小细胞肺癌治疗新进展

最佳治疗方案—探索?

两项关于SCLC化疗的荟萃分析提供了相关循证医学证据 第一个荟萃分析—顺铂作用？ 统计19个临床研究，4054例患者 比较含铂方案与不含铂方案 降低1年死亡风险20％(P=0.002)




1年生存率绝对提高4.4％
治疗毒性相关死亡未增加 确证了顺铂在治疗SCLC中的重要性

治疗SCLC的标准方案

在一系列治疗LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方 案皆显示出良好的疗效: 疗效 RR CR MST LS-SCLC 75%－90% 50%－60% 12M－15M ES-SCLC 60%－80% 15%－40% 8M－13M
EP方案成为治疗SCLC的标准方案
提高疗效的进一步探讨
1000mg/m2, d1 40-50mg/ /m2, d1 100-120mg/m2, d1-3
SCLC常用的化疗方案（二）

IP ( IC ) IEP
CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 （CBP Auc 6） d1 IFO VP-16 PDD IFO VP-16 CBP 1200mg/m2, d1-4 75mg/m2, d1-4 20mg/ m2, d1-4 5g/ m2, d1 100-120mg/ m2, d1-3 300-400mg/ m2, d1


美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期

小细胞肺癌的预后和治疗并不由原发肿瘤或转移淋巴结的大 小或数目决定，而是基于病变是否能被包括在放疗野内 因此小细胞肺癌的分期目前仍常沿用美国退伍军人肺癌协会 (VALG)的小细胞肺癌的分期方法，局限期定义为病变局限于 一侧胸腔并限于放射野内，反之为广泛期
Darling GE. Staging of the patient with small cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am, 1997, 7: 81-94.
0.13
缩短化疗疗程 Spiro, 1989 Veslemes, 1998
CEVX4 EPX4
CEVX8 EPX6
196 23
9.9 10.5
11.1 12
NS 0.21
二次随机解救治疗 诱导化疗4期间后 序贯放疗
一线治疗有效或稳定者在4－6周期化疗后继续维持治 疗未能显示生存优势，可能仅对部分选择性病人有益。
CAVX6
CAVX14 CEV-MTXX12
32 196 68
18.4 NR 19.2
11.8 NR 14.1
Bleehan,1989 CEV-MTXX6 Byrne,1989
EP/CV-MTXX3 Arml+CV-MTXX6
Giaccone,1993
CAEX5
ห้องสมุดไป่ตู้
CAEX12
247
NR
NR
1/2诱导化疗期间 序贯放疗 NS 2/3诱导化疗期间 序贯放疗 0.05 1/2诱导化疗期间 序贯放疗 NS None
增加药物剂量或密度的剂量强度化疗

20世纪80年代以来，关于高剂量化疗(HDC)联合自体 造血干细胞移植(ASCT)治疗SCLC的研究
HDC+ABMT(自体骨髓移植)/APBSCT(自体外周血造血干 细胞移植) 主要应用于：复发耐药的解救治疗、一线冲击治疗、 后续强化治疗



作为后续强化治疗对于诱导达到CR的LS-SCLC患者可 能受益


国内小细胞肺癌分期

LS-SCLC定义为：病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜 角肌及锁上淋巴结，但不能有明显的上腔静脉压迫、
声带麻痹和胸腔积液

ES-SCLC定义为：超过局限期的病变(明显的上腔静 脉压迫、声带麻痹和胸腔积液)

局限期相当于TNM分期的I－III期 广泛期相当于IV期
LS-SCLC的治疗
LS-SCLC化放疗联合的最佳治疗模式
M.D.Anderson癌症中心学者比较了1985－2004年间415例LS-SCLC接 受诱导化疗＋放疗、同步化放疗及诱导化疗＋同步化放疗三种模式治疗 的效果 联合方式 诱导化疗＋放疗 同步化放疗 诱导化疗＋同步化放疗 MST 18M 27M 39M 5年OS 11% 31.5% 29.2% 放射性肺炎(>Ⅱ) 11% 22% 26% 结论：含同步化放疗的综合治疗模式优于序贯模式 诱导化疗＋同步化放疗模式的最佳诱导化疗周期 周期数 0周期 1周期 2周期 3周期 5年OS 31.5% 36.4% 25.3％ 12% 体重减轻 30% 5% 14％ 9% 放射性肺炎(>Ⅱ) 22% 25% 36％ 9% 结论： 1周期诱导化疗＋同步化放疗模式具有最佳的获益/风险比。与近期 报道的荟萃分析结果一致。


IEC
上述方案每3-4周重复
有效率：局限期70-90％ ，广泛期55-75%
SCLC的最佳治疗方案?

70年代 CAV 80年代 EP 90年代 DDP+新药？
最佳治疗方案—探索?

80年代日本Fukuoka 的研究，直接对比EP 与CAV方案
治疗初治LS-SCLC的疗效 146例患者，化疗4周期后序贯放疗
局限期SCLC的治疗
局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段

20世纪70年代以前 手术治疗


20世纪70年代前后 局部治疗由手术转向区域放疗
20世纪70－80年代 全身化疗广泛应用 20世纪90年代后 区域与全身兼顾的化放疗结合的综合 治疗
局限期SCLC的治疗
基本原则

化疗是最基本的治疗 放疗起着巩固治疗的作用 疗效好者可以考虑辅予手术治疗
Goodman,1990 CAVE
Fukuoka,1991 CAV orEP Tonato,1991 Joss,1994 CAV CAV orPAE CAV-EP IE-CAV CAV-EP
CAValtEP
CAValtEP CAValtEP CV-MTX altPAE CAValtEP CAValtIE CAValtEP
Felt, 1987 Wolf, 1991 Ueoka,1998
333 135 63
NR 21 32
0.56 NR
缓解后序贯放疗 序贯放疗
0.9383 缓解后序贯放疗
大多数研究为阴性结果，只有个别研究取得阳性结果。 交 替化疗可考虑在特定人群进行选择。
LS-SCLC化疗时限与疗程数的随机临床研究
作者，年代 组1 维持化疗 Culle,1986 方案比较 组2 入组病 中位生存(月)) 例数 组1 组2 P值 放疗
与常规治疗一样，局部复发问题未能解决

放射治疗在LS-SCLC的应用

20世纪90年代两项荟萃分析显示化放疗联合较单纯化疗提
高2、3年生存率5、4%,提高局部控制率25%。确立了化放 疗联合为标准治疗的地位 化放疗联合的方式？ 诱导化疗后同步化放疗的时机?


关于预防性全脑放疗（PCI）的
----价值？时机？ 剂量？

概述
SCLC占肺癌的15-20% 吸烟与发病密切相关 男女发病率相当 生物学特性：倍增时间短，恶性度高，全身转移早 临床分期：局限期(LS)和广泛期(ES) 局限期占40%，广泛期占60% 自然病程短，局限期 MST为12W， 广泛期 MST为6W

概述---性别对预后的影响
400
146 51 117
15.1 16.5
12.4 16.8 11.7 NR NR
25
15 21 9 NR NR NR 18 37
31
31 18 NR
0.58
0.014 0.023 NS NS
缓解后序贯放疗
序贯放疗 4/5周期化疗缓解 或稳定者序贯放疗 二次随机
10.7 11.7 16.6 13.7 14.2 12.3 12.5 20.6 17.9
SCLC常用的化疗方案（一）

EP
（EC）

VP-16 PDD 或CBP CTX ADM VCR
100-120mg/m2, d1-3 75-100mg /m2, d1 Auc 6, d1 1000mg/m2, d1 40-50mg /m2, d1 2mg, d1
CAV

CAE
CTX ADM VP-16

美国底特律Henry Ford医疗系统Movsas---Mata分析 性别是影响不能手术的小细胞肺癌患者生存最重要的因素，
女性较男性更具有生存优势,男性的死亡风险显著高于女性
（HR=1.22）
J Thorac Oncol.2010
概述


SCLC对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，90% 以上治疗后复发，预后差。 LS-SCLC的标准治疗目前是化放疗联合治疗 RR 65%~90% ( CR45%~75% ) MST 约17个月 5年生存率 12-25% ES-SCLC的标准治疗是化疗 RR 70%~85% ( CR20%~30% ) MST 仅约7个月 5年生存率 1%~2%


标准方案近期疗效好，远期疗效不理想---新途径？
非交叉耐药化疗方案的交替治疗 巩固或维持治疗 增加药物剂量或密度的剂量强度化疗

80年代末至90年代开展的上述大量临床研究，绝大多数 未能证实显著优势，不推荐常规使用
LS-SCLC交替化疗和非交替化疗、序贯化疗随 机临床系列研究
作者，年代 方案比交 组1 组2 入组病 中位生存(月) 2年生存率(％) P值 例数 组1 组2 组1 组2 放疗
小细胞肺癌 治疗新进展
概述

肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首，严重威胁人类健康 从生物学行为的角度可将其分为小细胞肺癌 small cell lung cancer, NSCLC）
（small cell lung cancer, SCLC）和非小细胞肺癌（non近年来NSCLC的研究如火如荼，相比之下SCLC的进展较为滞 后


结果
MST CAV 组 11.7M EP组 12.4M EP组15％
2年生存率
CAV 组 12％
两组疗效无显著差别 CAV 组白细胞减少和神经毒性较明显
最佳治疗方案—探索?

80年代Sundstrom等的随机III期临床研究，比较EP与 CAV方案治疗初治SCLC的疗效
LS患者214例，3周期化疗后接受同期化放疗（含2周期 化疗），CR者接受预防性脑照射 结果 MST：CAV 组 9.7M，EP组 14.5M（P=0.001） 2年生存率： CAV 8％，EP25％ 5年生存率： CAV 3％，EP10％（ P=0.0001 ） EP方案有明显的生存优势
小细胞肺癌分期及争议
小细胞肺癌目前共有三种分期方法
* 美国癌症联合委员会与国际抗癌联合会委员会的 (AJCC/UICC)TNM分期
* 美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期 * 国际肺癌研究组织(IASLC)的分期
(AJCC/UICC)TNM分期

TNM分期是非小细胞肺癌采用的分期方法 该方法的制定一般多基于病变能否被手术切除，因手术能否 切除与非小细胞肺癌的预后显著相关 但是多年来大量的证据显示SCLC通过单纯手术和/或放疗等 局部治疗方法并不能提高患者的长期生存，而化疗、放疗加 入综合治疗后却显著改善了小细胞肺癌预后，尤其是后者 故该分期方法有其局限性
最佳治疗方案—探索?
第二个荟萃分析--顺铂和/或依托泊苷作用？ 统计 36个临床研究，7173例患者，分析含顺铂和/依托泊 苷方案治疗SCLC患者的价值 只含依托泊苷比同时不含顺铂和依托泊苷方案治疗（17个 研究共3454例患者 ）有生存优势，HR=0.72(P<0.001)； 同时含顺铂和依托泊苷方案治疗比不含顺铂和依托泊苷方 案治疗（9个研究共1945例患者 ）有生存优势， HR=0.57(P<0.001)； 同时含顺铂和依托泊苷方案治疗比只含依托泊苷或替尼方 案（9个研究共1663例患者 ）有生存优势， HR=0.74(P<0.001)。 确证了顺铂和/或依托泊苷方案治疗SCLC有明显的生存优势

，
国际肺癌研究组织(IASLC)分期

分期一直沿用非小细胞肺癌的TNM分期系统，因前6版TNM分 期依据的数据仅来自于美国的一个研究中心，故循证医学的 证据不充分 目前所应用的第7版TNM分期是IASLC 1999年始发起一项国际 性的项目，旨在通过对肺癌病人进行国际多中心的数据研究 分析以修订既往的TNM分期系统，其已提交AJCC/UICC，并被 采纳 IASLC推荐对SCLC采用TNM分期，并将TNM分期系统中I～III 期定义为局限期，而TNM分期系统中的IV期定义为广泛期