囊性纤维化治疗药Ivacaftor_邢爱敏
细胞衰老与特发性肺纤维化药物治疗研究进展
网络出版时间：２０２４－０４－１１１０：３８：２２ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０４１０．１８１４．００２◇综 述◇细胞衰老与特发性肺纤维化药物治疗研究进展任正肖，张颖颖，车 萍，李紫薇，朱庆均（山东中医药大学实验中心，山东中医药大学中医学院微生物教研室，山东中医药大学中医药创新研究院，山东济南 ２５０３５５）收稿日期：２０２３－１２－１０，修回日期：２０２４－０２－０５基金项目：山东省自然科学基金项目（ＮｏＺＲ２０２０ＭＨ３８４）；山东省重点研发计划（重大科技创新工程）（Ｎｏ２０２０ＣＸＧＣ０１０５０５）作者简介：任正肖（１９８９－），女，硕士生，研究方向：呼吸系统药理学，Ｅ ｍａｉｌ：１０３９４０６０４３＠ｑｑ．ｃｏｍ；朱庆均（１９７１－），男，博士，教授，研究方向：呼吸系统药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｕｑｉｎｇｊｕｎｃｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０６０８１文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０４－０６０１－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３２９ ２４；Ｒ３３９ ３８；Ｒ５６３；Ｒ５６３ １３０ ５摘要：特发性肺纤维化（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＩＰＦ）是一种病因不明的破坏性肺部疾病，它的特点是细胞外基质蛋白（如胶原蛋白和纤连蛋白）在肺间质中沉积，导致呼吸衰竭。
我们对ＩＰＦ的病理生物学的理解仍然不完整；然而，人们普遍认为，衰老是该疾病的主要危险因素。
衰老是一个复杂的过程，以不可逆的细胞周期停滞和分泌衰老相关的表型（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｅｃｒｅｔｏｒｙｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ＳＡＳＰ）为特征，导致衰老细胞不断累积和炎症发生。
细胞衰老与ＩＰＦ疾病进展密切相关。
该文主要探讨细胞衰老的分子机制，端粒缩短、线粒体功能障碍、自噬不足及细胞凋亡抵抗等细胞衰老相关的各种诱发因素在ＩＰＦ发病中的作用以及用于治疗ＩＰＦ疾病的抗衰老药物，为将来治疗ＩＰＦ提供理论依据和治疗方法。
治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子基因突变介导疾病的复方新药——Symdeko
治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子基因突变介导疾病的复方新药——Symdeko®陈本川【摘要】囊性纤维化是遗传性外分泌腺疾病,其跨膜传导调节因子(CFTR)是细胞膜表面一种依赖氯离子磷酸化的通道蛋白. CFTR基因突变导致蛋白产物功能破坏或丧失,所介导的疾病危及人体多个系统,如呼吸系统的慢性梗阻性肺部病变,消化系统的胰腺外分泌功能不良致使胰腺炎发作和汗液电解质异常升高等.治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子介导疾病的复方新药Symdeko?由美国Vertex生物技术制药公司研制,含tezacaftor 100 mg和ivacaftor 150 mg的复方片剂及ivacafto 150 mg单一片剂的共包装. 2018年2月12日,美国食品药品管理局(FDA)授予该药突破性治疗药物地位的认定,同日批准上市.该药同时向欧洲药品管理局 ( EMA)提出新药上市申请( NDA),目前尚在审理中.该文对Symdeko?非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2018(037)011【总页数】8页(P1432-1439)【关键词】囊性纤维化;外分泌腺疾病,遗传性;Symdeko®;tezacaftor;ivacaftor;复方片【作者】陈本川【作者单位】湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205【正文语种】中文【中图分类】R977囊性纤维化是严重危害人体健康的遗传性外分泌腺疾病。
也称为粘滞病或黏液粘稠病(mucoviscidosis)，其跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)是细胞膜表面一种受环磷酸腺苷调节的依赖氯离子磷酸化的通道蛋白。
跨膜蛋白(CFTR蛋白)的基因若缺失3个碱基，将导致CFTR蛋白在第508位缺少苯丙氨酸，进而影响CFTR蛋白结构，使CFTR转运氯离子的功能异常，患者的肺部和支气管中异常粘稠的黏液积聚，管腔受阻，细菌在肺部大量生长繁殖，最终肺功能严重受损，导致死亡。
囊性纤维化药物研究报告
囊性纤维化药物研究报告囊性纤维化（Cystic Fibrosis，简称CF）是一种常见的遗传性疾病，主要影响呼吸系统、消化系统和生殖系统。
该病由CFTR（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator）基因突变导致，因此目前的治疗主要针对CFTR基因的缺陷进行研究。
药物研究是囊性纤维化治疗的重要方向之一，当前已有多种药物用于治疗CF，主要包括以下几类：1. CFTR修复剂：该类药物旨在修复CFTR基因突变引起的功能缺陷，使其恢复正常功能。
目前已经研发出一些CFTR修复剂，如Ivacaftor（市售名字Kalydeco）和Lumacaftor/Ivacaftor （市售名字Orkambi）等。
2. 黏液稀释剂：CF患者的黏液异常增加，导致呼吸道阻塞和感染。
黏液稀释剂可以帮助减少黏液的粘稠性，促进黏液的排出。
目前最常用的黏液稀释剂是人重组DNA酶（Dornase alfa，市售名字Pulmozyme）。
3. 支气管扩张剂：这类药物可以帮助扩张呼吸道，减少阻塞，促进呼吸。
常用的支气管扩张剂包括β2受体激动剂和抗胆碱能药物。
4. 维生素和营养补充剂：由于CF患者消化功能受损，往往会出现营养不良。
因此，维生素和营养补充剂在治疗中起到重要作用，帮助维持身体的正常营养状态。
此外，还有一些药物正在研究中，包括新型CFTR修复剂、炎症抑制剂和抗感染药物等。
这些药物的研发旨在改善囊性纤维化患者的生活质量，延缓病情进展，减轻症状并延长患者的寿命。
然而，囊性纤维化是一种复杂的疾病，目前的治疗方法还远未能完全治愈患者。
因此，对该病的药物研究仍然需要继续深入，并积极寻找更有效的治疗策略。
囊性纤维化治疗药物Ivacaftor用于儿童的III期临床试验取得积极结果
囊性纤维化治疗药物Ivacaftor用于儿童的III期临床试验取
得积极结果
佚名
【期刊名称】《中国执业药师》
【年(卷),期】2012(9)1
【摘要】2011年11月3日，美国威泰克斯（Vertex）制药公司宣布其在研的囊性纤维化（CF）治疗药物Ivacaftor（商品名：KALYDECO，曾用名：VX．770）在6～11岁G551D基因突变儿童中进行的III期临床试验取得积极结果。
【总页数】1页(P54-54)
【关键词】III期临床试验;囊性纤维化;治疗药物;儿童;制药公司;基因突变;商品名【正文语种】中文
【中图分类】R978.7
【相关文献】
1.tezacaftor／ivacaftor联合治疗携带双拷贝F508del突变囊性纤维化的Ⅲ期临床试验报告 [J], ;
2.抗癫痫药物 Cannabidiol 用于辅助治疗Lennox-Gastaut 综合征的第2项Ⅲ期临床试验取得积极结果 [J],
3.药研动态：类风湿性关节炎治疗药物Tasocitinib的Ⅲ期临床试验取得积极结果[J],
4.多发性硬化症治疗药物Laquinimod的Ⅲ期临床试验取得积极结果 [J],
5.抗癫痫药物Cannabidiol用于辅助治疗Lennox-Gastaut综合征的首个Ⅲ期临床试验取得积极结果 [J],
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莫司汀类药物治疗肺纤维化的研究进展
莫司汀类药物治疗肺纤维化的研究进展肺纤维化是一种罕见但严重的肺部疾病，其特征是肺组织中的纤维结缔组织增加，导致肺功能受损。
莫司汀类药物作为一类新型的治疗药物，近年来在治疗肺纤维化方面取得了一定的研究进展。
本文将重点介绍莫司汀类药物在肺纤维化治疗中的应用和研究进展。
莫司汀类药物属于ATP酰化酶抑制剂，通过抑制TGF-β和PDGF等生长因子的信号通路，减少肺纤维化过程中的纤维母细胞增殖和胶原沉积，从而有效抑制肺纤维化的发展。
目前，莫司汀类药物主要包括莫司汀、胃上皮肽及相关的药物。
首先，莫司汀类药物在临床上被广泛应用于各种类型的肺纤维化。
莫司汀作为一种有效的抗纤维化药物，已被证明在治疗特发性肺纤维化、系统性硬皮病相关肺纤维化等方面具有显著的疗效。
研究表明，莫司汀能够降低肺纤维化患者的肺功能损伤程度，并且能够减少疾病进展的风险。
此外，胃上皮肽等莫司汀类药物也被应用于临床试验中，初步结果显示其对肺纤维化的治疗效果也十分显著。
其次，莫司汀类药物在肺纤维化的机制研究方面有着重要的作用。
近年来的研究表明，莫司汀类药物能够通过调节炎症因子和细胞因子的表达，抑制纤维母细胞的增殖和胶原沉积，并且对肺纤维化过程中的肺血管损伤也有一定的保护作用。
此外，莫司汀还能够通过抑制TGF-β等生长因子信号通路的活化，减少纤维化细胞上的胶原合成，从而减轻肺纤维化的程度。
这些研究结果为我们深入理解肺纤维化的发病机制提供了新的理论基础。
此外，莫司汀类药物还被研究用于联合治疗肺纤维化。
一些研究显示，将莫司汀类药物与其他抗纤维化药物或免疫抑制剂联合应用能够显著改善肺功能和生活质量。
例如，一项临床研究发现，联合应用莫司汀和免疫抑制剂能够减少系统性红斑狼疮患者合并肺纤维化的死亡率。
这些研究结果表明，莫司汀类药物作为肺纤维化治疗的辅助药物具有潜在的疗效。
尽管莫司汀类药物在肺纤维化治疗中取得了一定的研究进展，但仍然存在一些挑战和问题需要解决。
首先，莫司汀类药物的适应证尚不明确，需要进一步的研究来明确哪些患者最适合使用该药物。
骨髓纤维化的临床实验药物
骨髓纤维化的临床实验药物近年来，骨髓纤维化在临床中成为一种不可忽视的疾病。
骨髓纤维化是一种以骨髓内胶原纤维增生和纤维化为主要特征的疾病，常伴有骨髓造血功能障碍和器官纤维化。
多数患者出现贫血、肝脾肿大等症状，严重影响生活质量。
对于骨髓纤维化的治疗，传统的方法效果不佳，因此，寻找新的临床实验药物成为一项迫切的任务。
目前，有几种临床实验药物已被证实在骨髓纤维化的治疗中具有潜力。
以下是其中的一些药物和其临床实验研究结果：1. 克劳美汀（Clomentin）克劳美汀是一种新型的免疫调节剂，目前正在临床实验中。
研究发现，克劳美汀能够抑制骨髓纤维化过程中的胶原纤维合成，减轻患者的纤维化症状。
初步结果显示，克劳美汀对改善患者的贫血和肝脾肿大症状有显著效果，且耐受性良好。
2. 纤维控制因子-α受体拮抗剂（FCA）纤维控制因子-α受体拮抗剂是一类制剂，通过与纤维控制因子-α受体结合，抑制纤维化过程。
已有的临床实验结果表明，纤维控制因子-α受体拮抗剂能够显著减缓患者的纤维化进程，并改善造血功能。
这种药物对于治疗骨髓纤维化的疗效获得了广泛的认可。
3. PI3K/Akt信号通路抑制剂PI3K/Akt信号通路在骨髓纤维化的发生和发展中发挥着重要作用。
研究表明，通过抑制PI3K/Akt信号通路，可以抑制骨髓纤维化的进程。
临床试验显示，PI3K/Akt信号通路抑制剂能够明显减轻患者的纤维化症状，并改善造血功能。
这类药物潜力巨大，正在进一步的研究中。
4. JAK/STAT信号通路抑制剂JAK/STAT信号通路在造血功能和炎症反应中起到重要的调控作用。
研究发现，抑制JAK/STAT信号通路可以减少纤维化程度和改善患者的症状。
临床实验结果显示，JAK/STAT信号通路抑制剂对于骨髓纤维化的治疗具有良好的潜力。
需要说明的是，以上药物仍处于临床实验阶段，尚未广泛应用于临床治疗中。
然而，初步的研究结果表明，这些药物在骨髓纤维化的治疗中具有巨大的潜力。
治疗CF的药物ivacaftor囊性纤维化
囊性纤维化（CF）是一种严重威胁生命的遗传性疾病，目前全球约有7万患者，其平均寿命仅约为38岁。
该病由CF跨膜传导调节蛋白（CFTR）缺陷所引起，CFTR的缺陷或缺失可造成肺部细胞膜上离子流通过量减少，最终导致慢性肺部感染以及渐进性肺损伤。
根据2010年度CF研究基金会患者注册数据报告，美国约有48%的CF患者其CFTR基因上有双拷贝F508del突变，40%的患者有单拷贝F508del突变，约4%的患者则有单拷贝
G551D突变。
CFTR基因上存在F508del突变的个体，其体内CFTR蛋白不能有效地到达细胞表面；而对于CFTR基因上存在G551D突变的个体，其CFTR蛋白虽存在于细胞表面，但并不能发挥正常作用。
Vertex制药公司已开发的CF治疗药物VX-809是一种CFTR修复剂，可通过促进CFTR向细胞表面的运动来改善CFTR蛋白的功能，对F508del突变者有效；而其开发的另一个治疗CF的药物ivacaftor（代号：VX-770，商品名：KALYDECOTM）则是作为CFTR增效
剂，通过提高细胞表面上CFTR将离子运输至细胞膜的能力来改善CFTR蛋白的功能，适用于G551D突变者。
目前，ivacaftor已完成Ⅲ期临床研究，并于2011年10月向美国FDA递交优先审查和上市的申请，一旦其申请获得批准，本品将成为针对性治疗CF的首个药物。
具有抗癌作用的抗上皮细胞黏附分子单抗 Catumaxomab
具有抗癌作用的抗上皮细胞黏附分子单抗 Catumaxomab 常靓;邢爱敏
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2009(33)12
【摘要】@@ Catumaxomab (Removab(R))是由单抗HO-3衍生的一种三功能抗体,能同时激活T细胞和辅助免疫细胞,从而破坏拥有表面抗原--上皮细胞黏附分子(Ep-CAM)的靶肿瘤细胞.该药在欧洲已获准用于治疗由Ep-CAM-阳性上皮源性转移瘤所引起的恶性腹水,目前其正处于治疗卵巢癌和胃癌的Ⅱ期临床试验中.【总页数】2页(P573-574)
【作者】常靓;邢爱敏
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R978.7
【相关文献】
1.上皮细胞黏附分子在肝细胞癌诊疗中的作用 [J], 张敏娜;杨永平;貌盼勇
2.缺氧复氧后肾小管上皮细胞黏附分子1的表达及胡黄连提取物对其的作用 [J], 杨永红;张文博;袁鹏英;王亚平
3.抗细胞间粘附分子-1单抗对异丙肾上腺素所致心肌损害的保护作用 [J], 张严高;秦永文;吴弘
4.抗独特型抗体(ab_2)和抗抗独特型抗体(ab_3)在接受鼠单抗17-1A(ab_1)治疗患者体内诱导及其与临床转归的关系—单抗作为抗癌剂的一个重要作用 [J], Jan-
Erik Fr din;吴开春
5.抗P-选择素功能域单抗抗黏附及对人肾小管上皮细胞黏附共刺激分子的抑制作用 [J], 周同;孙桂芝;张玉梅;赵亚鹏;陈楠
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依伏卡塞作用靶点-概述说明以及解释
依伏卡塞作用靶点-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分应该对主题进行简要介绍，说明为什么研究依伏卡塞的作用靶点是重要的。
以下是可能的一些内容：概述:依伏卡塞（Ivacaftor）是一种被广泛应用于囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）患者治疗的药物。
这种罕见的遗传性疾病主要影响到患者的呼吸系统、消化系统和生殖系统。
依伏卡塞是一种新型的治疗CF的药物，其作用机制与传统疗法不同，其在改善患者症状和延缓病情进展方面取得了显著的成果。
然而，要更好地理解依伏卡塞的作用方式，我们需要深入了解其作用的靶点。
正确认识依伏卡塞的作用靶点对于更好地使用这种药物来治疗CF患者至关重要。
因为依伏卡塞的作用靶点与CF的发病机制密切相关，了解这些靶点可以帮助我们更好地了解该疾病的病理生理学。
随着对依伏卡塞机制的深入研究，我们能够更好地发现新的治疗方法，并且开发更有效的药物来改善患者的生活质量。
在本文中，我们将对依伏卡塞的作用机制进行详细探讨，并针对依伏卡塞的作用靶点展开讨论。
我们将介绍已有的研究成果，并探索目前对该领域的研究进行展望。
通过对依伏卡塞作用靶点的深入了解，我们可以为未来的疾病研究和新药开发提供有力的依据。
文章结构:本文将按照以下结构进行展开：首先，我们将简要介绍依伏卡塞的作用机制，重点描述其在调节离子通道功能方面的作用。
接下来，我们将重点关注依伏卡塞的作用靶点，包括离子通道和蛋白质通道等方面。
通过对这些靶点的介绍，我们可以更全面地了解依伏卡塞对CF病情的影响。
最后，我们将总结已有的研究成果，并展望未来的研究方向，以期为进一步开发治疗CF的药物提供新的思路和方向。
目的:本文的目的在于深入探讨依伏卡塞的作用靶点，以提升对其作用机制的理解。
通过对依伏卡塞作用靶点的介绍，我们可以为进一步研究和开发更有效的药物治疗手段提供科学依据。
同时，我们也希望能够引起更多研究者的关注，推动相关研究领域的进一步发展。
囊性纤维化的治疗用药
囊性纤维化的治疗用药*导读：囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是一种侵犯多脏器的先天性家族性遗传疾病,属于常染色体隐性遗传,多见于白人,病因主要是位于第7对染色体长臂上的一个基因突变。
……囊性纤维化(cystic fibrosis , CF) 是一种侵犯多脏器的先天性家族性遗传疾病，属于常染色体隐性遗传，多见于白人，病因主要是位于第7 对染色体长臂上的一个基因突变。
它会影响病患全身,逐步导致行动困难甚至死亡,常见症状为长期反复的肺部感染所致呼吸困难等。
AOP Orphan 制药公司近期报告了其开发的治疗CF 新药Moli 1901 (duramycin)在第1 项Ⅱ期临床试验中获得阳性最终结果。
Moli 1901 为肉桂色链霉菌发酵产生的一种192氨基酸多环肽，可通过开放肺部一种交替性盐通道,促进上皮组织的水合作用。
它结合于细胞膜上磷脂酰乙醇胺极性头，引起胞内钙水平发生变化，转而激活钙依赖性氯化物通道,而这些交替性钙激活的氯化物通道致使氯化物和水输出。
体外研究显示,本品作用于气道上皮时,可增加氯化物的输送和液体的分泌。
床上,本品可增加鼻上皮对氯化物的渗透性。
“开放肺部一种交替性盐通道是治疗CF 的一条新途径，可矫正其中一个病因。
”这家私营公司CEO Rudolf Widmann 博士称,目前获准上市的药物中尚无一个是靶向此病因的，而涉及CF 疗法的开发项目大多为基因治疗产品。
AOP 公司在12 岁以上青少年和成人CF 患者中进行的安慰剂对照、双盲研究包括一项涉及9 名16 岁以上病人的Ⅰ期临床试验以及随后一项涉及9 名12～16 岁病人的Ⅱ期临床试验,通过肺功能呼吸量、生命体征及脉搏血氧饱和度的测定以及体格检查、生化检查和心电图检查，评价了本品气雾剂的安全性和耐受性；通过1 秒钟用力呼气容积(FEV1) 、用力肺活量(FVC) 及25 %～75 %FVC 的瞬间呼气流量的测定，考察治疗前后肺功能，评价了本品气雾剂的疗效。
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2011，Vol．35，No．11521
Progress in Pharmaceutical
Sciences ·热点药物追踪·
2011年第35卷
第11期
第521页
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热点药物追踪
囊性纤维化治疗药Ivacaftor
［关键词］囊性纤维化；ivacaftor ；VX-770［中图分类号］R 974
囊性纤维化（CF ）是一种严重威胁生命的遗传
性疾病，目前全球约有7万患者，其平均寿命仅约为38岁。
该病由CF 跨膜传导调节蛋白（CFTR ）缺陷所引起，
CFTR 的缺陷或缺失可造成肺部细胞膜上离子流通过量减少，最终导致慢性肺部感染以及渐进性肺损伤。
根据2010年度CF 研究基金会患者注册数据报告，美国约有48%的CF 患者其CFTR 基因上有双拷贝F508del 突变，40%的患者有单拷贝F508del 突变，约4%的患者则有单拷贝G551D 突变。
CFTR 基因上存在F508del 突变的个体，其体内CFTR 蛋白不能有效地到达细胞表面；而对于CFTR 基因上存在G551D 突变的个体，其CFTR 蛋白虽存在于细胞表面，但并不能发挥正常作用。
Vertex 制药公司已开发的CF 治疗药物VX-809是一种CFTR 修复剂，可通过促进CFTR 向细胞表面的运动来改善CFTR 蛋白的功能，对F508del 突变者有效；而其开发的另一个治疗CF 的药物ivacaftor （代号：VX-770，商品名：KALYDECO TM
）则是作为CFTR 增效
剂，通过提高细胞表面上CFTR 将离子运输至细胞膜的能力来改善CFTR 蛋白的功能，适用于G551D 突变者。
目前，ivacaftor 已完成Ⅲ期临床研究，并于2011年10月向美国FDA 递交优先审查和上市的申请，一旦其申请获得批准，本品将成为针对性治疗CF 的首个药物。
本品化学结构式：
CAS ：873054-44-5
临床研究
目前对ivacaftor 进行且已完成的临
床研究共3项，
分别是在CFTR 基因上存在单拷贝G551D 突变的CF 患者中进行的名为ENVISION 和STRIVE 的Ⅲ期临床研究，以及在CFTR 基因上存在双拷贝F508del 突变的CF 患者中进行的名为DISCOVER 的Ⅱ期临床研究。
STRIVE 研究有161名12岁或以上的CF 患者参加，其被随机分为ivacaftor （150mg ）治疗组（n =83）和安慰剂组（n =78）。
主要考察指标为给药24周后第1秒用力呼气容积（FEV 1）与给药前相比的绝对改善平均值。
结果显示：ivacaftor 治疗组患者的肺功能得到快速改善，
24周时FEV 1绝对改善程度达10.6%，
48周时改善程度仍保持为10.5%；其与安慰剂组相比的相对改善程度在48周时为16.9%。
此外，
ivacaftor 治疗组患者的其他关键次级指标也均获得明显改善。
例如，
很多CF 患者因肺功能降低、营养不良、慢性感染等多种因素，难以增加和保持体重，而该试验显示：ivacaftor 治疗组患者在整个试验完成后体重增加，与给药前相比，48周时体重平均增加3.1kg ，而安慰剂组患者仅增加1.8kg 。
肺病加重期为患者体征恶化的时期，此时必须增加抗生素的使用，在STRIVE 研究中，ivacaftor 治疗组进入肺病加重期的患者比例比安慰剂组低55%；48周时，两组病情未加重的患者比例分别为67%和41%。
汗液中氯化物含量升高是CF 的一项诊断标准，其正常值低于40mmol ·L －1，而在CF 患者中的含量通常比正常值高60mmol ·L －1；同时，汗液中氯化物也是CFTR 蛋白功能不全的标记物，因此，其含量的降低也被视为CFTR 功能改善的标志。
该研究中，
ivacaftor 治疗组患者汗液中氯化物浓度迅速且显著降低：在给药后第2周，该组患者汗
液中氯化物含量平均降低45mmol ·L －1
，且持续至
48周，48周内平均绝对降低值为48.1mmol ·L －1（P ＜0.0001），而安慰剂组患者48周内仍维持在给药前水平（约100mmol ·L －1）。
除上述指标外，采用修订版CF 调查量表（CFQ-R ）进行的分析数据显示：与安慰剂组相比，
ivacaftor 治疗组患者的呼吸症状也得到显著改善，
48周后，ivacaftor 治疗组和安慰剂组呼吸症状较给药前分别改善5.9和－2.7分。
STRIVE 研究显示：ivacaftor 治疗组中发生率比
·热点药物追踪·2011年第35卷第11期第522
页
5222011，Vol．35，No．11
Progress in Pharmaceutical Sciences
安慰剂组高5%以上的不良反应包括头痛、上呼吸道感染、鼻塞、皮疹、眩晕及痰中带菌。
此外，ivacaftor 治疗组和安慰剂组最常见的严重不良反应为肺部症状加重（13%vs33%）、咯血（1%vs5%）和低血糖（2%vs0%）；ivacaftor治疗组因严重不良反应退出试验的患者比例低于安慰剂组（1%vs5%）。
抗肿瘤药NGR-hTNF
［关键词］靶向；抗肿瘤；NGR-hTNF
［中图分类号］R979.19
实体瘤化学治疗的疗效绝大部分依赖于化疗药物透过肿瘤组织远端肿瘤细胞的能力。
实验证明：由天冬酰胺－甘氨酸－精氨酸（NGR）基序组成的环肽和线性肽可选择性识别肿瘤血管，具有被开发为作用于肿瘤或血管生成组织的抗肿瘤药物的配体导向靶向传递系统的潜力。
该类肽与肿瘤新生血管结合的能力取决于其与氨肽酶N（CD13）特异性亚型相互作用的形成，而CD13仅在血管生成组织中表达，在正常上皮组织中未见。
由MolMed SpA公司研制的NGR-hTNF是将含NGR的多肽（CNGRC）与人肿瘤坏死因子α（TNF-α）的N末端共轭结合所得。
该药可使肿瘤的间质压力降低，因而能增加化疗药物的穿透力。
该化合物中NGR多肽部分通过选择性靶向血管发挥作用，TNF 则在靶点处释放，破坏肿瘤的血流供应，从而使肿瘤缩小。
这种NGR介导的靶向给药系统克服了TNF 全身给药时的毒性。
多项Ⅰ、Ⅱ期临床试验均显示：当NGR-hTNF单独或与化疗药物联用于恶性胸膜间皮瘤、直肠癌、肝癌以及非小细胞肺癌等多种进展期或转移性实体瘤时，均表现出良好抗肿瘤活性，且患者对其有良好的耐受性。
目前，该药正处于治疗进展期恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期临床研究。
药理作用在一项体外实验中，研究者将NGR 与TNF-α小鼠亚型（mTNF）共轭结合的NGR-mTNF 作用于小鼠T细胞淋巴瘤RMA细胞。
结果显示：在给予阿霉素、紫杉醇、美法仑、顺铂或吉西他滨前2h 给予NGR-mTNF预处理，未发现后者对这些化疗药物的细胞毒性产生影响；用NGR-mTNF预处理小鼠乳腺癌TS/A细胞和小鼠纤维肉瘤WEHI-164细胞，也未发现该药对阿霉素和美法仑的细胞毒活性产生影响。
但在用荷有皮下RMA、TS/A或WEHI164瘤的异种移植小鼠进行的体内实验中，却发现NGR-mTNF与化疗药物有协同作用，表明NGR-mTNF的作用可能由宿主细胞而非肿瘤细胞所介导。
在荷有RMA淋巴瘤的小鼠中，单独使用顺铂（30μg）时未表现或仅表现出极低的抗肿瘤活性；而若在给药前2h先使用NGR-mTNF（0.1mg）则能明显提高顺铂的抗肿瘤活性。
但与2h前用NGR-mTNF相比，若提前1h或3h使用NGR-mTNF后再给予顺铂，则抗肿瘤效果有所降低。
此外，在荷有RMA瘤动物中进行的其他试验中也发现类似的情况，如在给予紫杉醇（60或80μg）、吉西他滨（1.8mg）或美法仑（90μg）前2h比前1h或3h给予NGR-mTNF的效果更好，反映了定时给药的重要性。
安全性一项开标记、干预性Ⅰ期临床试验以剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）为主要考察指标，评价了NGR-hTNF在进展期实体瘤患者中的安全性。
次级指标包括根据实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）所得的临床应答率以及动态影像所揭示的药物作用机制。
该试验中，每3周给34名受试者静脉输注本品1次，剂量分别为0.2、0.4、0.8、1.3、1.95、2.6、3.46、4.6、6.1或8.1μg·m－2，20min内输完。
结果显示：本品相关性副作用主要包括寒战、发烧、乏力、支气管痉挛、低血压和恶心，其中，3级支气管痉挛被确定为1名用药剂量为1.3μg·m－2的受试者的DLT。
持续追加给药剂量至60μg·m－2后确定本品的MTD为45μg·m－2。
药动学数据表明：AUC和C
max
呈剂量依赖性增加。
用药者体内未检测到抗-NGR-hTNF抗体。
给12名难治性实体瘤患者预先服用1000mg对乙酰氨基酚，随后持续性地给予本品，剂量依次为60、80、100和125μg·m－2。
该试验中有58%的患者出现1级寒战反应。
临床研究一项在16名进展期实体瘤患者中进行的开标记、非随机、非对照单组Ⅰ期临床试验考察了NGR-hTNF的疗效和安全性，以及最佳生物剂量。
以剂量递增方式，每3周给受试者静脉滴注本品0.2 1.6μg·m－2。
结果显示：在15周。