肠道微生态系统与肠黏膜免疫关系研究进展_洪南-2
免疫应答和肠道健康的关联研究
免疫应答和肠道健康的关联研究引言免疫应答是机体对外界刺激产生的一种保护性反应，它在维持身体健康和抵御病原微生物方面起着重要作用。
肠道健康是整个机体健康的重要组成部分，而免疫应答和肠道健康之间存在着密切的关联。
本文旨在介绍免疫应答和肠道健康的关联研究进展，从免疫应答的基本机制、肠道微生物组与免疫应答的相互作用、以及调控免疫应答来维护肠道健康等方面进行探讨。
免疫应答的基本机制免疫应答是通过机体免疫系统的复杂调节网络来实现的。
免疫系统包括先天免疫系统和获得性免疫系统两个组成部分。
先天免疫系统主要通过炎症反应和抗微生物肽等机制来对抗外界病原微生物的侵袭。
获得性免疫系统则可以针对具体的抗原产生高度特异性的应答，并形成免疫记忆，以便对后续的感染做出更快更强的应答。
肠道微生物组与免疫应答的相互作用肠道微生物组是指肠道内寄生的大量微生物，它在维持肠道健康和免疫平衡方面发挥着重要作用。
研究发现，肠道微生物组可以通过多种方式与免疫应答相互作用。
首先，肠道微生物组可以影响免疫细胞的分化和功能，调节免疫应答的强度和类型。
其次，肠道微生物组可以调节肠道黏膜屏障的完整性和功能，维持肠道免疫平衡。
最后，肠道微生物组还可以通过产生代谢产物和信号分子等方式影响机体免疫应答。
调控免疫应答来维护肠道健康为了维护肠道健康，机体需要对免疫应答进行严格调控。
一方面，机体需要对肠道微生物组进行选择性保护，采取措施来增加有益菌群的数量，抑制或清除有害菌群。
另一方面，机体还需要调节免疫细胞的分化和功能，以保持免疫应答的平衡。
维持肠道黏膜屏障的完整性和功能也是非常重要的，这可以通过调节肠道微生物组、增加黏膜屏障的再生能力等方式来实现。
结论免疫应答和肠道健康之间存在着密切的关联。
免疫应答通过调节机体对外界刺激的反应来维持身体健康和抵御病原微生物，而肠道健康作为整个机体健康的重要组成部分，也需要免疫应答的支持和调控。
通过研究免疫应答和肠道健康的关联，我们可以深入了解免疫系统和肠道微生物组的相互作用机制，并为预防和治疗相关疾病提供理论基础。
肠道微生态与肠黏膜屏障研究进展
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肠道微生物与黏膜免疫研究的前沿进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2019.16.001㊃国家自然科学基金述评㊃肠道微生物与黏膜免疫研究的前沿进展俞昊男 刘志华 (中国科学院生物物理研究所,中科院感染与免疫重点实验室,北京100101) 中图分类号 R392 Q2 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X(2019)16⁃1921⁃10[摘 要] 肠道屏障是抵御病原菌的重要防线,动物肠道内栖息着大量的肠道微生物,这些微生物与宿主黏膜免疫系统相互协同,维持肠道稳态㊂肠道菌群有助于肠道黏膜免疫系统的发育和免疫调控,对保护宿主免受病原菌侵害具有重要作用㊂此外许多研究表明,黏膜免疫与肠道菌群的不良互作可能与炎症性肠病的发生和发展相关㊂本文主要归纳了肠道菌群对宿主适应性免疫系统的发育与功能的影响,并对IBD的致病因素以及基于肠道菌的治疗方式进行探讨㊂[关键词] 肠道微生物;肠道黏膜免疫;适应性免疫;炎症性肠病Recent progress in intestinal microbiota and mucosal immunityYU Hao⁃Nan,LIU Zhi⁃Hua.Key Laboratory of Infection and Immunity,Institute of Biophysics,Chinese Academy of Sciences,Beijing100101,China[Abstract] Intestinal barrier is an important line to defense pathogenic bacteria.The intestines of mammals are colonized by a vast array of intestinal microbes cooperating with host mucosal immunity system to maintain intestinal homeostasis.Intestinal microbiota contributes positively to the development and function of intestinal mucosal immune system,preventing the hosts from invasion of patho⁃gens.Many studies show that dysregulation of the interaction between intestinal microbiota and mucosal immunity is related to the occurrence and development of inflammatory bowel disease(IBD).Here,we review the effects of intestinal microbiota on the development and function of the host adaptive immune system,and discuss the pathogenic factor and treatment methods based onintestinal flora of IBD.[Key words] Intestinal microbiota;Intestinal mucosal immunity;Adaptive immunity;Inflammatory boweldisease 俞昊男,2016年毕业于华中科技大学生物信息技术专业,同年考入中国科学院大学,并于生物物理研究所攻读博士学位,师从刘志华研究员,主要从事肠道菌与宿主之间相互作用的研究㊂ 刘志华,现任中国科学院生物物理研究所㊁中科院感染与免疫重点实验室㊁中科院生物大分子科教融合卓越中心㊁青年千人计划研究员,博士生导师㊂1999年毕业于北京大学,2005年毕业于哈佛大学获博士学位㊂2006~2011年在美国国立卫生研究院从事博士后研究工作,2012年被聘为中国科学院生物物理研究所研究员㊂2012年入选中组部青年千人计划,2012年获得中科院⁃诺和诺德长城教授奖,2015年获国家优秀青年基金,2018年获中国科学⁃华人生物学家青年科学家奖㊂任Frontiers Cellular and Infection Microbiology杂志编辑㊂主要从事肠道菌与宿主互作的机制研究,以小鼠肠道为模型,结合遗传学㊁细胞生物学㊁免疫学等研究手段,研究肠道微生物与机体互作机制及生理意义㊂先后主持了科技部973计划㊁国家自然基金委重点项目㊁面上项目及中国科学院前沿科学重点研究计划项目等研究工作,作为通讯作者或第一作者在Nature Immunology㊁EMBO J㊁Cell Research和PNAS等国际学术期刊发表多篇论文㊂近年来受邀在IMMUNOLOGY2016TM (2016),Cold Spring Harbor Asia conference on Bacterial Infection and Host Defense(2015),Nepal⁃China Symposium on Biotechnology:Infection&Immunity(2015)等国际会议做肠道免疫相关报告㊂肠道不仅是食物消化与吸收的场所,同时也是重要的免疫器官㊂肠腔中定居着约1014个微生物,包括细菌㊁真菌㊁病毒及原生动物等[1]㊂肠道屏障主要由肠道共生菌㊁肠道黏液层㊁肠上皮细胞和固有层内多种免疫细胞共同组成[2]㊂肠道菌群可促进宿主黏膜免疫系统的发育与应答㊁增强肠上皮细胞间的紧密连接(Tight junction),并对病原具有拮抗作用㊂肠道黏液层由杯状细胞分泌的黏液蛋白构成,其中富含肠上皮细胞分泌的抗菌肽(Antimicro⁃bial peptide)以及B细胞产生的分泌型IgA (Secretory immunoglobulin A,SIgA),可有效抑制细菌在肠道上皮的黏附和定植㊂肠上皮细胞通过紧密连接组成了一道物理屏障,有助于肠腔内的细菌和有害抗原与机体内环境分隔㊂肠道中还存在肠相关淋巴组织(Gut⁃associated lymphoid tissues,GALTs),其主要包括组织性淋巴样组织和弥散分布的淋巴细胞,前者包括派尔集合淋巴结(Peyer′s patches)㊁孤立淋巴滤泡(Isolated lymphoid follicles,ILFs)以及肠系膜淋巴结(Mesenteric lymphoid node,MLN),后者主要指分散于黏膜固有层(Lamina propria)及上皮细胞层内的淋巴细胞,如树突状细胞(Dendritic cell, DC)㊁T细胞和B细胞等[3]㊂这些免疫细胞之间的互相作用构成了复杂而精密的调控网络,调节宿主的免疫反应以及帮助抵御病原的入侵㊂哺乳动物宿主与微生物经共同进化形成了一种互利共生的关系:宿主为微生物提供营养和生存的环境,微生物则通过参与和调节宿主的一系列生理活动以促进肠道的稳态平衡㊂人的胃肠道中有1000多种细菌,其中大部分为专性厌氧菌,包括厚壁菌(Firmicutes)㊁拟杆菌(Bacteroidetes)㊁变形菌(Proteobacteria)和放线菌(Actinobacteria)[4]㊂厚壁菌和拟杆菌是所有哺乳动物胃肠道细菌中最主要的组成部分,占胃肠道细菌总数的90%以上[5]㊂目前认为,在婴幼儿肠道早期定植的是某些好氧菌和兼性厌氧菌,例如肠杆菌(Enterobacteriaceae)与链球菌(Streptococcus)等,这些肠道菌将有助于形成肠道的厌氧环境,进而有利于随后厌氧的益生菌如乳酸杆菌(Lactobacillus)与双歧杆菌(Bifidobacterium)等定植[6]㊂乳酸杆菌与双歧杆菌可通过分泌抗菌物质㊁调节肠道pH等途径抑制某些病原菌的定植[7]㊂以前的研究发现,宿主可通过模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)如Toll样受体(Toll⁃like receptors,TLRs)等识别微生物来源的病原相关分子模式(Pathogen⁃associated molecular patterns,PAMPs),进而引发炎性反应以清除病原[8]㊂有意思的是,肠道菌可通过PAMPs促进肠上皮细胞分泌黏液,增强屏障功能[9]㊂肠道微生物除了通过PAMPs对肠黏膜固有免疫反应进行调节外,还与GALTs的发育和成熟以及适应性免疫反应的调节相关[10,11]㊂比如,分节丝状菌(Segmented filamentous bacteria,SFB)可通过诱导小肠中的辅助性T细胞17(T helper cell17, Th17)的增殖与分化发挥抗感染作用,并可能与自身免疫性疾病的发生相关[12,13]㊂一些梭菌(Clostrid⁃ium)可诱导调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)发挥抗炎作用以促进肠道稳态平衡[14,15]㊂因此,宿主的免疫系统和微生物群之间复杂的互作关系对于维持肠道内稳态十分重要㊂有证据表明,肠道菌与黏膜免疫互作的失衡是炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)发生的重要因素㊂随着现代社会饮食结构与环境的变化,IBD 的发病率正在逐年增高,预防和治疗IBD已成为当今的研究热点㊂许多研究表明IBD的产生和发展与肠道菌群有着紧密的联系,IBD患者的一个显著特征是肠道菌群失调[16,17]㊂因此,基于调节肠道菌群的研究有望为IBD的预防和治疗提供新的思路㊂近几年来,适应性免疫与肠道菌的互作研究取得重大进展,因此本文将从肠道微生物对宿主适应性免疫中B细胞㊁T细胞的免疫应答的影响,以及IBD与肠道微生物的关系和基于肠道菌的治疗策略两部分进行总结㊂1 肠道微生物与宿主适应性免疫系统的互作 已有的研究表明,肠道微生物对宿主适应性免疫的B细胞与T细胞这两大分支都有重要的调控作用㊂一方面,肠道菌群可通过调节B细胞的应答以促进肠道中IgA的产生;另一方面,肠道菌群也可通过调节T细胞的分化来维持炎症反应与免疫耐受之间的平衡㊂1.1 肠道微生物对B细胞应答及IgA分泌的影响 长久以来,大家发现相对于SPF(Specific pathogen free,SPF)小鼠,无菌(Germ⁃free,GF)小鼠的黏膜免疫系统发育不良,其派尔集合淋巴结发育程度低下,仅有极少的生发中心(Germinal center)且IgA+的浆细胞以及IgA数量也显著减少[18],而给GF小鼠定植肠道菌后可恢复其IgA的产生[19]㊂这暗示着肠道菌对于肠道内IgA+浆细胞的分化以及IgA的产生具有重要作用㊂肠道中的IgA主要由肠道黏膜固有层中的IgA+浆细胞产生和分泌,其通常以二聚体的形式存在,经与肠上皮细胞产生的多聚免疫球蛋白受体(polymeric immunoglobulin receptor,pIgR)结合进而被转运和释放到肠腔中以结合肠道微生物和膳食成分等㊂IgA的黏附和包裹作用可避免肠腔中有害抗原与宿主肠上皮的直接接触,对维持肠道屏障的完整性具有重要作用,同时IgA也调节着肠道内菌群的组成和平衡[20,21]㊂肠道菌可通过T细胞依赖和非T细胞依赖的两条途径调控IgA的产生㊂T细胞依赖的IgA产生主要发生在派尔集合淋巴结中,DC从肠腔内获取抗原进而刺激CD4+T细胞分化为滤泡辅助性T细胞(Follicular helper T cell,Tfh),Tfh细胞主要通过CD40L和IL⁃21促使B 细胞表达胞嘧啶核苷脱氨酶(Activation⁃induced cytidine deaminase,AID)和促进IgA的抗体类别转换[21,22]㊂一些可侵入肠道内黏液层并定植于上皮细胞表面的肠道菌可诱导产生高亲和力的IgA,如SFB依附在肠上皮细胞表面进而诱导T细胞依赖的IgA产生,并且这个过程依赖于Th17细胞[23⁃25]㊂非T细胞依赖的IgA产生主要发生在固有层和ILFs中㊂肠上皮细胞通过TLRs感知肠道菌并产生BAFF(B⁃cell activating factor)和APRIL(Prolifera⁃tion inducing ligand),这两种细胞因子可促进B细胞中AID的表达和抗体类别转换进而分化形成IgA+浆细胞[26]㊂此外,肠上皮细胞也可通过产生胸腺间质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lympho⁃poietin,TSLP)来刺激DC分泌BAFF和APRIL,进而促进IgA+浆细胞的产生[26]㊂然而,这种非T细胞依赖产生的IgA普遍具有低亲和力的特征[21,23,27]㊂IgA对肠道菌的调节主要包括改变细菌运动性㊁调节肠道菌的基因表达以及帮助部分肠道菌定植这三个方面㊂Boullier等[28]发现,特异性靶向弗氏志贺菌(Shigella flexneri)LPS的IgA可将弗氏志贺菌限制在肠黏液层中以减少其引起的肠道炎症㊂IgA还可能通过结合细菌的鞭毛蛋白进而限制肠道菌的运动能力[29,30]㊂此外,IgA还可调控肠道菌的基因表达㊂多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaom⁃icron)作为肠道共生菌通常不会引起肠道炎症, Peterson等[31]发现在缺乏IgA时,多形拟杆菌会高表达一系列参与一氧化氮代谢的基因并引发炎性信号㊂Cullender等[32]发现,缺乏TLR5的小鼠体内特异性识别细菌鞭毛蛋白的IgA水平降低,伴随着许多共生菌编码鞭毛蛋白的基因出现异常表达㊂有趣的是,IgA还能帮助部分共生菌在肠道内的定植㊂Donaldson等[33]发现,由脆弱拟杆菌(Bacterioides fragilis)诱导产生的IgA有助于脆弱拟杆菌成群聚集并锚定在肠上皮表面,从而为其提供竞争优势㊂IgA靶向的肠道菌对宿主健康的影响目前存在争议㊂人与小鼠的肠道菌中只有部分细菌能被IgA 包裹[34]㊂IgA⁃SEQ技术将流式分选与16S rDNA测序结合,能够分离和鉴定肠道菌群中与IgA结合的菌群[35]㊂Palm等[36]利用IgA⁃SEQ技术发现,IBD 患者肠道中有部分被大量IgA包裹的肠道菌,而将这些肠道菌定植到GF小鼠体内可增加其患结肠炎的风险㊂Kau等[37]发现给小鼠定植营养不良儿童的肠道菌并喂以营养不良的饲料,小鼠肠道内的肠杆菌科被大量IgA包裹,后续实验结果表明这些肠杆菌科可导致肠炎㊂然而,被IgA识别和包裹的艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)和梭状芽胞杆菌(Clostridium scindens)可干预肠炎的发生[37]㊂这些研究结果表明,IgA靶向的肠道菌并非都是致病菌,其中部分肠道菌可通过增强肠道屏障进而有利于维持肠道稳态㊂因此,被IgA靶向的肠道菌有望为探究肠病的致病原因和治疗方案提供新的思路㊂1.2 肠道微生物对Th17细胞与Treg细胞分化的影响 初始CD4+T细胞经抗原刺激后可增殖并分化为不同的亚群,如辅助性T细胞1(T⁃helper1, Th1)㊁Th2㊁Th17和Treg细胞㊂其中Th17细胞主要介导炎症反应,参与对抗细胞外的细菌与真菌并与自身免疫性疾病的发生相关㊂与Th17细胞共存于固有层的Treg细胞则具有抑制炎症和维持免疫耐受的功能㊂Th17细胞与Treg细胞在功能上相互制约,两者之间的平衡对于肠道稳态具有重要意义㊂相对于SPF小鼠,GF小鼠CD4+T细胞数目较少,且肠道中ILFs等不成熟[38,39]㊂Ivanov等[40]发现,GF 小鼠的小肠中Th17细胞数目低下,而与SPF小鼠合笼饲养后其Th17细胞数目显著增加㊂另有研究报道,相较于SPF小鼠,GF小鼠结肠固有层中Treg 细胞数目也较少[41⁃43]㊂近年来,有大量研究表明肠道菌群可通过诱导Th17细胞与Treg细胞的分化来维持炎症反应与免疫耐受之间的平衡㊂1.2.1 肠道微生物诱导Th17细胞的增殖与分化 Th17细胞是一类辅助性T细胞亚群,主要分布在肠道固有层中[40,44]㊂Th17细胞可产生和分泌IL⁃17A㊁IL⁃17F和IL⁃22,在预防致病菌感染与增强肠道黏膜屏障方面具有重要作用[45⁃48],此外也与自身免疫性疾病相关[49⁃51]㊂Th17细胞的分化受多种环境因素的调控㊂有研究显示,高盐饮食可导致固有层内Th17细胞数目的上调并增加患自身免疫性疾病的风险[52,53]㊂饮食中的脂质也参与调控Th17细胞的分化㊂Haghikia等[54]发现,长链脂肪酸如月桂酸促进Th17细胞分化并诱导更严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎㊂在诸多环境因素中,肠道菌是影响Th17细胞分化的主要因素㊂最早关于微生物群影响Th17细胞分化的依据来源于Ivanov等[40]发现,直到小鼠成长到3~4周龄时其肠道内才可检测出Th17细胞㊂并且GF小鼠的肠道固有层内Th17细胞的数目显著降低㊂近年的研究发现,SFB对于Th17细胞的增殖与活化至关重要㊂SFB是一类严格厌氧的革兰氏阳性菌,主要定植于动物体的回肠部分,目前已在啮齿动物㊁猪等哺乳动物体内发现SFB的定植[55,56]㊂SFB 的全基因组测序结果指出这类肠道菌是梭菌的一员,其缺乏氨基酸生物合成酶并且依赖宿主提供必需的营养物质,目前尚未在体外成功培养[57,58]㊂早在2006年,Ivanov等[40]发现Jackson公司的B6小鼠小肠固有层中Th17细胞的数目显著低于Taconic 公司的B6小鼠,而将两种小鼠合笼饲养可上调Jackson小鼠小肠中Th17细胞的数目㊂将Taconic 公司的B6小鼠的盲肠内容物灌胃给GF小鼠可诱导其小肠中大量Th17细胞的产生㊂进一步研究发现,Taconic公司的B6小鼠肠道中存在SFB,而Jackson公司的B6小鼠肠道中则无法检测出该菌㊂在GF小鼠中单菌定植SFB可诱导Th17细胞,由此发现SFB对于诱导Th17细胞十分重要[59]㊂SFB的一个显著特征是可以黏附肠上皮细胞,而这也是诱导Th17细胞分化的关键因素㊂最近一项研究发现,在小鼠肠道中,SFB利用钩状结构黏附于肠上皮细胞并在钩尖处触发内吞囊泡的形成,这个现象被称作微生物黏附触发的内吞作用(Microbial adhesion⁃triggered endocytosis,MATE)㊂在此过程中,SFB的细胞壁蛋白经内体⁃溶酶体网络,从肠上皮细胞顶端被运输至基底侧进而活化Th17细胞[60]㊂Atarashi等[61]发现,小鼠来源的SFB 可诱导小鼠肠道内Th17细胞分化,而大鼠来源的SFB由于无法黏附小鼠肠上皮细胞进而无法介导小鼠肠道内Th17细胞的分化,并且缺乏黏附上皮细胞能力的SFB突变体同样也无法介导肠道中Th17细胞的分化㊂此外,SFB的黏附作用还可诱导肠上皮细胞中血清淀粉蛋白A(Serum amyloid A,SAA)的两个亚型SAA1和SAA2表达上调[62]㊂Schnupf 等[63]把SFB和上皮细胞系进行体外共培养时,发现上皮细胞中SAA的表达也显著升高,后续实验也表明是SFB与上皮细胞的紧密接触启动了上皮细胞中基因表达的信号传导途径㊂与此同时,SFB还通过诱导CX3CR1+单核细胞产生IL⁃23来激活ILC3产生IL⁃22,IL⁃22通过引起肠上皮细胞内STAT3的磷酸化进而上调SAA1与SAA2的表达[61,64]㊂Sano 等[64]发现,在SFB介导Th17细胞的产生与分化中, SAA促使RORγt+T细胞中IL⁃17A表达的上调,对Th17细胞的分化起着重要的作用㊂SAA是高密度脂蛋白(High density lipoproteins,HDL)和视黄醇的载体,因此猜测SAA可将这些免疫调节分子传递给抗原呈递细胞(Antigen⁃presenting cells,APC)和T细胞进而调节机体免疫反应㊂由此可见,SFB介导的Th17细胞的分化是通过肠上皮细胞㊁ILC3和单核细胞等多种细胞之间复杂的互作网络实现的㊂由SFB介导的Th17细胞的产生有助于加强宿主对SFB本身以及其他病原体的防御,后者显得尤其重要㊂有研究表明,SFB诱导的免疫可以保护宿主抵御柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的入侵[12,65]㊂Edelblum等[66]发现,SFB诱导产生的Th17细胞在刚地弓形虫感染(Toxoplasma gondii)中对于肠道通透性的保护也起着重要作用㊂Burgess等[67]的研究表明,SFB的定植也可在痢疾变形虫(Entamoeba histolytica)感染中给小鼠提供保护作用㊂而在GF 小鼠中只定植SFB并不能在鼠柠檬酸杆菌感染中为机体提供保护作用,这表明肠道菌群的多样性对于协调机体免疫反应十分重要[12]㊂除SFB之外,有研究表明鼠柠檬酸杆菌和肠出血性大肠杆菌(Escherichia coli O157:H7)这两种可黏附肠上皮细胞的致病菌也可以引起Th17细胞的分化[61]㊂同时,最近一项研究表明,另一类可黏附肠上皮的致病菌 白色念珠菌(Candida albicans)是诱导人体产生抗真菌Th17细胞的主要致病共生真菌,且其他种类的真菌引起的Th17免疫反应依赖于白色念珠菌诱导的交叉反应性Th17[68]㊂以上研究结果提示肠道菌对肠上皮细胞的黏附作用可能通过传递某种信号进而对Th17细胞的产生和分化起调节作用,而其中的机制还有待进一步的探究㊂1.2.2 肠道微生物对Treg细胞分化的影响 Treg 细胞是一群具有免疫抑制功能的调节性T细胞,其在调节自身免疫反应中具有重要功能㊂相对于全身其他部位的Treg细胞,肠道中的Treg细胞可维持机体对膳食中的抗原和肠道菌群的免疫耐受[69],并且在抑制机体针对鼠柠檬酸杆菌等致病菌产生的免疫应答造成的组织损伤中发挥着重要作用[70]㊂肠道中Treg细胞依据来源可分为两类:来源于胸腺的tTreg细胞(thymus⁃derived Treg)和来源于外周的pTreg细胞(peripherally differentiated Treg)㊂前者在胸腺发育并分化成熟为Foxp3+CD4+Treg细胞,后者首先在胸腺发育为初始CD4+T细胞,随后在外周组织中表达Foxp3,成为Foxp3+CD4+Treg细胞㊂pTreg细胞大部分表达RORγt,而在GF小鼠体内缺失RORγt+pTreg细胞,说明这类Treg细胞是由微生物诱导的㊂有研究表明,RORγt+Treg细胞可产生和分泌IL⁃10,IL⁃10可抑制骨髓细胞和Th17细胞的异常活化,对维持肠道内的稳态有重要作用㊂另有研究表明,RORγt+Treg细胞也高表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte⁃associated antigen4,CTLA⁃4),在肠炎模型中相对于RORγt-Treg细胞具有更强的抑制肠炎的作用㊂相对于SPF小鼠,GF小鼠肠道中pTreg细胞数目显著减少,提示肠道微生物参与Treg细胞的增殖与成熟[41⁃43]㊂目前研究发现,厚壁菌门梭菌属中的一些菌在诱导肠道Treg细胞中发挥重要作用㊂Atarashi 等[15]利用氯仿处理正常小鼠的粪便得到46种梭菌并将其定植到GF小鼠体内,可诱导GF小鼠结肠中Treg细胞数目的上调㊂随后,Atarashi等[14]将从健康人体中分离得到的17种梭菌定植到GF小鼠和大鼠体内,发现也可诱导肠道pTreg细胞的增殖,而且这几种梭菌还可促进Treg细胞表达CTLA⁃4与IL⁃10,帮助小鼠抵御实验性结肠炎㊂Stefka等[71]发现,梭菌属还可刺激ILC3细胞产生IL⁃22,这有助于加强肠上皮屏障并降低肠道对膳食中蛋白质的渗透性,进而减少食物过敏反应㊂有研究发现,梭菌属还可诱导肠上皮细胞产生转化生长因子⁃β(Transforming growth factor beta,TGF⁃β)为Treg细胞的形成提供有利环境[72,73]㊂此外,给小鼠给予高纤维饮食可进一步上调Treg细胞的丰度[74]㊂梭菌属诱导肠道Treg细胞产生的机制正逐渐被研究人员所揭示,其中可能的途径是通过梭菌发酵膳食纤维产生的SCFAs进而发挥作用㊂SCFAs 是一类由五个或以下的碳原子组成的饱和脂肪酸,主要由肠道菌发酵膳食纤维产生,包括醋酸盐㊁丙酸盐和丁酸盐等㊂SCFAs主要通过两方面诱导Treg 细胞㊂首先,SCFAs可通过激活G蛋白偶联受体(G⁃protein⁃coupled receptors,GPRs)介导的信号通路调节Treg细胞的分化㊂GPR43是多种SCFAs的受体㊂Smith等[75]研究发现,肠道Treg细胞表达GPR43,且醋酸盐与丁酸盐等SCFAs可通过激活GPR43促进小鼠结肠中Treg细胞的增殖㊂GPR109a是一种丁酸盐受体,其主要在肠上皮细胞与部分固有免疫细胞中表达[76]㊂De Rosa等[77]发现丁酸盐与GPR109a的结合可促进巨噬细胞与DC 产生IL⁃10与视黄酸脱氢酶(Retinal dehydrogenases, RALDHs),进而诱导Treg的产生㊂另外,SCFAs还通过改变表观遗传修饰来调节Treg的分化㊂Furusawa等[75]发现,丁酸盐对组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)的抑制可导致Foxp3基因中非编码保守序列1(Conserved non⁃coding sequence1,CNS1)上组蛋白H3的乙酰化,进而促进Foxp3的表达使初始CD4+T细胞向Treg细胞分化㊂Treg细胞也可被除梭菌属外的其他肠道菌所诱导㊂有研究表明,罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)和鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)的定植可上调小鼠肠道中Treg细胞的数量[78⁃80]㊂Round 等[81]发现,脆弱拟杆菌荚膜中的多糖A (Polysaccharide A,PSA)可被结肠中Treg细胞的TLR2所识别并介导IL⁃10的产生㊂另外,脆弱拟杆菌来源的PSA还可被肠道中DC细胞识别并产生IL⁃10,这些DC细胞产生的IL⁃10会促进Treg细胞IL⁃10的产生[82]㊂Kullberg等[83]发现,肝螺杆菌(Helicobacter hepaticus)的感染可诱导肠道中的Treg 细胞产生IL⁃10进而缓解结肠炎的发生㊂2 肠道微生物与IBDIBD是一种具有复发性的慢性肠道炎症疾病,主要包括克罗恩病(Crohn′s disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)㊂IBD的主要临床症状是腹痛㊁腹泻和便血[84,85]㊂虽然CD和UC的临床症状有部分重叠,但它们也有各自的临床特征,比如CD的发病可位于消化道内的一个或多个位置,而UC的病变主要发生在结肠和直肠,且会造成血便[85,86]㊂IBD是一种全球性疾病,其中西方国家患病人数居多,美国拥有约160万IBD患者,而欧洲则超过200万[87]㊂虽然IBD在西方国家发病率最高,但其在亚洲㊁中东和非洲等国家中的发病率也在迅速上升[88]㊂2.1 IBD的致病因素 目前IBD的病因和发病机制尚不明确,但越来越多的研究表明IBD是一种复杂疾病,遗传与环境因素都在其中发挥作用,肠道菌群作为环境因素受到越来越多的关注㊂通过全基因组关联分析(Genome⁃wide association studies,GWAS)的研究发现,人基因组含有超过200个IBD易感位点[89⁃91]㊂核苷酸结合寡聚化域蛋白2(Nucleotide⁃binding oligomerization domain⁃containing protein2,NOD2)是重要的IBD易感基因,其编码的胞内模式识别受体特异识别特定细菌细胞壁成分肽聚糖进而激活NF⁃κB和MAPK 通路介导的免疫反应[92]㊂有研究表明,NOD2还参与调控位于小肠隐窝的潘氏细胞中溶菌酶的分拣[93,94]㊂拥有NOD2突变的IBD患者肠道菌群发生改变,梭菌属的ⅩⅣa和Ⅳ簇数目减少,放线菌和变形菌的数目增多,患者对肠道炎症的易感性的增加[95,96]㊂另有研究发现,Nod2缺陷型小鼠的肠上皮屏障受损,上皮内淋巴细胞数目降低,在实验性结肠炎模型中更加易感[97⁃99]㊂ATG16L1是一种自噬相关蛋白,其在潘氏细胞中发挥着重要的作用, Atg16l1缺陷型小鼠的潘氏细胞功能受损,形成的抗菌肽减少,对实验性结肠炎更易感[100]㊂除了Nod2和Atg16l1,还有例如Xbp1㊁Fut2和Card9等基因均被报道与IBD相关[101⁃103]㊂通常认为,遗传因素通过与肠道菌群的互作影响了IBD的产生和发展㊂IBD的产生和发展也与许多环境因素相关,如饮食习惯㊁年龄和压力等㊂西方国家的饮食结构与IBD高发病率息息相关[104]㊂西方饮食的特点有高脂㊁高糖和低纤维,这种饮食可能导致IBD发病的机制部分依赖于肠道菌群㊂David等[105]发现,连续5d食用动物性食物会导致人肠道中胆汁耐受的肠道菌,如另枝菌属(Alistipes)㊁嗜胆菌属(Bilophila)和拟杆菌属的丰度增加,而与植物多糖代谢相关的厚壁菌门的比例则下降,这将增加患IBD的风险㊂Schroeder等[106]发现,将具有西方饮食特点的食物喂给小鼠导致其结肠黏液层变薄且通透性增加,这与IBD的临床表现相似㊂西方饮食中包含高度加工的食品,这些食品中通常含有乳化剂,一系列体内和体外实验表明乳化剂可改变肠道菌群,增加其促炎性,导致结肠炎病情加重[107,108]㊂除了饮食因素外,压力㊁年龄等其他环境因素也可通过影响肠道微生物群多样性,进而影响IBD的发生和发展[109,110]㊂2.2 基于调节肠道菌的IBD治疗策略 近年来一系列研究都表明IBD与肠道菌密切相关,肠道菌在IBD的形成与发展中具有重要作用[111⁃113]㊂许多研究指出,IBD患者的一个显著特征是肠道菌群失调,其主要表现为肠道菌群多样性的减少和厚壁菌门丰度降低[16,114]㊂Furusawa等[75]的研究发现,隶属于厚壁菌门梭菌纲的柔嫩梭菌属(Clostridium leptum)通过产生丁酸盐促进结肠中Treg细胞的分化进而减少炎症的发生,而这类肠道菌在IBD患者体内的丰度是降低的[115,116]㊂相比之下,另一类促炎的黏附侵袭性大肠杆菌(Adhesion⁃invasive E.coli,AIEC)被报道在成年CD患者肠道内的丰度有显著的增加[117,118]㊂通过调节肠道菌群的多样性来缓解和治疗IBD 已成为近年来研究的热点,治疗方式主要包括抗生素㊁益生菌和粪菌移植(Fecal microbiota transplant⁃ation,FMT)㊂2.2.1 抗生素 抗生素治疗主要通过减少消化道中有害细菌的丰度进而利于益生菌定植和生长来缓解炎症和减轻症状㊂甲硝唑㊁环丙沙星和利福昔明均被报道能够缓解IBD病症[119⁃121]㊂然而,抗生素治疗IBD同时也存在着很多局限性㊂Ungaro等[122]通过Meta分析发现长期使用抗生素甚至会增加患CD的风险㊂另外,抗生素的使用会导致细菌耐药性的产生,而停用抗生素后可能导致炎症的复发[123]㊂2.2.2 益生菌 益生菌是指一类定植于宿主体内并通过调节肠道菌群改善肠道微生态平衡进而有利于宿主健康的活性微生物㊂益生菌可表达PAMPs 进而激活肠上皮的模式识别受体并调节宿主免疫应答相关基因的表达[9]㊂此外,Nami等[124]发现,益生菌有利于调节肠道杯状细胞的功能和促进肠上皮释放IgA和防御素等㊂乳酸杆菌和双歧杆菌是两种常见的益生菌,有研究表明,二者有助于改善免疫系统应答㊁抑制病原菌的定植以及增强肠道上皮屏障[9,125]㊂鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG,LGG)是从健康人肠道分离出的1株乳杆菌, Gosselink等[126]发现,口服LGG可有效缓解UC的病症㊂一种包含4种乳酸杆菌㊁3种双歧杆菌和1种链球菌的益生菌复合物可以缓解轻度到中度UC 患者的肠道炎症,并减少炎症的复发[127⁃129]㊂益生菌治疗同样存在局限性㊂虽然益生菌能够缓解UC 的病症,但益生菌对于CD的治疗效果尚不明确㊂其次,益生菌治疗的具体机制以及其有效性和安全性还有待探究㊂2.2.3 FMT FMT是将健康人粪便中的功能性菌群移植到患者胃肠道内,重建其肠道菌群的治疗方式[130]㊂FMT在艰难梭菌感染治疗中有着突破性进展[131],这使研究人员开始探究利用FMT开启IBD治疗的新领域㊂两项随机对照研究均发现,FMT可诱导成年UC患者的临床缓解和内镜下病症的改善[132,133]㊂其中,Paramsothy等[132]在研究中发现, FMT组临床缓解人数的比例达到27%㊂然而,FMT 治疗可能存在IBD恶化的风险[134]㊂目前研究者们对FMT的认识仍然有限,FMT不只是供体来源的细菌本身,还有很多非细菌成分,如脱落的肠上皮细胞㊁真菌㊁病毒以及肠道微生物的代谢产物等,这些成分在被移植到受体体内会引起一系列复杂的反应㊂因此,目前对于FMT的临床研究也存在着一定的缺陷㊂3 总结与展望综上所述,肠道菌引起的肠道适应性免疫反应也调节着肠道菌的组成,维持肠道微生物与宿主免疫系统之间的动态平衡对维持肠道稳态与健康具有重要意义㊂。
肠道菌群与免疫的研究进展
肠道菌群与免疫的研究进展
胡世莲，方向
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）老年医学科安徽省老年医学研究所肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验 室，合肥233041
［摘要］随着高通量测序技术的发展，越来越多的研究认为肠道菌群及其代谢产物可以通过多种途径调 节免疫系统，在维持宿主免疫稳态中发挥重要作用。肠道菌群可以直接或通过代谢产物间接参与消化系统、内 分泌系统、风湿系统及神经系统等多系统免疫性疾病的发生发展。因此探讨肠道菌群与免疫的关系，进一步 认识疾病，以及肠道菌群作为靶点的免疫治疗具有潜在意义。
2肠道菌群与免疫性疾病 随着高通量测序技术的发展，越来越多的证据
表明肠道菌群参与了多种疾病的发生发展，如炎症 性肠病、糖尿病、红斑狼疮及阿尔茨海默病等。肠道 菌群在机体的免疫调节中发挥了重要作用，菌群紊 乱可导致相关自身免疫性疾病的发生;研究认为肠 道菌群在消化、内分泌、风湿及神经等系统免疫相关 疾病的发生发展中有重要作用。 2.1肠道菌群与消化系统免疫性疾病关系肠道 早期免疫发育高度依赖肠道菌群,无菌小鼠免疫发 育不全，早期接触健康菌群对正常免疫建立以及预 防结肠炎至关重要。Zhop等帥］通过对临床病例研 究显示早期应用抗生素导致炎症性肠病的风险升 高。炎症性肠病是一种慢性非特异性的肠道炎症性 疾病，研究认为与异常免疫反应和肠道黏膜屏障减 弱有关飞］o炎症性肠病肠道菌群多样性普遍减少, 表现为有益细菌数量减少,病原体数量增加;提示肠 道菌群失调参与炎症性肠病的发病过程“4 ］ 0 Walujkar等［4 ］研究显示溃疡性结肠炎患者肠道菌 群的丰度和多样性均减低，异常的需氧菌和兼性厌 氧菌增多,绝对厌氧菌作用减弱;Proseerg等”9 ］研究 显示溃疡性结肠炎患者活动期与缓解期肠道菌群的 丰度与多样性也有明显的差异;而同样作为炎症性 肠病的克罗恩病肠道菌群紊乱比溃疡性结肠炎更为 严重口9 ］。Ivanpe等［0］将结肠炎小鼠的肠道菌群移 植到健康小鼠肠道内，在健康小鼠肠道诱发炎症,进 一步证实肠道菌群参与炎症性肠病的发病。尽管炎 症性肠病患者存在肠道菌群紊乱，仍不完全清楚是 早期炎症的影响导致肠道菌群紊乱，还是肠道菌群 紊乱出现在炎症之前。
肠微生态与人体健康关系研究进展
肠微生态与人体健康关系研究进展肠道是人体消化系统中最大的器官，其中的微生物群落被称为肠道微生态。
近年来，越来越多的研究表明，肠微生态与人体健康之间存在着密切的关系。
本文将探讨肠微生态与人体健康的相关研究进展。
1. 肠微生物多样性与健康肠道微生物群落的多样性是评估肠道健康的重要指标。
研究发现，多样性较高的肠道微生物群落与健康状态呈正相关。
具有较低多样性的肠道微生物群落与一些疾病，如炎症性肠病和肥胖症等相关。
因此，维持肠道微生物群落的多样性是维持肠道健康的关键。
2. 肠道微生物与免疫系统的相互作用肠道微生物与人体免疫系统之间存在着复杂的相互作用关系。
肠道微生物通过与宿主免疫细胞相互作用，可以刺激和调节免疫系统的功能。
一些研究表明，肠道微生物可以调节免疫反应，并帮助人体抵抗疾病。
例如，某些肠道微生物可以促进免疫细胞的发育和功能，从而增强人体的免疫力。
3. 肠道微生物与心脑血管疾病的关系最近的研究显示，肠道微生物群落与心脑血管疾病之间存在密切的关系。
肠道微生物通过产生代谢产物，如短链脂肪酸和次级胆汁酸等，可以影响人体的代谢过程，并对心脑血管系统产生影响。
一些有益的微生物，如阿克曼氏菌和乳酸菌等，被认为可以降低胆固醇水平、调节血压，从而对心血管健康产生积极的影响。
4. 肠道微生物与精神健康的关联近期一些研究发现，肠道微生物与精神健康之间存在着紧密的联系。
肠道微生物可以通过产生神经传递物质，如γ-氨基丁酸和血清素等，影响脑神经系统的功能。
一些研究表明，维持良好的肠微生态可以改善抑郁和焦虑等精神疾病的症状。
此外，一些研究还发现，患有精神疾病的人群中存在着肠道微生物群落的异常。
5. 肠道微生物与代谢性疾病的相互关系肠道微生物与代谢性疾病，如肥胖症和糖尿病等之间存在着紧密的联系。
研究表明，肠道微生物能够参与食物代谢、能量平衡、胰岛素敏感性等过程，并对胰岛素抵抗产生影响。
一些肠道微生物可以促进食物降解，增加能量吸收和储存，从而导致肥胖症的发生。
肠道菌群与免疫系统互作机制的实验研究
肠道菌群与免疫系统互作机制的实验研究肠道菌群与免疫系统的关系备受研究者的关注。
人体内的菌群不仅存在于皮肤、口腔等外部环境，同时也寄居在肠道内。
这些微生物种类繁多，包括真菌、细菌、病毒等生物体，合称为肠道菌群。
肠道菌群对人体的健康起着重要的作用，其中之一就是调节免疫系统的功能。
免疫系统是人体保持健康的重要组成部分，不断监测和应对外界入侵的病原微生物。
如果免疫系统过弱或者过激，都会对身体健康产生负面的影响。
肠道菌群通过其代谢产物、代谢物质、膳食成分等多种途径来影响宿主机体免疫系统的内稳态。
这种影响主要是通过菌群代谢中间产物的介导、代谢终产物、代谢产物和细胞信息分子传递等多途径实现的。
肠道菌群和免疫系统的相互作用机制近年来得到了深入的研究。
实验发现，肠道菌群可以稳定肠道的黏膜屏障，抵御外界病原微生物的入侵。
此外，菌群还可以通过调节免疫细胞的功能来影响免疫系统。
比如，促进T细胞和B细胞的生长和分化。
此外，肠道菌群还可以通过代谢产物的转运和分泌调节免疫细胞的各种功能，比如分泌白细胞介素、干扰素和TNFα等。
此类代谢产物还可以影响肠道接触过共生物的其他微生物群落，从而影响整个微生物群落的生态平衡。
肠道菌群和免疫系统之间的关系也受到了许多疾病的干扰。
例如，对胃肠道屏障有损伤的情况下，使得菌群透过屏障进入血液循环，导致身体对肠道菌群对应的免疫耐受失调。
这种免疫耐受失调会产生各种疾病，包括炎症性肠病、肠道癌症、自身免疫性疾病等。
此外，近期的研究发现，许多慢性炎症性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，与体内菌群失调、免疫系统紊乱有关。
肠道菌群和免疫系统相互作用的实验研究主要集中在动物模型上。
实验结果表明，对肠道菌群进行调节可以有效预防和治疗各种疾病，尤其是与免疫系统有关的疾病。
但是，由于人和小鼠免疫系统的差异，现有研究结果的可行性和有效性尚待进一步证实。
总的来说，肠道菌群与免疫系统的相互作用机制这一领域具有重要的研究价值。
肠道微生物与健康的关系研究进展
肠道微生物与健康的关系研究进展人体肠道是一个复杂的生态系统，其中居住着庞大且多样的微生物群落。
这些微生物包括细菌、真菌和病毒等，它们与人体之间相互作用，并对健康产生深远影响。
近年来，肠道微生物与健康之间的关系引起了广泛关注，许多研究揭示了其在消化、免疫调节、心理健康等方面的重要作用。
本文将从不同角度探讨肠道微生物与健康的关系及相关研究进展。
一、肠道微生物与消化肠道微生物在人体消化中起着至关重要的作用。
首先，在我们食用含有纤维素等无法被人体直接消化吸收的食物时，肠道微生物会参与分解这些复杂碳水化合物。
它们产酸性果胶酶和纤维素酶等特定酶类，帮助将这些食物降解为可溶性纤维和简单糖类，提供给我们所需能量。
其次，肠道微生物还合成和分解多种有益代谢产物。
例如，它们可以产生维生素K和一些B族维生素，这些维生素对人体的正常代谢至关重要。
另外，肠道微生物还能够将草酸等有毒物质转化为无害的物质，保护肠道及整个身体免受有害物质的伤害。
二、肠道微生物与免疫调节肠道微生物对人体免疫系统的调节具有重要影响。
研究发现，肠道微生物能够通过激活免疫反应、增强黏膜屏障功能等方式来维持肠道中的免疫平衡。
它们与人体免疫细胞相互作用，促进抵御感染和防止过度炎症反应。
另外，越来越多的证据表明肠道微生物也与全身性免疫反应密切相关。
例如，在早期生命阶段，良好的肠道微生态可以帮助建立一个健康而稳定的免疫系统，并降低儿童哮喘、过敏等过度免疫反应的风险。
此外，失去平衡的肠道微生物群落也与自身免疫性疾病、肿瘤等发展密切相关。
三、肠道微生物与心理健康越来越多的研究表明，肠道微生物与情绪调节和心理健康密切相关。
这是因为肠道和大脑之间存在一种称为“肠脑轴”的双向通讯系统，其中肠道微生物扮演着重要角色。
当我们处于压力过大、紧张或焦虑的状态时，会出现肠道功能紊乱的现象，进而影响到肠道微生态平衡。
一些研究发现，在诸如抑郁症、焦虑障碍等精神疾病中，患者的肠道微生物群落也发生了改变。
2020肠道微生物与免疫的研究进展
2020肠道微生物与免疫的研究进展人体正常的肠道微生物数量达1012~1014,其平均质量约为1.5kg[1-2],约6~10个类群(3 000种)微生物组成[2-3]。
婴儿在出生之后不久就有微生物在肠道定植,直到肠道微生物达到一个稳定的共生群[4]。
肠道微生物对于宿主是有益的,在过去10年的研究中,已经发现肠道微生物在人体发育、肠道屏障、免疫调节、物质代谢、营养吸收、毒素排出，以及疾病的发生、发展等方面发挥着巨大的作用。
肠道菌群的紊乱可能导致肥胖、肝硬化、糖尿病、心血管疾病，以及孤独症等各种疾病的发生。
肠道微生物的主要功能是帮助宿主代谢,使能量和营养物质更好地被利用,为肠道上皮细胞提供营养,增强宿主免疫功能,帮助寄主抵抗病原菌[5]。
最近，大量的研究表明,肠道微生物的代谢功能是非常重要的,并且效率远远超过肝的代谢功能。
例如肠道微生物不仅可以影响视网膜的脂肪酸组成和眼睛晶状体、骨骼的密度、肠道血管的形成[6];而且可以提供必需的营养物质(生物素、维生素K、丁酸等)和消化食用纤维素[7]。
肠道微生物同脊柱动物已经一起进化了几千年,因此，免疫系统正常功能(抵抗细菌病原体)的实施需要依靠肠道微生物。
同时,肠道微生物是刺激“黏膜免疫系统”(mucosal immune system)和“全身免疫系统”(systemic immune system)成熟的重要因子[8-9]。
许多实验研究发现肠道微生物的组成及代谢产物对免疫和炎性反应有很重要的影响。
如果肠内部免疫系统崩溃就会引起慢性肠炎疾病,例如克罗恩病和溃疡性结肠炎[10],然而,由于共生肠道微生物的多样性和很难断定哪种细菌是共生菌还是条件致病菌,所以对于肠道微生物定植反应的免疫调控是复杂的。
近几年,肠道菌群与免疫的研究受到越来越多人们的关注。
因此,本文就肠道微生物与免疫系统的关系做一综述。
1 肠道微生物群相关的疾病近年来,大量肠道微生物与肠道生理功能关系的研究表明,肠道微生物在宿主健康与疾病方面有重要的作用[11],通过对炎性反应动物模型的研究已经确定肠道微生物与肥胖、糖尿病、过敏和哮喘等疾病的发展和变化有重要关系[12]。