恶性肿瘤患者合并侵袭性真菌感染的状况分析

恶性肿瘤患者合并侵袭性真菌感染的状况分析标签：恶性肿瘤；侵袭性；真菌感染；诱发因素近年来，恶性肿瘤的患病率不断升高，已成为人类健康及生命的重大威胁，尽管诊疗技术不断改进，但新的挑战随之而来--感染发病率不断攀升，尤以侵袭性真菌感染为甚[1]。

真菌属于条件致病菌，广泛分布于自然界，在正常人体皮肤及黏膜中亦可检出，只有当机体免疫功能低下或菌群失调时，外源性真菌趁虚而入或内源性真菌超常繁殖才能引起机体侵袭性真菌感染。

侵袭性真菌感染又称为深部真菌感染或系统性真菌感染，此疾病的病死率很高，且其预后也不好。

笔者将恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的研究进展综述如下。

1 恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的诱发因素许多研究通过临床观察及分析发现恶性肿瘤患者合并侵袭性真菌感染多与以下因素有关，（1）高龄：恶性肿瘤患者大多数为高龄患者，高龄患者各项器官均有明显衰退的表现，抵抗力下降，且多合并有其他慢性疾病。

上述种种因素使老年肿瘤患者易患感染性疾病，其中条件性致病真菌感染占一定比例，文献[2-3]报道年龄≥60岁恶性肿瘤患者合并侵袭性真菌感染的风险较年龄2分）等更增加了感染的机会[2，4]。

（3）多个周期的化疗及放疗：化疗药物及放射线杀灭肿瘤细胞的同时，也削弱了患者的免疫功能，特别是在对患者进行化疗后，患者的免疫能力明显下降。

据文献[5]报道粒细胞减少症持续7 d以上是发生系统性真菌感染重要的危险因素，所以化疗后易发生侵袭性真菌感染，其中大剂量化疗较常规化疗真菌感染的概率明显增加[6]。

（4）长期使用抗生素：由于恶性肿瘤患者一般状况差、免疫功能低下，易诱发各种细菌感染，目前细菌培养标本送检普遍较晚，故在不明确感染病原菌种类及抗菌药物敏感性的条件下，临床上常选择广谱高效的第三代头孢菌素和喹诺酮类药物，并且多选择联合运用，由于缺乏必要的用药原则和更换依据，两种以上的药物联合治疗多会对患者的正常菌群有所抑制，导致其出现菌群失调的表现。

（5）住院时间长：患者长时间地住院接受治疗，易于发生院内感染，医院获得性感染的概率相应增高[6]。

（6）糖皮质激素和免疫抑制剂的应用：反复应用激素和免疫抑制剂等治疗，使患者骨髓造血功能严重受损，细胞及体液免疫功能明显降低，成为细菌合并真菌感染的高危人群[6-7]。

据王应芳等[8]研究表明深部真菌感染涉及很多相关危险因素，按照其危害性程度，依次为严重的基础疾病、长期联合应用广谱抗生素、糖皮质激素的大量使用、侵入性操作和免疫抑制剂使用。

2 恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的病原学分析真菌感染标本检出率以痰、咽拭子居多，事实上痰液的细菌检测多为混合型感染，由于健康的上呼吸道也存在少量的真菌，使检出率大于感染率，故应重视真菌的镜检规范化[9]。

深部真菌感染菌种分布以白色假丝酵母菌为主[9-10]，白色假丝酵母菌致病性强，能分泌出磷脂酶A和溶血磷脂酶，前者能将机体细胞切断，使真菌很容易侵入机体的细胞内进行繁殖；后者能保护其自身的生长繁殖，而且该菌细胞壁上的甘露多糖及其分解代谢产物可抑制细胞免疫功能[2]。

值得注意的是肿瘤疾病类别之间白色假丝酵母菌检出构成比无差异性[10]。

然而近年来白色假丝酵母菌感染有下降趋势，而非白色假丝酵母菌、曲霉菌及其他的少见真菌呈上升趋势，可能与各医院抗真菌药物使用情况、检测方法及菌种变迁有关。

在侵袭性曲霉感染中，烟曲霉、黄曲霉是最常见的病原菌[11]。

3 恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的诊断及临床特点3.1 侵袭性真菌病的诊断以欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（EORTC/MSG）制定的《侵袭性真菌病修订定义》[12]为依据，我国侵袭性真菌感染工作组于2010年发表了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（第三次修订）》，继续保留了确诊（proven）、临床诊断（probable）和拟诊（possible）的分层诊断体系[13]。

真菌血症的诊断标准为血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染[13]。

临床诊断和拟诊病例的诊断基于3个要素：宿主因素、临床表现和微生物学证据。

据该定义表明临床诊断病例至少需符合一项宿主标准，一项微生物学标准，且可能感染部位符合一项主要或两项次要临床标准；拟诊病例至少需符合一项宿主因素，可能感染部位符合一项主要（或两项次要）临床标准或一项微生物学标准[13]。

3.2 恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的临床表现恶性肿瘤患者合并侵袭性真菌感染时感染部位以肺部占首位[2-3，14]，可能与患者免疫功能低下、体弱、长期卧床、呼吸道清除能力减退及吸痰、吸氧等呼吸道侵袭性操作有关。

然而肺部真菌感染在临床表现及胸部X线表现上无特异性，临床表现主要为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等，故早期诊断困难。

总的来说，肿瘤合并侵袭性真菌感染时临床表现均无特异性，如为鼻腔鼻窦感染，则以鼻部症状为主，表现为鼻痛、鼻塞、鼻出血等；眼部感染则表现为流泪、突眼、视力下降、眼眶肿痛等；咽喉部感染则表现为疼痛、异物感、声音嘶哑等，因此需要在日常医疗环节中密切观察患者病情变化，注意分析原发疾病不能解释的新出现的临床症状和体征。

3.3 恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染与免疫功能肿瘤患者多伴有免疫功能缺陷，如IgG浓度的降低、免疫细胞、IL-2、NK 细胞及LAK细胞活性的降低、T细胞转化率降低等。

CD4/CD8下降是免疫功能缺陷的重要指标。

4 恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的治疗抗真菌药物主要有三唑类（如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、多烯类（如两性霉素B、氟尿嘧啶和制霉菌素等）和棘白素类（如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）。

4.1 预防治疗预防治疗是指在侵袭性真菌感染的高危患者中，预先应用抗真菌药物以预防侵袭性真菌感染的发生。

人群危险度划分可借助癌症支持疗法多国学会（multinational association for supportive care in cancer，MASCC）的评分系统，高危人群得分<21分，低危人群得分≥21分[15]。

预防治疗的疗程长短主要取决于宿主危险因素的改善情况。

2010年由美国感染病学会（IDSA）发布的中性粒细胞减少的癌症患者中使用抗菌药物的临床实践指南[15]指出：在高危人群中，有侵袭性念珠菌感染高风险的人群，如同种异体造血干细胞移植术后的患者及正接受密集的诱导缓解化疗或解救治疗的急性白血病患者，推荐预防性抗念珠菌治疗，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净均是可供选择的药物；对正接受密集化疗的急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征的患者有合并侵袭性曲霉菌感染高风险时，泊沙康唑可用于年龄大于13岁的患者；对自体或异体器官移植受者进行预防性抗曲霉菌感染治疗，其发病率无明显降低。

氟康唑作为广谱抗真菌药，已经被证实可以减少骨髓移植患者中念珠菌感染的发病率[16-17]，但氟康唑对光滑念珠菌效果较差，对克柔念珠菌几乎完全耐药，对曲霉菌无效[2]。

由于耐药念珠菌及曲霉感染逐渐增多，临床医师选用氟康唑进行预防性治疗时需更加慎重。

据Glasmacher等[18]研究伊曲康唑是免疫抑制患者预防侵袭性曲霉感染的更佳选择。

伏立康唑和泊沙康唑是近年来新出现的第二代唑类药物，对念珠菌包括克柔念珠菌、氟康唑耐药的念珠菌及曲霉都有作用。

目前泊沙康唑多用于中性粒细胞低下患者和骨髓移植患者等高风险免疫抑制人群曲霉和念珠菌感染的预防性治疗。

在预防性治疗的双盲临床试验中，泊沙康唑表现出比氟康唑和伊曲康唑更良好的预防突发性真菌感染作用[11]。

4.2 经验治疗经验治疗多针对拟诊侵袭性真菌病的患者。

当患者处于免疫缺陷状态、长期应用激素或免疫抑制剂治疗后出现未知原因的发热而广谱抗生素治疗96 h无效时，或起初有效但3～7 d后再次出现发现，在未获得病原学结果之前，可考虑积极寻找病因的同时，进行经验性抗真菌治疗。

对于药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。

经验治疗一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物，如伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净及伏立康唑。

4.3 抢先治疗抢先治疗是指通过影像学或（和）实验室标志物检查发现疑似侵袭性真菌感染病例后，尚未确诊时即开始治疗，主要是针对临床诊断侵袭性真菌病的患者。

当患者的血液真菌抗原及其他血清免疫学检测阳性，但无组织病理学确诊依据，可启动抢先治疗。

因此对于伴发热的高危人群，临床上需积极开展相关的辅助检查，对高度可疑的侵袭性真菌感染患者需反复多次检查。

如果存在感染高风险而且持续发热的患者连续几次检查都未发现肺部有浸润，Caillot等[19]建议做肺泡细胞灌洗做镜检和培养及半乳糖甘露糖（GM）检测。

血浆或血清GM检测能够为侵袭性曲霉感染的早期诊断提供帮助[20]。

根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B和氟康唑行抢先治疗[13]。

4.4 确诊病例治疗对于确诊的侵袭性真菌感染患者，需综合评估患者临床情况后慎重选择抗真菌药物或治疗方案，同时可行病原体检测及药物敏感试验指导临床用药。

4.4.1 念珠菌感染美国感染病学会2009年发表的念珠菌病治疗新指南[21]中指出对念珠菌血症不伴中性粒细胞缺乏的患者，推荐多数成人患者的初始治疗首选氟康唑或棘白菌素类；对于伴有中性粒细胞缺乏者，推荐棘白菌素类或脂质体两性霉素B为首选。

该指南强调根据培养菌种结果选择药物，但在调整药物时应以临床改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只作参考。

对肝脾念珠菌病、泌尿生殖系统念珠菌病、念珠菌性脑膜炎/脓肿的治疗，中国侵袭性真菌感染工作组[13]推荐选用三唑类药物为首选，对于脓肿患者还可行手术干预。

对念珠菌心内膜炎推荐首选两性霉素B去氧胆酸盐（AmB-D）联合氟胞嘧啶，鉴于两性霉素B去氧胆酸盐的肾毒性，目前IDSA指南中推荐两性霉素B的3种含脂复合制剂（LFA-mB）替代AmB-D[21-22]。

念珠菌心包炎、心肌炎、化脓性血栓性静脉炎可选用AmB-D或LFA-mB[22]。

4.4.2 曲霉菌感染确诊曲霉菌感染可选择两性霉素B或伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净治疗，后三者对曲霉菌感染具有和两性霉素B同等的疗效，安全性和耐受性较两性霉素B好。

美国感染病学会曲霉菌诊治指南中推荐静脉或口服伏立康唑为绝大多数侵袭性曲霉菌病患者的首选初始治疗[23]。

此外，文献[11]报道泊沙康唑可用于侵袭性曲霉感染的二线治疗。

4.4.3 新型隐球菌感染隐球菌感染可发生在T细胞缺陷或在接受CD4淋巴细胞消耗性治疗后的患者。