中的作用。
方法观察我院2008年10月－2009年10月，经冠脉造影证实为冠心病，而未行支架治疗的急性冠脉综合征患者80例，随机分为两组（各40例），一组给以口服双联抗血小板（阿司匹林＋氯吡格雷），一组单用阿司匹林，口服，比较一年后两组心梗及心原性猝死的发生率。
结果口服双联抗血小板组患者心梗发生率：2.3%,心原性猝死发生率：2%；单用阿司匹林组患者，心梗发生率：10.4%,心原性猝死发生率：8%，两组相比有显著统计学差异，P＜0.05。
结论双联服用抗血小板比单用阿司匹林可以明显降低急性冠脉综合征再发心脏事件的发生率。
【关键词】双联抗血小板药物急性冠脉综合征心脏事件急性冠脉综合征（ACS）是一组以冠脉内粥样斑块破裂，血小板聚集，血栓形成，引发冠状动脉完全或不完全阻塞，心肌血供受损的临床综合征，包括：不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高的心梗和急性ST段抬高的心梗，在这些疾病中，其病理过程均有血小板的聚集、活化、血栓的形成[1]，血运重建是治疗的重点，但目前我国的医疗现状是，无论在几级医院，均有相当部分患者未采取介入及冠脉搭桥术完成血运重建，而单纯依靠药物保守治疗。
因此药物治疗仍非常重要，如何最大程度上预防患者再发严重事件仍然是研究重点。
抗血小板是冠心病治疗的基础，目前常用的有阿司匹林及氯吡格雷，已行介入支架的患者，能够严格按照医生安排，联合使用阿司匹林及氯吡格雷，但未行支架治疗的患者多很早就停服氯吡格雷，此次研究通过比较两种服药方法在一年内心脏事件的发生率，更进一步说明了联合使用阿司匹林及氯吡格雷的必要性。
1 材料与方法1.1 观察我院2008年10月－2009年10月入住心内科，发作性胸闷、胸痛，心电图明显提示：心肌供血不足，经冠脉造影证实为冠心病（冠脉狭窄＞70%），而因多种原因未行支架治疗的患者80例，随机分为两组（各40例），一组给以口服双联抗血小板（拜阿司匹林100mg,1/日＋氯吡格雷75mg,1/日），一组单用拜阿斯匹林（100mg,1/日）。
抗血小板药物临床应用现状及展望
抗血小板药物临床应用现状及展望2004年世界卫生组织（WHO）公布的全球死因排序中，缺血性心脏病和缺血性脑卒中居前两位，动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓形成是心脑血管事件发生的直接原因，而血栓性疾病已成为人类健康的第一杀手，抗血小板治疗是预防血栓性疾病的主要手段之一，合理应用抗血小板药物的成为研究热点，本文试从其临床应用现状及展望等方面加以阐述。
1 血小板激活与血栓形成作为外周血的三种有形成分之一，血小板的基本生理功能包括黏附、变形、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP，5-HT）等。
静息状态的血小板转变为生理功能的状态即为血小板的激活。
血小板激活后能提供磷脂表面，加速血液凝固，最终纤维蛋白包绕血小板聚集体形成血栓。
1. 1 血小板黏附血管内膜内皮细胞损伤暴露了内皮下的胶原纤维，血小板膜表面的糖蛋白受体（GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ）通过与已黏附在胶原纤维表面上的vWF结合从而黏附在受损内皮表面。
此外，血小板也可直接通过胶原受体与胶原纤维结合。
1.2 血小板激活、释放在来自红细胞的ADP和已形成的起始凝血酶诱导下，黏附后的血小板被激活，释放α颗粒和δ颗粒（致密颗粒），其中α颗粒又可释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白、凝血因子V （FV）、vWF、血小板β2球蛋白（β2TG）、血小板衍生生长因（PDGF）、血小板第4 因子（PF4）和转化生长因子等活性物质，δ颗粒可释放ADP、ATP、血栓烷A2（TX A2）、Ca2+、组胺、5-HT及肾上腺素等活性物质。
1.3 血小板聚集在ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等诱导下，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体形成，血小板之间通过GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原相互连接，形成可逆性的血小板聚集体。
1.4 血栓形成血小板的膜磷脂（PF3）提供凝血反应表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（FⅡa）的形成，后者可进一步使血小板聚集，变为不可逆性血小板聚集体，在整个血小板聚集体中，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而使血小板紧紧交织在一起，逐渐形成血栓。
ACS双联抗血小板治疗必要性与特殊情况下抗血小板治疗处理原则
Censored Median Survival (95% CL)
STEMI
1403
22% (313) 78% (1090) NA
(3569 NA)
Non-STEMI+UA
2020
26% (521) 74% (1499) NA
(3611 NA)
GRACE研究，即全球急性冠脉事件登记研究，是世界上首个于多个国家进行的针 对所有类型、未经筛选ACS患者的前瞻性观察研究。研究于1999年4月启动，迄今 全球共有30个国家、247家医院参与，入选ACS患者102341例。
ST：支架内血栓；MACE：主要心血管事件
尽管BMS在1个月时可观察到支撑 物周围炎症，但是到3和8个月时， 可见血管完全愈合，并形成新内 膜。而Taxus支架则表现为早期纤 维蛋白沉积在支架周围( )，并持 续8个月，是延迟愈合的标志。相 反，Cypher支架则显示早期(1和3 月)有大量的炎症细胞浸润，包括 巨细胞形成( )，而纤维蛋白沉积 在8月时更为明显( )。
GRACE研究5年随访结果证实：UA/NSTEMI与STEMI患者具有同样高的 长期死亡风险(P=0.21)。
1
STEMI
0.8
Non-STEMI + UA
0.6
0.4
0.2
HR (95% CI): 1.026 (0.89, 1.18)
0
0
1000
2000
随访时间(天)
3000
No. of SubjectsEvents
目录
1 非血运重建者双抗治疗必要性
2
PCI患者双抗治疗必要性
3
ACS治疗现状及原因解析
4
患者依从性不佳的探讨
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N J . 2010 15;362(15):1374-82
2010 心肌血运重建指南更新 术后双联抗血小板疗程6－12个月
2011 不稳定性心绞痛及非段抬高型心肌梗死治疗指南
不稳定性心绞痛及非段抬高型心肌梗死患者， 理想的双抗治疗应持续至少1年（Ⅰ）
2011最新公布研究显示双抗治疗6个月及12个月疗效无差异 1年靶血管失败（）率
合并Hp感染
联合使用非甾体类抗炎 药物
联合抗血小板治疗或抗 凝治疗
联合使用糖皮质激素 类药物
中华内科杂志.2009;48(7):607-11.
高危人群筛查 联用 PPI
专家共识对溃疡出血复发的高危患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林 2009年《抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识》推荐：
J (2011), :10.1016.2011.02.005
有研究表明，服用双抗超过6个月并没有获得预期的临床收益
%
均未停用
支 3.0 架 内 血 栓 发 生 2.0 率 （
）
0.73 0.48 0.12
1.0
0.79
仅停用氯吡格雷 p<0.001
1.76 0.11
0.02 0.72
0.91 0.8
2.4% 1.8%
*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中 **及冠脉桥血管无关的大出血
N J 2007;357:2001-2015
2007 段抬高性心肌梗死治疗指南
对于段抬高性心肌梗死患者，无论其是否接受再灌注 治疗，给予双抗长期维持治疗（如，1年）是合理的
术后低风险患者双抗治疗6个月以上无显著获益
8
氯吡格雷组
氯吡格雷组
未用氯吡格雷组
未用氯吡格雷组
6
累计事件发生率(%)
4
2
0 12
18
24
(月)
共入选了4666例患者， 随机分为分为4组：使用氯吡格雷组、未使用氯吡格雷组、使用氯吡格雷组、未使用氯吡格 雷组。主要重点事件为：非致死性心梗、死亡、复合性死亡或心梗。
. 2007;297:(:10.1001.297.260179)
2X2因子研究，随机入选722例冠脉疾病患者进行双联抗血小板治疗6个月，和721例患者双联抗 血小板治疗一年，结果显示双联抗血小板治疗6个月和12个月的患者1年靶血管失败（）率相当。
累积发病率%
双抗的最佳疗程:依然存在争议
6m
低危患者更倾向于6个月 双抗治疗
1 year
15 m 38
目录 聚焦双抗最佳疗程—一波还三折 正确应对双抗出血并发症----防重于治 传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨---柳暗花未明 新型P2Y12受体拮抗剂抗栓的新选择
30
0.072
DAT<6个月 DAT>6个月
25
27
终点事件发生率(%)
20
0.062
15
0.707
18
10
0.595
11
12
5
7.3
7.2
5.3
0
2.1
支架内血栓
非致死性 心梗
死亡
死亡或 非致命性心梗
2004年7月~2006年8月共入选了1293例患者， 行术后低风险患者随机分为（双抗治疗）治疗（<6个月）组和治疗 （>6个月）组，主要重点事件为：支架内血栓、非致死性心梗、死亡、或非致命性心梗
0.10
12.6%
31% 0.002
8.8%
累积事件率
阿司匹林
0.05
波立维 + 阿司匹林
0.0
随访天数
0 40 100
200
300
400
共2658例行的非段抬高患者，随机给予氯吡格雷或安慰剂治疗，所有患者均接受 阿司匹林治疗，随访间期为 3–12 个月
2001; 358: 527–33
术后双抗治疗2年显著降低心血管事件风险
双联抗血小板治疗 发生出血
轻微出血
严重出血危及生命
继续双抗治疗
持续消化道出血
考虑减少 药物种类和剂量 中华内科杂志2009年7月第48卷第7期
停用所有 抗凝和抗血小板药物
预防才是防止出血的关键 《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》明确指出：
年龄＞65岁
有消化道溃疡或出 血病史
高危 人群
患者双抗治疗持续1年显著降低心血管事件发生风险
研究
15
p = 0.02 10
11.5%
8.5%
26.9%
心梗，中风或死亡发生率(%)
5
阿司匹林＋安慰剂 阿司匹林＋氯吡格雷
0
0
3
6
9
12
随机化后的月数
随机、双盲、安慰剂对照研究，2116，随访1年。结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷长期治疗使死亡、心肌梗死 或脑卒中的联合发病风险相对降低26.9%。
置入术后持续双抗治疗2年 心血管事件风险反而增加
及研究
心肌梗死或心源性死亡
3
阿司匹林+氯吡格雷
阿司匹林
0.17
累
积
发 生
2
率
（
1.65,95 0.8-3.36
）1
%
0
0
365
730 随访时间（天）
2701，随机分组，1357例患者接受治疗（氯吡格雷75天，阿司匹林100-200天），1344例患者接受阿司匹 林单联抗血小板治疗。 主要终点为复合性心肌梗死及心源性死亡。
. 2002;288:2411-2420
延长噻吩吡啶治疗至15个月获益大于风险
38试验
主要疗效终点*
10 事件
率
0.81 P＜0.001
15个月 氯吡格雷
普拉格雷
12.1% 9.9%
（%） 5
重要安全终点**
1.32
0.03
普拉格雷
氯吡格雷 0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450（天）
双联抗血小板治疗增加出血风险， 该如何解决？
发 牛
双联抗血小板治疗增加出 血风险
上
消
化
道
出
血
的
值
0R
阿司匹林
氯吡格雷
双嘧达莫
, 2006. 333: 726.
阿司匹林
阿司匹林+氯 吡格雷
抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识对植入支架后患者的建议
2009年《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》推荐：
0.37
仅停用阿司匹林 0.004
0.71 0.83 0.72
停用双抗
2.1 0.71
0.84 0.63
0.2 00
<30天
0.1 0.81~365天
0.14 0.2 0
366~548天
0.11
0.06
00
549~730天
10 778，西罗莫司，随访2年 .2009;119:987
ACS双联抗血小板治 疗现状与未来full
目录 聚焦双抗最佳疗程—一波还三折 正确应对双抗出血并发症防重于治 传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨---柳暗花未明 新型P2Y12受体拮抗剂抗栓的新选择
聚焦双抗最佳疗程
何去何从
众说纷纭
非段抬高患者术后 连续服用双抗1年显著降低缺血事件风险
心血管死亡或心肌梗死的联合终点 0.15