布比卡因聚乳酸缓释微球的制备及体外释药研究 - 副本
缓释制剂的研究进展
缓释制剂的研究进展内容摘要缓释制剂(sustained release preparation,SRP) 系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂[1]. 本文主要对缓释制剂的载体材料、缓释制剂的剂型、缓释制剂临床使用时应注意的问题及其发展前景进行了综述.关键词缓释制剂；载体材料；剂型；发展前景引言早在上世纪30年代，国外就开始了缓释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史.缓释制剂作为第三代药物制剂它克服了频繁给药的弊端，有利于降低药物的不良反应，能在较长时间内维持体内药物有效浓度，可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效，从而可大大提高患者服药的顺应性，被广泛用于治疗多种疾病. 随着现代药学的发展，缓释制剂得到了越来越广泛的应用.1. 缓释制剂的载体常用的载体材料一般分天然高分子材料、半合成高分子材料、全合成高分子材料3种.1．1 天然高分子该类材料具有囊材要求的多种基本特性，稳定、无毒、成膜性好，廉价易得，是目前最常用的一类囊材，如明胶、阿拉伯胶、蜡、海藻酸钠、蛋白类、松脂、淀粉、丝素等. 但天然材料由于来源不同，同一材料的分子量、物理性质等可能也会有一定的差异，这将对药物释放性能造成不稳定[2 - 5 ].1．2 半合成高分子这类材料以纤维素衍生物为主，一般毒性小、粘度大、成膜性能良好，但可能水解、不耐高温，稳定性差，有些需现用现配常用的有羧甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基一甲基纤维素及纤维素醋酸酯等[2-5].1．3 全合成高分子可分为生物降解和非生物降解两类。
该类材料的优点是化学稳定性好，成膜性能优良。
如聚乳酸、聚乳酸乙醇酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯及聚酰胺类等. 缺点是合成过程中，某些残留物质可能不易去除，造成一定毒性[2-5].2. 缓释制剂的剂型缓释制剂按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜制剂、眼用制剂、微球、微丸、注射植入剂等. 2．1 片剂片剂(tablets) 是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂. 片剂以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用最广、技术最成熟的一个剂型.在1996〜2000年间，国内经批准上市的缓释、控释制剂品种约30种，其中片剂就占了18 种，如单硝酸异山梨醇缓释片，硝苯地平控释片等[6], 粱桂嫒等[7] 用替加氟为主药，以甲壳胺为辅料，采用湿颗粒法制备了替加氟缓释片•以0. 1mo1. L盐酸溶液作为溶解介质，采用转篮法测定了替加氟缓释片的释药情况，其在酸性溶液中释药可持续达12h以上.与市场上所售的替加氟片相比，具有显著的缓释效果，其处方为：替加氟50. 0g，甲壳胺100. 0g,乳糖50. 0g,硬脂酸镁2. Og,共制成2 000片.施文等[8]用乙酰氨基粉、淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁等制成对乙酰氨基酚缓释片. 通过测定颗粒的可压性和片剂释放度来评价并确定制备工艺，实验证明，分层制粒为较理想的制备工艺。
聚(D,L-乳酸)微球的制备与释药性能研究
绿 润祥科 技发展 有 限公 司提 供 ； 氯 甲烷 ， 析 纯 ， 二 分
天津市 化学试 剂二 厂 ； 四氢 呋 喃 ， 析 纯 ， 分 北京 世 纪 红星化 工有 限责任公 司 。 １ ２ Ｐ Ｌ Ａ微 球的 制备及表 征 ． Ｄ Ｌ
室 温下将 Ｐ Ｌ Ａ或 Ｐ Ｌ Ａ 和药物 （ 量 比 ５ ＤＬ ＤＬ 质 ：
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聚 （ ， 乳酸 ） 球 的制备 与释 药 性 能研 究 一 微
石 淑先 韩文 卿 渠 艳 林 伟峰 夏宇正 王为 民
（ ． 京 化 工 大 学 碳 纤维 及 功 能 高 分 子 教 育 部 重点 实验 室 ， 京 １０ ２ ； １北 北 ０ ０９ ２ ．北 京 绿 润 样 科 技 发展 有 限公 司 ， 京 １２ ８ ） 北 ０４ ８
酸（Ｌ Ｐ Ａ）是一 种 具 有 优 良生 物 相 容性 和生 物 降 解 性 的 聚合 物 ， 自身 及降解产 物无毒 ， 环境不会 造 其 对 成污染 ， 有望 在医药 和农药领 域得 到广泛 应用 Ｊ 。
本文 以可 生物降解 的低分 子量 聚 （ Ｌ一 酸 ） Ｄ， 乳
离心沉 淀洗 涤 ， 最后 转移 至真空 干燥箱 中于 ４ ０℃ 干 燥 ２ ４ｈ即可得 到 Ｐ Ｌ Ａ微球 （ 载药微 球 ） ＤＬ 或 。 利 用 日本 Ｏ ｙ ｕＣ Ｘ １ 置显 微 镜 以显 微计 ｌ ｍｐ ｓ Ｋ ４ 倒
摘
要 ：以溶 液 缩 聚 法 制 得 的 聚 （ ￡ 乳 酸 ） Ｐ Ｌ Ａ） Ｄ， 一 （ Ｄ Ｌ 为载 体材 料 ， 乙烯 醇 为 乳 化剂 ， 氯 甲烷 为 溶剂 ， 用 乳 化一 聚 二 采
溶 剂 挥发 法 制 备 了 Ｐ Ｌ Ａ微 球 和 Ｐ Ｌ Ａ Ｏ 虫 啉 、Ｄ Ｌ ／ ＤＬ Ｄ Ｌ ／［ ￣ Ｐ Ｌ Ａ 啶虫 脒载 药 缓 释 微 球 。 考 察 了 油相 Ｐ Ｌ Ａ用 量 、 相 聚 ＤＬ 水 乙烯 醇 用 量 以及 水 油 相体 积 比对 微 球 粒 径 的 影 响 ， 采 用 紫 外 分 光 光 度 法 探 讨 了 Ｐ Ｌ Ａ ｇ 虫 啉 、Ｄ Ｌ ／ 虫 脒 并 Ｄ Ｌ ／￣ Ｐ ＬＡ啶 缓 释 微球 的释 药 性 能 。 结 果表 明 ， 艺 条 件对 微 球 粒 径 有 显 著 影 响 ， Ｐ Ｌ Ａ用 量 为 ８ （ 量分 数 ） 聚 乙 烯 醇 用 工 当 ＤＬ ％ 质 ，
布比卡因聚乳酸缓释微球的制备及其体外释药研究
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［ 要 ： 目 的 ： 备 布 比 卡 因聚 乳 酸 缓 释 微 球 ， 对 其体 外 释 药 特性 进 行 考 察 。 珐 ： 聚 乳 酸 为 载 体 ， 用 Ｗ ／ Ｗ 乳 剂 一 摘 制 并 方 以 采 ＇ Ｏ／ 扩 散 溶 剂 挥 发 法 制备 布 比卡 因 聚 乳 酸 缓释 微 球 ， 察 ｒ微球 的 粉 粒 学 特 征 ， 进 行 了体 外 溶 出 研 究 。 螬 果 ： 热 分 析 表 明 ， 考 并 差 布
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布 比卡 因聚 乳 酸 缓释 微球 的制备 及 其体 外 释药 研 究
注射用缓释微球的体外释放度研究
注射用缓释微球的体外释放度研究彭芳;周凤梅;刘万卉【摘要】注射用缓释微球是非肠释药系统中的一种,主要使用生物可降解的聚合物作为载体.本文综述了注射用缓释微球质量控制的关键项目释放度的测定方法和影响因素,包括释放介质、温度、体内外相关性.对文献中常用的注射用缓释微球的释放度测定方法直接释药法、透析膜扩散法、流池法的特点进行了比较,对释放度测定的关键条件释放介质、释放温度和体内外相关性研究结果进行了归纳.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2011(030)005【总页数】5页(P285-289)【关键词】微球;体外;释放度;缓释【作者】彭芳;周凤梅;刘万卉【作者单位】烟台大学药学院,山东,烟台,264005;山东绿叶制药有限公司,山东,烟台,264003;烟台大学药学院,山东,烟台,264005;山东绿叶制药有限公司,山东,烟台,264003;烟台大学药学院,山东,烟台,264005;山东绿叶制药有限公司,山东,烟台,264003【正文语种】中文【中图分类】R944.9由于新化合物药物研发风险大，投资大，时间长，因此进行给药系统研究是目前各大制药公司的研究热点。
注射用缓释微球是非肠释药系统(Parenteral depot system，PDS)中的一种。
微球所用的聚合物载体有合成聚合物与天然聚合物两种［1］，目前常用的是合成聚合物中的生物可降解型。
药物溶解或分散在聚合物基质中，可降解性聚合物在人体内经水解或酶解可降解为无毒性可吸收的小分子。
作为缓释靶向制剂，微球对于改善老年人、精神类疾病患者的顺应性有非常积极的作用。
基于微球制剂本身的特点(可能会发生突释)，临床也对微球制剂的质量控制尤其是释放性质提出了较高的要求，依据美国药物科学家协会(American Association of Pharmaceutical Scientists，AAPS)美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)和美国药典委员会(U-nited States Pharmacopoeia，USP)2001年4月在华盛顿召开的“非肠道持续释放及控制释放系统质量控制及实施”专题会议的总结报告［2］以及近年来的国内外微球研究的相关文献，本文就注射用微球质量控制主要指标释放度进行了综述。
可注射缓释微球的进展及展望
张月红（ 1986 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 陈彤（ 1987 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 梁园园（ 1989 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 焦俊超（ 1984 ～ ） ，男，河北威远生物化工股份有限公司
一、引言 缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发 展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高 分子聚合物基质中形成的 1μm ～ 300μm 的固体颗粒分散体 系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物 体内，使药物 释 放 的 部 位、速 度、方 式 等 具 有 靶 向 性 和 可 控 性。缓释微球作为一种新型给药技术，其优点主要有： 一是 通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的。二是微 球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内 皮系统所内吞，实 现 靶 向 性。 三 是 改 善 首 过 效 应，生 物 利 用 度高，降低给药剂量。四是提高病人依从性，便于疗效。 目前，美国食品药品管理局（ FDA） 已批准的 8 种微球产 品中，在我国目前还没有自主开发的微球注射剂申请新药注 册，只有仿制的亮丙瑞林微球注射液获准生产。本文主要从 多肽、蛋白质类、疫 苗 类、抗 癌 药、局 麻 药 等 几 个 方 面 对 缓 释 微球国内外研究进展进行综述。 二、可注射缓释微球国内外研究进展 （ 一） 蛋白质多肽类缓释微球国内外研究进展。采用生 物降解高分子材料如聚乳酸（ PLA） 、聚（ 乳酸 － 羟基乙酸） 共 聚物（ PLGA） 为骨架材料，包裹多肽、蛋白质类药物制成微球 使在体内达到缓释目的，是近十几年来各国学者集中研究的 热点。在 众 多 多 肽 缓 释 微 球 中，黄 体 生 成 素 释 放 激 素 （ LHRH） 及其类似物是研究最为成功的品种。LHRH 为 10 个氨基酸组 成 的 小 分 子 多 肽，它 是 由 下 丘 脑 分 泌 的 十 肽 激 素，能促进垂体合成并释放黄体生成素 （ LH） 和卵泡刺激素 （ FSH） ，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。曲 普瑞林是 LHRH 激动剂类似物，其缓释 1 个月的 PLGA 微球 由法国 Ipsen 公司开发，是第一个多肽微球产品，采用 w / o / w 溶剂挥发法制备。醋酸亮丙瑞林是一种强效促性腺激素释 放激动剂，1989 年每月注射一次的微球制剂在美国、日本等 国上市，1995 年 3 个月注射一次的微球制剂在美国批准用于
聚乳酸的制备及应用研究进展
聚乳酸的制备及应用研究进展
张博宇;王彦明;张志晓;李萍;王光硕
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2022(49)17
【摘要】聚乳酸全称Polyactide,简称PLA,是α-羟基丙酸缩合的产物。
它是人工合成且具有独特的生物可降解特性,属于热塑性脂肪族聚酯。
由于其良好的机械性能及物理性能、热稳定性、抗溶剂性和生物相容性,被广泛应用于食品包装、快餐饭盒、医疗卫生、3D打印等领域。
本文主要介绍了生物可降解聚乳酸的制备和聚乳酸在医疗、包装等领域的应用。
【总页数】2页(P96-97)
【作者】张博宇;王彦明;张志晓;李萍;王光硕
【作者单位】河北工程大学材料科学与工程学院;河北工程大学河北省改性塑料技术创新中心;河北工程大学
【正文语种】中文
【中图分类】TQ
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聚乳酸载药微球的制备及应用研究进展
聚乳酸载药微球的制备及应用研究进展张海龙;高玲美;邵洪伟【摘要】目的介绍聚乳酸载药微球的研究情况.方法查阅数据库相关文献,较全面介绍了聚乳酸载药微球的制备方法及应用现状.结果聚乳酸载药微球具有良好的生物相客性、生物降解性、靶向性和控释性,在目前应用中还存在一些问题.结论聚乳酸载药微球在药学领域有着广阔的发展前景.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2010(025)002【总页数】3页(P158-160)【关键词】聚乳酸载药微球;制备方法;靶向性【作者】张海龙;高玲美;邵洪伟【作者单位】山东教育学院生物科学与技术系,山东,济南,250013;山东教育学院生物科学与技术系,山东,济南,250013;山东教育学院生物科学与技术系,山东,济南,250013【正文语种】中文【中图分类】R94聚乳酸(polylactic acid or polylactide, PLA)是以速生资源玉米为主要原料，经发酵制得乳酸，再以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物。
聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(copolymers of polylactic and polyglycolic acids, PLGA)具有良好的热塑性和热固性，同时具有生物相容性和可生物降解性，在人体内最终代谢为水和二氧化碳，是美国食品药品管理局(FDA)已批准可用于人体的生物降解材料。
多肽、蛋白质药物在胃肠道内稳定性差，易变性、易被消化酶解，影响了其口服用药的生物利用度。
因此采用以聚乳酸及其共聚物为代表的生物可降解聚合物为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制成缓释微球制剂，成为制剂研究的热点[1]。
目前欧美日等发达国家在聚乳酸微球的制备方法、外观形态、释放机理等方面已做了大量研究。
制备聚乳酸微球，可根据药物的理化性质、微球的粒径分布、微球的释药速率等要求，选择适当的制备方法。
1.1 复乳-液中干燥法将药物的水溶液或混悬液加入到溶有聚合物的有机相中，搅拌或超声振荡使成初乳(W/O型)，再转入到含有稳定剂的水溶液中，匀化成复乳(W/O/W型)，除去有机溶剂，洗涤干燥即得。
烯丙孕素缓释微球的制备及特性研究
烯丙孕素缓释微球的制备及特性研究陈沃俊;张志远;邓翔云;张妙齐;曾蔼宁;冼伟杭;陈胜锋;陈志胜;计慧琴;刘璨颖;张晖;白银山;王丙云【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2024(45)5【摘要】为提高烯丙孕素的生物利用度,减少给药次数,降低猪场的养殖成本,旨在制备一种具有缓释长效性能的烯丙孕素缓释微球。
以单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物(mPEG-PLA)为载体材料,采用乳化-溶剂挥发法制备烯丙孕素缓释微球,在模拟胃肠道环境的溶出介质中测定烯丙孕素缓释微球的体外释放情况,并对烯丙孕素缓释微球的药物稳定性进行考察。
结果显示,烯丙孕素缓释微球的最佳制备条件为搅拌速度1000 r/min,水相中吐温-80含量0.2%,mPEG-PLA质量浓度0.07 g/mL,油水体积比0.6,水相中明胶含量1.0%;以最佳制备条件制得的烯丙孕素缓释微球平均包封率为(95.64±0.23)%,平均载药量为(9.83±0.61)%,mPEG-PLA对烯丙孕素的包埋效果最佳。
烯丙孕素缓释微球呈球形或近球形,外观圆整,平均粒径为82.3μm。
烯丙孕素缓释微球能在分别含1%吐温-80,pH 1.2、pH 4.1以及pH 6.8这3种不同溶出介质中持续释放4 h以上,且释放机理符合一级动力学方程。
烯丙孕素缓释微球在高湿环境中的稳定性良好,但在高温和强光照射的条件下储存10 d时,烯丙孕素的含量分别下降3.00%和11.92%。
烯丙孕素缓释微球具有缓释的性能,且制备方法简单,包封率高,载药量好,易于产业化生产,可进一步推动烯丙孕素在养猪业的开发利用。
【总页数】7页(P68-74)【作者】陈沃俊;张志远;邓翔云;张妙齐;曾蔼宁;冼伟杭;陈胜锋;陈志胜;计慧琴;刘璨颖;张晖;白银山;王丙云【作者单位】佛山科学技术学院生命科学与工程学院【正文语种】中文【中图分类】S854.52;S858.28【相关文献】1.斑蝥素PLGA缓释微球的制备及其缓释作用的研究2.高效液相色谱法测定烯丙孕素微囊中烯丙孕素的含量3.烯丙孕素固体分散体的制备及其释放度的测定4.烯丙孕素-β-环糊精水溶性衍生物包合物的制备及表征5.醋酸亮丙瑞林缓释微球联合地诺孕素治疗卵巢子宫内膜异位囊肿术后患者的效果研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
聚(D,L-乳酸)微球的制备与释药性能研究
聚(D,L-乳酸)微球的制备与释药性能研究石淑先;韩文卿;渠艳;林伟峰;夏宇正;王为民【摘要】以溶液缩聚法制得的聚(D,L-乳酸)(PDLLA)为载体材料,聚乙烯醇为乳化剂,二氯甲烷为溶剂,采用乳化-溶剂挥发法制备了PDLLA微球和PDLLA/吡虫啉、PDLLA/啶虫脒载药缓释微球.考察了油相PDLLA用量、水相聚乙烯醇用量以及水油相体积比对微球粒径的影响,并采用紫外分光光度法探讨了PDLLA/吡虫啉、PDLLA/啶虫脒缓释微球的释药性能.结果表明,工艺条件对微球粒径有显著影响,当PDLLA用量为8%(质量分数),聚乙烯醇用量1%(质量分数),水油相体积比2:1时,可得光滑完整的微球.【期刊名称】《北京化工大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2010(037)006【总页数】4页(P60-63)【关键词】聚(D,L-乳酸);微球;溶剂挥发法;药物缓释【作者】石淑先;韩文卿;渠艳;林伟峰;夏宇正;王为民【作者单位】北京化工大学,碳纤维及功能高分子教育部重点实验室,北京,100029;北京化工大学,碳纤维及功能高分子教育部重点实验室,北京,100029;北京化工大学,碳纤维及功能高分子教育部重点实验室,北京,100029;北京化工大学,碳纤维及功能高分子教育部重点实验室,北京,100029;北京化工大学,碳纤维及功能高分子教育部重点实验室,北京,100029;北京绿润祥科技发展有限公司,北京,102488【正文语种】中文【中图分类】TQ450.6吡虫啉和啶虫脒是国内外近年来发展较快的广谱杀虫剂,目前常用剂型主要是乳油和可湿性粉剂。
乳油等传统剂型需要使用大量的有害溶剂如甲苯、二甲苯等,极大地污染了环境,在发达国家禁止使用芳香烃溶剂的呼声极为强烈,尤其在蔬菜、果树上使用乳油遭到强烈的抵制[1]。
缓释农药制剂 (如微球、微囊等)可使药物浓度在较长时间内保持在有效的浓度范围之内,不仅延长药物作用时间,提高作用效果,而且还可降低给药剂量和毒副作用,近年来受到了广泛关注。
微球制剂常用的制备方法及研究进展
多肽及蛋白类微球制剂研究与检查20082350XXXX 药081-1 XX摘要多肽及蛋白类微球是近年来发展迅速的新型制剂，具有靶向性和缓释性等特点。
本文对目前微球制剂的研究进展、制备方法及存在的主要问题(包括药物稳定性、包封率、突释效应等)及其解决方法作简要介绍。
关键词多肽；蛋白类；微球制剂；制备；稳定性；包封率正文微球是药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，一般直径约为1～250um，属于基质型骨架微粒。
其中小于500 nm的，称为毫微球[1]。
微球制剂系指药物与适宜的辅料通过微型包裹技术制得的微球，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。
药物以微球的形式给药后，可使药物具有靶向和控释作用，改变了药物在体内的动力学，从而提高药物的生物利用度，降低毒副作用。
微球根据材料可分为生物降解型和非生物降解型，根据临床用途可分为非靶向制剂和靶向制剂。
微球的释药速率由微球所载药物在释放介质中的溶解度、药物在微球中所处的物理状态、药物与微球的亲和力决定[2]。
1.多肽及蛋白质微球制剂的主要类型1.1 注射剂采用可生物降解聚合物为骨架材料，将多肽及蛋白药物制成微球制剂用于肌肉或皮下注射，给药后随着聚合物的降解，药物以扩散、溶蚀方式释放．可达到缓释长效的目的[3]。
1.2 口服制剂多肽及蛋白类药物应用于口服须克服两大障碍，一是抑制胃肠道各种酶对其降解，二是选用合适的剂型及载体材料使药物透过生物屏障。
粒径范围为l-1 000nm的毫微粒制剂是目前研究最多的口服多肽制剂，但毫微粒的表面带电荷情况及聚合物疏水性能均会影响多肽在小肠部位的吸收[4]。
1.3 鼻腔吸入剂将多肽及蛋白类药物微球制剂，如胰岛素、降钙素、人生长激素等，经鼻腔给药可提高这类药物的吸收及生物利用度。
尽管这种促吸收机理尚不确定，但一般认为，微球与鼻粘膜直接接触而吸水溶胀，使上皮细胞脱水，导致紧密连接开放，使多肽及蛋白质易于透过[5]。
2.微球制剂的制备根据载体材料的性质、微球释药性能以及临床给药途径可选择不同的制备方法。
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·论 著·布比卡因聚乳酸缓释微球的制备及体外释药研究俞 媛,高 申,钟延强,丁雪鹰 (第二军医大学药学院药剂学教研室,上海200433)[摘要] 目的:制备布比卡因聚乳酸缓释微球,并对其体外释药特性进行考察。
方法:以聚乳酸为载体,采用W/O/W乳剂-扩散溶剂挥发法制备布比卡因聚乳酸缓释微球,考察了微球的粉粒学特征,并进行了体外溶出研究。
结果:差热分析表明,布比卡因在载体中以分子状态存在,与聚乳酸形成了包嵌的微球体;其体外释药曲线可用Hig uchi方程拟合,t1/2=22.76h。
结论:布比卡因聚乳酸缓释微球体外具有缓释作用。
[关键词] 布比卡因;微球体;体外研究;迟效制剂[中图分类号] R971.2 [文献标识码] A [文章编号] 0258-879X(2002)01-0087-03Preparation and evaluation of sustained-release polylactic acid microspheres of bupivacaine in vitroY U Yuan,G AO She n,ZHO N G Yan-Qiang,DIN G X ue-Ying(Depar tment of Phar maceutics,Co llege of Pha rmacy,Seco nd M ilitary M edical U niv er sity,Shang hai200433,China)[ABSTRACT] Objective:T o prepar e sustained-r elease po lyla ctic acid micr osph eres co ntaining bupiv acaine(BU P-PL A-M S) and to m ea sur e its disso lution in vitro.Methods:BU P-PL A-M S w as prepar ed with po ly lactic acid(P L A)as car rie rs using the w ater-in-oil-in-wa ter(W/O/W)emulsio n so lv ent ev apo ration method.T he po wder pa rticle characte ristics o f BU P-PL A-M S w ere ev alua ted compr eh ensiv ely,a nd its disso lution characte ristics in vitro we re studied.Results:It w as indica ted that bupi-v acaine fo rmed mo lecula r disper sio n within PL A ma trix by differential ther ma l analysis(D T A).The in v itro release behavio r o f bupivacaine co uld be best described by H ig uchi equa tio n,with t1/2=22.76h.Conclusion:Release o f bupiv acaine f rom mi-cro spher es is sustained in v itro.[KEY WORDS] bupivacaine;micr osph eres;in vitro;delayed-action prepara tio ns[Acad J Sec M il M ed Univ,2002,23(1):87-89] 盐酸布比卡因(bupiv acaine hydrochlo ride, BUP)是临床上常用的局部麻醉药,BUP同时有扩张外周血管的作用,使药物经血管吸收加速,引起中枢神经和心血管毒性。
本文研制了以聚乳酸(PLA)为载体的BUP聚乳酸缓释微球(BU P-PLA-M S),考察了其体外释药特性[1]。
1 材料和方法1.1 药品和试剂 布比卡因(上海三维制药有限公司,批号9908010);聚乳酸(山东医疗器械研究所);布比卡因聚乳酸微球(自制,含PLA20%,批号000305, 000310,000419);药用明胶(A型,上海化学试剂站分装厂);药用甘油(上海制皂厂);氢氧化钠、二氯甲烷、丙酮、氯仿、浓盐酸、磷酸二氢钾均为分析纯。
1.2 仪器 CDR-1型差热分析仪(上海天平仪器厂);RCD-6型药物溶出度测定仪(上海黄海药检仪器厂);751G型紫外分光光度仪(上海医械专机厂); S520扫描电子显微镜(日立公司)。
2 方法和结果2.1 析因设计实验 运用析因设计实验,按单因素考察法进行6因素3水平分析。
考察了微球的粉粒学特征、包封率、载药量、体外释放度等指标,得最佳制备工艺条件:PLA质量分数为20%,BUP∶PLA为1∶3,分散时间为30min,搅拌速度为800r/min,有机溶剂为CH2Cl2,PLA相对分子质量为1.5×104。
2.2 BU P-PLA-M S的制备 称取适量PLA溶于C H2Cl2,加入适量BU P水溶液,混合,超声成乳。
将乳液逐滴加入分散相甘油中搅拌30min,然后倾入100m l明胶洗脱液中洗脱,慢速搅拌固化1h,使有机溶剂挥发。
离心收集微球,并用蒸溜水洗涤,减压干燥得到微球[2]。
2.3 BU P-PLA-M S的粉粒学性质考察2.3.1 粒径 将微球少许分散于蒸馏水中,在光镜下用测微尺目测微球5批,每批不少于500个,细胞计数板计数。
微球平均粒径为(16.03±6.16)μm。
休止角48.1°,堆密度为0.341g/ml,不易润湿,为疏水性微球。
2.3.2 微球形态 扫描电镜观察,微球为表面光滑圆整的球体,大小均匀(图1)。
·87·第二军医大学学报Acad J Sec M il M ed Univ 2002J an;23(1)①[作者简介] 俞 媛(1978-),女(汉族),硕士生.图1 微球的扫描电镜照片Fig1 Scaning electron photomicrograph of BUP-PLA-MSA:×200;B:×10002.4 BUP-PLA-M S的载药量及包封率2.4.1 标准曲线的绘制 精密称取干燥至恒重的BUP20mg,置于25ml棕色容量瓶中,用0.01 m ol/L HCl溶液溶解定容,并配制成系列浓度于263 nm波长处测定光密度D值,得标准曲线方程:D= 8.28×10-3+ 1.34×10-3c(μg/m l),r=0.999。
2.4.2 回收率和精密度 称取一定量的PLA空白微球用CH2Cl2溶解,向此溶液中加入不同量的BUP,加入0.01mol/L的HCl液旋涡萃取3次,离心并收集HCl溶液并定容于25ml。
于263nm处测光密度D值,以标准曲线计算方法回收率为(100.17±0.12)%。
按照回收率测定方法,配制不同浓度组溶液于第1天内及第3天和第5天在263 nm处测定光密度D值,日内、日间RSD分别为(0.18±0.06)%和(0.39±0.13)%。
2.4.3 测定方法 精密称取适量微球加入CH2Cl2,轻微研磨使微球溶解破坏,加入适量HCl (0.01mo l/L)溶液,旋涡混合提取,离心收集HCl 液,于263nm测其D值,按标准曲线方程计算药物量,与所取微球量相比得到微球药物含量,与理论投药量相比得到包封率[3]。
测定3批的结果表明,载药量为(10.06±0.46)%,包封率为(40.24±4.44)%。
2.5 BU P-PLA-M S的成球验证[4] 工作条件:实验温度为40～280℃,差热量程±50μV,升温速率20℃/min,气氛为静态空气。
对BU P、PLA-M S (PLA空白微球)、BUP+PLA-M S(BU P与PLA-M S的物理混合)、3批BU P-PLA-M S进行差热分析(DTA)。
BU P在121.6℃和252℃有两个特征吸热峰,PLA-M S在实验温度范围内无特征吸热峰, BUP+PLA-M S在88.9℃和246.6℃有两个特征吸热峰,3批BUP-PLA-M S在温度范围内均无特征吸热峰,说明微球体已形成。
2.6 BU P-PLA-M S的体外释放速率测定2.6.1 标准曲线的绘制 精密称取BU P原料,用p H7.4的磷酸盐缓冲液溶解,配制成系列溶液,在210nm处测光密度。
标准曲线方程:D=0.01323+ 0.04474c(μg/ml),r=0.999。
2.6.2 回收率和精密度 按照2.4.1操作,于210 nm处测光密度值,计算回收率为(99.58±0.16)%。
日内、日间RSD分别为(0.63±0.29)%和(0.88±0.21)%。
2.6.3 体外释放度测定 取BU P-PLA-M S200 mg6份,精密称定,用药物溶出度仪测定其释放度,溶出介质为p H7.4磷酸盐缓冲液,水浴温度(37±0.5)℃,搅拌速度(100±1)r/min,不同时间间隔点定时取样并补充同体积同温度释放介质。
释放液于210nm处测定光密度,按标准曲线方程计算累积释药率(Q,%)[5]。
将BU P-PLA-M S的累积释药数据以H ig uchi方程拟合,Q= 5.17+9.39t1/2(r= 0.998,t1/2=22.76h)。
3 讨 论 由于BU P是水溶性药物,药物在分散过程中易损失,直接将BU P与PLA混悬于有机溶媒,然后以溶剂挥发法制备微球,其包封率较低。
本研究采用W/O/W乳剂-溶剂扩散挥发法制备BU P-PLA-M S,先制成初乳后进行分散,可提高水溶性药物的微球载药量和包封率[2]。
本方法制备的微球用扫描电镜观察为光滑圆整的球体,粒径均匀,且约70%微球粒径集中在14～28μm。
差热分析表明所制备微球的包封状态良好,药物以分子状态存在于载体中,形成了包嵌的微球体。
在体外释放实验中,选择适当的缓冲体系对预测亲水性药物的释放很重要,本文选择p H7.4磷酸盐缓冲液作为释放介质,选择210nm为检测波长,为减少干扰需尽快对样品进行测定。
t1/2为22.76 h说明BU P-PLA-M S体外具有缓释作用,累积释药率与时间的平方根呈线性。
有关BUP-PLA-M S 的体内吸收情况尚有待于进一步研究。