药物共晶概述(可直接使用).ppt
X射线衍射在药学中的应用 ppt课件
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Solvent: Water; ratio: 2:1
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Li, Guo Qiang; Li, Yao Lan; Wang, Guo Cai; Liang, Zhi Hong; Jiang, Ren Wang. Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online 2011, E67(8), o2192
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4 Conformation analysis构象分析
Conformation is the spatial arrangement of atoms in a molecule that can change through free rotation of atoms about a single chemical bond.
Androgen receptor-bicalutamide
Tubulin-podophyllotoxin complex
complex 雄激素受体-比卡鲁胺 (PDB 微管蛋白-鬼臼毒素 (PDB：1SA1)
no. 1z95)
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6. Macromolecular complex大分子复合物
The X-ray diffraction is the main experimental technique used for determination of three-dimensional structures of proteins and their complexes at atomic and subatomic resolution.
药物演示精品PPT课件
7.1 概述
• 药物是人类用以同疾病作斗争的一大 类武器，亦即用以预防、治疗和诊断 疾病的物质。
• 目前，临床用药物主要有五大来源， 即发酵法、化学合成法、生化法、动 物脏器及植物提取法。
• 药物中间体 专门用以生产药品的关键原料。
医药工业
原料药生产
制剂加工
天然药物
化学药物
天然提取药物 生物合成药物 化学合成药物
中稳定，故可供口服。用人工方法制造的青 霉素具有毒性低、疗效高等优点。
1. 6-氨基青霉烷酸（6-APA）
• 白色或微黄色晶体 合成法：青霉素发酵液、酶裂解 或化学裂解。 由6-APA制备半合成青霉素方法： （1）酰氯法 （2）酸酐法 （3）DCC法 （4）固相酶法
2. 苯乙酸
• 无色片状晶体 合成法： • 由氯化苄氰化后水解得到; • 由氯化苄羰基化制。
PhCH2Cl+CO +NaOH
PhCH2COONa
阚志强，赵美法.亟待发展的苯乙酸.中国氯碱.2004，8
3. 5-甲基-3-苯基异
噁唑及其衍生物
7.2.2 头孢类抗生素医药中间体
• 头孢菌素是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C 作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生 素。同青霉素一样，含有β-内酰胺结构。常用的约 有30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而 分为一、二、三、四、五代。
• 头孢三嗪噻肟(菌必治)：本品广谱长效，对β-内 酰胺酶稳定，为治疗淋病的首选药， 氧杂头霉素(羟羧氧酰胺菌素)：该药对多数产生 β-内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌，包括耐氨基甙类以 及耐头孢类菌均有抗菌作用，且该药主要以原型 由肾排出，故尤宜用于尿路感染的治疗。
• 头孢噻甲羧肟：该药对多种β-内酰胺酶有抵抗 力，对革兰氏阳性和阴性菌有效，且本药为第三 代头孢菌素中最强有力的抗绿脓杆菌剂。多用于 急性肾盂肾炎的治疗。
浅谈：药物晶型与晶型药物
浅谈：药物晶型与晶型药物从18世纪苯甲酰胺两种晶型的发现，到今天创新药“优势药物晶型”的寻找，以及仿制药“一致性评价”的铺垫，晶型研究已成为药物研发过程中的重要内容之一。
这其中，技术层面来说，药物晶型的研究可以为药品的质量起到保驾护航的作用；商业层面来说，晶型的充分研究可以为晶型药物带来更长的专利保护，以获得更久的市场垄断。
故，熟识药物晶型技术与晶型药物评价等相关内容，对于药学工作者来说，还是蛮重要的！1 什么是药物晶型？物质的状态可以有多种描述方式，对于固体药物的存在状态，除以外观形状和状态进行大体描述外，准确专业的描述方法是应用不同检测技术获得一组参数来确定物质的存在状态，即药物的晶型状态。
图1：固体物质形态分类药物的晶型包括药物分子排列不同形成的各种状态，也包括与其他分子共同存在时形成的共晶状态。
在药物晶型研究中，与活性成分(API)形成共晶的常用物质主要有溶剂、酸或碱(成盐时也可以形成共晶)，或其他小分子。
寻找“优势药物晶型”，为当前药物晶型研究重点。
优势药物晶型物质状态可以是物质的一种或多种晶型状态，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
图2：优势晶型筛选过程2 药物晶型的鉴别解析药物晶型的定量定性，当前已有多种方法，定性鉴别在药学研究中占比较大，当前较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM，等。
•单晶X射线衍射法（SXRD）SXRD属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成(化合物，结晶水或溶剂)、晶胞参数(a，b，c，α，β，γ，V)、分子对称性(晶系，空间群)、分子键和方式(氢键，盐键，配位键)、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。
方法适用于晶态晶型物质的鉴别。
•粉末X射线衍射法(PXRD)晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(2θ或d)、强度(相对或绝对)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。
第三章5 共晶相图
wSn=10%合金的显微组织
H
6
合金Ⅰ的平衡结晶过程示意图
H
7
成分位于F和M之间的合金, 平衡结晶过程均与以上相似, 显微组织为α+ Ⅱ,只是两相相对含量不同.
α、β两相的含量可用杠杆定 律求出,如合金Ⅰ的α、Ⅱ相 的含量分别为：
F4 w FG 100 %
w
4G FG
100 %
H
Pb-Sn合金相图
wM E2E 10% 0661.1.99159010% 027.8% wLM M2E 10% 0651.90119910% 072.2%
H
16
亚共晶合金的显微组织
图中,暗黑色树枝状晶部分 是先共晶α相,其中的白色颗 粒是βⅡ,黑白相间分布的是 共晶组织.
其中, 先共晶相的形态:
如果是固溶体,一般呈树枝状; 如果是亚金属和非金属或化 合物,则一般具有规则外形.
H
12
共晶组织的形态
按两相的分布形态，可分为：层片状、棒状（条 状或纤维状）、球状（短棒状）、针片状、螺旋 状等。
原因:共晶组织中两个组成相的本质决定了其形态.
H
13
H
14
3 合金Ⅲ的结晶过程(亚共晶合金 19<wSn<61.9% ）
1-2点,匀晶转变,结晶出α固溶体；
温度降到2点,α相和剩余液相成分 分别达到M点和E点,在共晶温度tE发 生共晶转变:
W M 2P E 1E % 0 6 6 0 ..9 9 1 1 1 3 1 9 0% 0 7 0 .4 % 4
W ( ) P 2M M 1 E % 0 6 3 0 .9 1 1 0 1 9 1 9% 0 2 0 .6 % 5
H
23
相组成物α和β相的含 量分别为：
关于药物多晶型的专述50页
关于药物多晶型的专述内容提要对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注意药物是否存在多晶型。
因为同一固体药物可因结晶条件、制备工艺不同而得到不同晶型的晶体。
由于药物晶型的不同，其物理化学性质也不同，直接影响药物的质量与药效，因此在新药申报生产过程中，需要进行实验研究。
为此，本章在介绍晶体基本概念与基本规律的基础上，重点阐述药物多晶型的产生与分类、多晶型的制备与鉴定方法、多晶型转变条件与控制、多晶型的理化性质变化、多晶型与药物制剂工艺、生物利用度的关系，为研究药物多晶型奠定理论与实验基础。
第一节药物晶体特性与点阵结构一、药物晶体特性（一）晶体与非晶体固体药物从内部结构质点排列状态可分为晶体与无定形体。
晶体（crystal）是固体药物内部结构中的质点（原子、离子、分子）在空间有规律的周期性排列。
质点排列有规律性反映在三个方面：质点间距离一定、质点在空间排列方式上一定、与某一质点最邻近的质点数（配位数）一定。
质点排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距离就重复出现相同质点的排列。
固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质称无定形体（amorphism），或称非晶体。
如图2-1。
(a)晶体（b）非晶体图2-1 晶体与非晶体（二）晶体的特性1.晶体的自范性晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，称此性质为晶体的自范性。
因此晶体的外表具有整齐、规则的几何外形,无定形体则无此种特征。
2.晶体的各向异性与均匀性（1）各向异性由于晶体内部质点在各个方向上排列的距离不同，其性质也表现出差异。
例如晶体的光学性质如折射率、电学性质如导电系数、力学性质如弹性系数等在不同方向上具有不同的数值，称此为晶体的各向异性。
无定形体是各向同性。
（2）均匀性在宏观情况下，晶体中每一点上的物理性质与化学组成均是一致的。
例如各部分的密度，微观结构上的基本单位（晶胞）在空间排列的规律也是一致的。
称此性质为晶体的均匀性。
药物共晶监管分类指南 -回复
药物共晶监管分类指南-回复药物共晶监管分类指南：解析药物共晶的监管分类政策引言：药物共晶是一种特殊的药物固体混合物，由两种或多种成分以一定的摩尔比例结晶而成。
药物共晶具有明显的药效改进和生物利用度提高的优势，因此在药物研发中得到了广泛的应用。
然而，由于药物共晶的复杂性和特殊性，其监管分类一直是一个具有挑战性的问题。
本文将以"药物共晶监管分类指南"为主题，逐步解析药物共晶的监管分类政策。
一、药物共晶的定义和特征：药物共晶是由两种或多种成分以一定的摩尔比例结晶而成的固体混合物，具有明显的药效改进和生物利用度提高的优势。
特征包括晶格错位、溶解度改变、晶体热力学性质变化等。
二、药物共晶的分类：根据药物共晶的成分类型和制备方法，可以将药物共晶分为以下几类：1. 相同药物的共晶：由同一种药物的两种或多种形态结晶而成。
这类药物共晶的监管分类相对简单，一般按照原药物的监管政策执行。
2. 不同药物的共晶：由两种或多种不同药物结晶而成。
这类药物共晶的监管分类较为复杂，需要综合考虑不同药物的成分和作用。
3. 药物-辅料的共晶：由药物和辅料结晶而成。
这类药物共晶的监管分类需要根据辅料的种类和用途来确定。
三、药物共晶的监管分类指南：为了规范药物共晶的监管分类，制定了一系列的指南和政策。
以下是药物共晶监管分类的指南概述：1. 确定共晶成分：首先需要确定药物共晶的成分，包括药物和辅料等。
2. 评估药物共晶的稳定性：对于药物共晶，其稳定性是一个重要的考虑因素。
需要进行稳定性研究，评估共晶是否会在制剂过程中分解或转变为其他形态。
3. 评估药物共晶的药效改进和生物利用度提高：药物共晶的核心优势在于其药效改进和生物利用度提高的效果。
需要进行相关的药效和生物利用度研究，以评估和证明这些优势。
4. 制定监管政策：根据以上的评估结果和药物共晶的特性，制定相应的监管政策。
对于不同类别的药物共晶，可以采取不同的监管分类策略，例如专门制定共晶药物监管指南。
药物的共晶与盐
共晶与盐都是在结晶过程中引入客分子， 改变 API 的分子 排列和堆积方式
［14 ］
， 导致分子间作用力和晶格能发生改
［15 ］
变， 从而造成了共晶和盐理化性质（ 如熔点、 溶解度、 稳定 性和生物利用度等） 的差异 2. 1 熔 点
［16 － 17 ］
。
。以抗癫痫药加巴喷丁为例， 药物与 3羟基苯甲酸之
［6 ］
2Aminopyrimidine complexes with carboxylic acids［10］ ΔpK a － 1. 08 0. 14 0. 37 0. 68 3. 77 API∶ Guest 1∶ 2 1∶ 1 1∶ 1 1∶ 2 1∶ 1 Solid form Cocrystal Salt Cocrystal Salt + cocrystal Salt
［25 ］
药物的溶解度是处方前研究的重要内容 。 溶解度较 低的药物， 溶出是吸收的限速过程， 可以通过改变药物固 体形态的方法提高药物的溶解度， 改善药物的吸收， 从而 提高药物的生物利用度
［19 ］
。
增加药物溶解度的常用方法有成盐 、 固体分散体或微 粉化等。目前的研究表明， 共晶也是改善药物溶解性的有 效方法之一
影响熔点的因素有很多， 如药物的化学结构、 晶胞结 分子间作用力、 分子对称性以及构象自由度等 构、 使分子间作用力增强， 导致熔点升高
［17 ］
间未发生质子传递， 形成的复合物为共晶， 与水杨酸形成 盐， 而与对羟基苯甲酸由于质子的部分传递而无法确定生 成盐或是共晶（ 图 2 ）
［11 ］
。
一般来说， 晶体分子的对称性较高或者氢键作用力较强可 。 熔点高的药物， 稳定性好， 但溶解度、 溶出度较差， 可能导致生物利用度较 低， 无法满足临床需要， 而低熔点又会对药物的加工处理 、 干燥和稳定性带来隐患 。 因此适当改变某些药物的熔点 晶 对于其应用很有必要。 共晶和盐由于另一组分的引入， 因而与原药物相比熔 体中的分子间相互作用力发生改变， 点可能会变化。Schultheiss 等
射线衍射在药学中应用课件
Mok辐射
Flack parameter x= 1(2)
Flack parameter x= 0(2)
Neostenine is an alkaloid isolated from the root tubers of Stemona tuberosa Lour.
引入重原子
15
O
14
13
C
H3 H
Tian et al. Chem. A Eur. J. 2010, 16, 10989-10993.
19-norbufenolide A
2) 与已知构型分子如酒石酸、枸橼 酸共结晶
橘櫞酸托瑞米芬
Jiang, et al. Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi. 1999, 9, 32-35.
2 以共晶方式存在的混合物分子结构 测定
• 共晶在固体药物样品中是常见的现象,最简 单的例子是药物分子与溶剂或结晶水分子 以共晶方式存在。共晶分子结构可以由异 构体形成,也可以由不同结构分子形成。在 药物研究中确切地了解共晶样品的组成成 分,以及它们实际存在的比例是至关重要的。 单晶X 射线衍射分析技术对药物中的共晶 样品可以给出准确、定量的分析结果。
1 微量化合物或全未知化合物的分子 结构测定
• 随着分离、提取等分析技术的飞速发展,从 天然产物中可获得低含量的化合物,单晶X 射线衍射分析只需要一颗单晶体(约1/ 4～ 1/ 6 mg 量) ,就可直接使用单晶X射线分 析技术独立完成所需的化合物的全部结构 测定工作,而一般不再需要借助其它谱学 (NMR、MS等) 信息。
血红蛋白和肌红蛋白
英国生物化学家肯德鲁（John Cowdery Kendrew） 和佩鲁兹（Max Ferdinand Perutz），用X-射线衍射分析 法研究血红蛋白和肌红蛋白，而且共同研究X-射线衍射晶 体照相术，以及蛋白质和核酸的结构与功能。
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▪ 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
▪ 对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行 分析
▪ 分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作 用力以及共晶结构
最新.
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药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
药物共晶 稳定性
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
最新.
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的13 药物分解变质
药物共晶概述
最新.
1
Pharmaceutical cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
最新.
2
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
最新.
3
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
动力学
分子识别
氢
卤
Π
堆
范 德
键
键
积
华 力
分子间作用力 intermolecular
interaction
最新.
4
药物共晶简介
最新.
5
药物共晶简介
溶剂分子 易流失
酸、碱性 配位离子
有限的配 位离子
高稳定性
传统方法 药物共晶
最新.
酸、碱和 非离子化
分子
配位分子 选择性广
食防药维矿氨其
品腐物他物基它
添剂赋命质酸药
加形
物
6
剂剂
成
药物共晶简介
改变晶体形式 （多晶型、水合物）
形成无定形
维持药物稳定 性和性质，提 高生物利用度
药物共晶
化合物成盐 或络合物
药物封装
最新.
7
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
最新.
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的优点
药物溶解速率 极为缓慢
固体制剂
崩解 溶解
溶液
▪ 若药物溶解度小，
▪ 药物在体内的吸收
那么即也有可能会导
率决定
致药物无法达到治
疗的有效浓度 如果药物作用强烈，安 全指数低，那么溶出速
率高可能会带来不良反
应最，新增. 加药物的使用风
14
险
药物共晶的优点
溶解度 溶出速率
最新.
16
最新.
17
8
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
显微镜法
粉末衍射 单晶衍射
X-射线 衍射法
药物共晶表征
红外光谱 拉曼光谱
光谱法
热分析法
扫偏热 描光载 显显台 微微显 差热镜分析镜 微
镜 热重分析
差示扫描量热分析
最新.
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药物共晶的设计
▪ 药物辅料、常用的成 盐配体、食品添加剂、 其他一些活性药物成分 作为配体的首选范围
Example 2.
2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯 基]-4-氨甲酰基嘧啶是一个 用于外科慢性神经痛治疗 的药物。但动物口服实验 表明其生物利用度较低。 与戊二酸形成共晶后，其 溶出速率增大了18倍，生 物利用度也比原来提高了3 倍。
Example 3.
卡马西平是一种抗癫痫药物， 难溶于水，口服吸收缓慢， 因此口服剂量较大。与糖精 形成药物共晶后，实验表明： 共晶的化学稳定性良好；物 理稳定性优于溶剂化物和市 售的无水物，且无多晶型现 象。动物口服的生物利用度 实验表明，卡马西平-糖精 共晶可以成为市售卡马西平 片的有效替代物。
生物 利用度
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药物共晶的优点
Example 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
稳定性
生物利用度
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药物共晶的优点
药物加工 • 若药物形成共晶后熔点降低，则有利于避免药物
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
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药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性