哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与肿瘤的研究进展
西罗莫司治疗淋巴管畸形的研究进展
·综 述·西罗莫司治疗淋巴管畸形的研究进展苟艺凡*1 周倩2 李川松Δ3（1. 川北医学院临床医学系，四川 南充 637007；2. 四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科，四川 成都610041；3. 四川省医学科学院四川省人民医院，四川 成都 610031）摘要 头颈部淋巴管畸形可能造成毁容，诱发功能性合并症，甚至危及生命。
手术及药物治疗淋巴管畸形有一定效果，但复杂淋巴管畸形仍然是临床治疗难点。
西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂，可减少内皮细胞血管内皮生长因子的生成，调节血管生成、细胞增殖、迁移和粘附，在淋巴管成熟和稳定中发挥关键作用。
近年临床研究提示该药物在治疗复杂淋巴管畸形治疗中有较好的应用前景，本文对其治疗机制和临床应用等研究进展进行综述。
关键词：脉管畸形；淋巴管畸形；西罗莫司；治疗Advances in the treatment of lymphatic malformation by SirolimusGou Yi-fan*1, Zhou Qian 2, Li Chuan-song Δ3(1. Department of Clinical Medicine, North Sichuan Medical College, Nanchong 637007, Sichuan, China; 2. Department of Head and Neck Oncology, National Clinical Research Center for Oral Diseases, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 3. Medical Scientific Academy in Sichuan People’sHospital, Chengdu 610031, China)Abstract Lymphatic malformation in oral and maxillofacial may cause malformation, induce functionalcomplications, and even endanger life. There are many related treatment methods, but the complicated lymphatic malformation of oral and maxillofacial is still a difficult point in clinical treatment. Sirolimus is an inhibitor of mammalian target of rapamycin, which can reduce the production of vascular endothelial growth factor (VEGF) in endothelial cells, regulate angiogenesis, cell proliferation, migration and adhesion, and play a critical role in lymphatic maturation and stability. Recent clinical studies indicated that this drug has a good application prospect in the treatment of complex lymphatic malformations. This paper reviews the research progress of its therapeutic mechanism and clinical application.Key words: Vascular malformations; Lymphatic malformations; Sirolimus; Therapy*作者简介：苟艺凡，女，本科在读，Email ：*****************；△通讯作者：李川松，男，副主任药师，主要研究抗血管新生药物的研发和临床应用，Email ：****************。
KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展
KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展刘秀文1，2，曹锟1，刘新光11 广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞523808；2 广东医科大学基础医学院摘要：恶性肿瘤是当前威胁人类健康的重要疾病，其整体发病率和死亡率均较高，并且呈现逐年上升趋势。
深入研究恶性肿瘤的发病机制对其早期诊断和治疗以及预后改善至关重要。
KRAB相关蛋白1（KAP1）是一个多功能蛋白质，能够参与基因转录抑制、DNA损伤修复、免疫调节、胚胎发育以及病毒感染等。
越来越多研究发现，KAP1在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为，参与恶性肿瘤的发生、发展，同时在肿瘤治疗耐药和免疫治疗中发挥一定作用。
但目前KAP1促进恶性肿瘤发生、发展的机制尚不完全清楚，仍需进一步研究。
关键词：恶性肿瘤；KRAB相关蛋白1；恶性生物学行为；耐药性；免疫治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.25.026中图分类号：R730 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）25-0099-04恶性肿瘤是当前威胁人类健康的重要疾病，其整体发病率和死亡率均较高，并且呈现逐年上升趋势。
早发现、早诊断、早治疗能够有效延长恶性肿瘤患者生存时间，改善生存质量。
因此，寻找有效的生物标志物成为恶性肿瘤早期诊断和靶向治疗的关键。
KRAB相关蛋白1（KAP1）又称三重基序蛋白28、转录中介因子1β，最早于1996年由费雷德曼团队采用亲和层析法分离得到［1］。
KAP1属于TRIM蛋白家族的重要成员，能够参与基因转录抑制、DNA 损伤修复、免疫调节、胚胎发育以及病毒感染等［2］。
越来越多研究发现，KAP1在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为，参与恶性肿瘤的发生、发展。
本文结合文献就KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展作一综述。
1 KAP1的分子结构及其生物学功能人类KAP1的编码基因定位于染色体19q13.43，全长6 254个碱基，包含17个外显子。
Hippo-YAP信号通路及其在脑胶质瘤中的研究 20151125
Hippo-YAP信号通路及其在脑胶质瘤中的研究谢鹏1, 耿德诚1, 姜洋1综述周秀萍2审校1.徐州医学院研究生学院神经外科在读研究生，地址：徐州医学院淮西校区神经系统疾病研究所江苏徐州2.周秀萍，博士，院聘教授，硕导，徐州医学院神经系统疾病研究所副所长，教育部“新世纪优秀人才支持计划”培养对象，省“333”中青年科学技术带头人，省“六大人才高峰”培养对象江苏省徐州市泉山区淮海西路84号徐州医学院西校区生化楼3楼神经外科实验室邮箱：***************.cn摘要：恶性脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，即使采用手术联合放、化疗等综合治疗措施，效果也不理想，发病率和致死率极高，因此，积极探寻脑胶质瘤发生发展的分子机制，发现潜在的分子治疗靶点有着重要意义。
Hippo-YAP信号通路是通过调控细胞增殖、凋亡和分化来调控器官大小的一个新兴信号通路，YAP是其核心效应分子，Hippo通路通过调控YAP的磷酸化和核定位来发挥作用。
生理状态下，Hippo-YAP信号通路的调节处于动态平衡中，保证细胞增殖和凋亡的平衡及内环境的稳态。
Hippo-YAP通路失调，尤其是YAP水平升高在人类多种肿瘤中均有发现，下调YAP抑制肿瘤细胞的增殖，提示YAP可能是恶性肿瘤潜在的治疗靶点。
本文综述了Hippo-YAP信号通路组成和作用及其在脑胶质瘤中的研究，为寻找脑胶质瘤治疗新靶点提供新思路。
关键词：Hippo-YAP信号通路；YAP；脑胶质瘤脑胶质瘤是最常见的原发性颅脑肿瘤，由大脑和脊髓的胶质细胞异常恶性增生所致。
目前，世界卫生组织（WHO）根据脑胶质瘤的组织病理分化程度及细胞异型性特点，将胶质瘤按照恶性程度由低到高分为4个级别，1级恶性程度最低、预后最好，4级恶性程度最高、预后最差。
由于恶性脑胶质瘤细胞易浸润到正常脑组织，通过手术不能完全切除，故复发率较高[1]。
尽管对恶性胶质瘤采用了手术、替莫唑胺化疗和放疗的综合治疗，效果依然不理想，联合放化疗后一年生存率也仅为57%[2]，因此，积极探寻脑胶质瘤发生发展的分子机制有着重要的理论与临床意义。
SMG-1在肿瘤疾病中的研究价值及进展
SMG-1在肿瘤疾病中的研究价值及进展王庆光;许利剑【摘要】SMG-1(suppressor with morphogenetic effect on genitalia-1,SMG-1)是新发现的磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶(the phosphoinositide 3-kinase-related kinase,PIKKs)家族成员,因其参与无义介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay,NMD)途径,在基因毒性应激反应中维持基因组稳定性,并参与细胞生长、增殖及凋亡等多个生物进程,因此被应用到肿瘤疾病的发病机制及治疗等相关研究中并取得显著成果.本文将对SMG-1在肿瘤疾病中的研究进展进行阐述.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2014(043)001【总页数】4页(P6-8,154)【关键词】SMG-1;无义介导的mRNA降解;基因毒性应激反应;肿瘤【作者】王庆光;许利剑【作者单位】210011 南京医科大学第二附属医院普外科;210011 南京医科大学第二附属医院普外科【正文语种】中文【中图分类】R73在哺乳动物细胞内，PIKK家族包括6个成员，分别是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，共济失调毛细血管扩张症突变基因(ATM)，共济失调毛细血管扩张症Rad3相关蛋白(ATR)，DNA依赖蛋白激酶催化因子(DNA－PKcs)，生殖器形成抑制基因(SMG－1)和转化/转录域相关蛋白(TRRAP)。
其中SMG－1是最新发现的成员，因与秀丽隐杆线虫(C．elegans)的CeSMG－1蛋白同源而得名。
cDNA文库测序显示SMG－1基因可编码含有3031个氨基酸的蛋白质，该蛋白包含1个保守的激酶结构域、PIK相关激酶独特的C－末端结构域以及FKBP12－雷帕霉素复合物的结合位点结构域(与在mTOR中发现的类似)。
人们对于SMG－1的认识始于其参与的无义介导的mRNA降解(non－sense mRNA decay，NMD)途径，该途径能够迅速识别并降解因无义突变或移码突变产生的含有提前终止密码子(premature termination codons，PTC)的mRNA，避免具有潜在毒性的截短蛋白的产生。
PREX1_基因与肿瘤发病机制关系的研究进展
述评PREX1基因与肿瘤发病机制关系的研究进展陈婷 周宇通信作者简介：周宇，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师。
现任广东医科大学、消化系统疾病研究室主任。
任广东省医师协会消化医师分会副主任委员、广东省医师协会消化内镜医师分会常委、广东省医学会消化病学会常委、广东省医学会消化内镜学会委员、湛江市医学会消化内镜分会主任委员、湛江市医学会消化内科分会副主任委员。
从事消化系统疾病临床诊治30余年，擅长消化系统常见病、危重病和疑难病的诊治。
近年来开展诸如内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜剥离术、经口内镜肌切开术、内镜黏膜下隧道肿物剥除术、内镜下全层切除术、内镜下放射状切开术、超声内镜介导下胆胰疾病的治疗等一系列内镜治疗技术。
近年来主要从事非编码RNA （微RNA 与长链非编码 RNA ）与炎症性肠病和大肠癌关系的研究工作。
主持国家、省级科研课题共8项、厅（市）级课题5项，其中国家自然科学基金面上项目2项；在各类学术期刊上发表学术论文50多篇，其中SCI 收录20余篇。
【摘要】 磷 脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依赖性Rac 交换因子1（PREX1）是一种编码基因，其在多种肿瘤中异常表达。
PREX1基因编码蛋白作为一种小GTP 结合蛋白Rac1的鸟嘌呤核苷酸交换因子（RacGEF ）能够通过激活Rac1，形成PREX1/Rac 通路，与多种经典信号通路发生串扰，参与调节肿瘤过程的多种受体反应，影响肿瘤微环境的上皮-间充质转化过程，在肿瘤的增殖、转移和预后方面发挥作用。
【关键词】 磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依赖性Rac 交换因子1基因；信号通路；上皮-间充质转化； 肿瘤；发病机制Research progress in the relationship between PREX1 gene and tumor pathogenesis Chen Ting ， Zhou Yu. Department of Gastroenterology ， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University ， Zhanjiang 524000， China Corresponding author ， Zhou Yu ， E -mail:****************【Abstract 】 Phosphatidylinositol -3， 4， 5-triphosphate -dependent Rac exchange factor 1 （PREX1） is a coding gene thatis abnormally expressed in a variety of tumors. As a guanine nucleotide exchange factor （RacGEF ） of small GTP binding protein Rac1， PREX1 gene -encoded protein can form PREX1/Rac pathway through activating Rac1， crosstalk with a variety of classicalsignaling pathways ， participate in the regulation of various receptor reactions in the tumor process ， affect the epithelial -mesenchymaltransformation process of the tumor microenvironment and play a role in tumor proliferation ，metastasis and prognosis.【Key words 】 Phosphatidylinositol -3， 4， 5-triphosphate -dependent Rac exchange factor 1 gene ； Signaling pathway ；Epithelial -mesenchymal transformation ； Tumor ； Pathogenesis磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依赖性Rac 交换因子1（PREX1）基因是一种编码基因，其编码的蛋白是一种能够促进肿瘤细胞转移的Rac GTP 酶的鸟嘌呤核苷酸交换因子（RacGEF ）。
2024版AKT信号通路简介及关键抗体推荐
荐•AKT信号通路概述•AKT信号通路激活与传导•AKT信号通路与疾病关系•关键抗体推荐及作用机制目录•AKT信号通路研究前景与展望01AKT信号通路概述AKT信号通路定义与功能AKT信号通路是一种重要的细胞内信号传导途径，参与调节细胞生长、增殖、分化、凋亡等多种细胞生理过程。
AKT信号通路在细胞对生长因子、激素等外部刺激作出反应时发挥关键作用，通过磷酸化作用激活或抑制下游靶蛋白，从而调控细胞功能。
AKT信号通路主要成员AKT（又称PKB或Rac蛋白激酶）是AKT信号通路…AKT1、AKT2和AKT3。
上游激活因子如PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）可将PIP2转化为PIP3，进而激活AKT。
下游靶蛋白如mTOR、GSK3β、FOXO等，被AKT磷酸化后调节细胞周期、蛋白质合成、细胞凋亡等过程。
AKT信号通路在细胞生理过程中的作用细胞生长与增殖AKT信号通路通过促进细胞周期进程和抑制细胞凋亡，促进细胞生长和增殖。
细胞代谢AKT可调控葡萄糖代谢、脂质代谢等，维持细胞能量平衡。
细胞迁移与侵袭AKT信号通路参与调控细胞骨架重排和黏附分子表达，影响细胞迁移和侵袭能力。
细胞自噬与凋亡AKT在细胞自噬和凋亡过程中发挥双向调节作用，既可抑制自噬和凋亡，也可在某些情况下促进它们的发生。
02AKT信号通路激活与传导生长因子刺激AKT信号通路的激活通常始于生长因子的刺激，如胰岛素样生长因子（IGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等。
PI3K的激活生长因子与其受体结合后，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），进而催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）。
AKT的招募与激活PIP3与AKT的PH结构域结合，将AKT招募至细胞膜上，并通过磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）和雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）等激酶的作用，使AKT发生磷酸化而激活。
AKT信号通路激活机制AKT信号通路传导过程AKT下游效应器激活的AKT通过磷酸化多种下游效应器，如Bad、Caspase-9、GSK-3β、FoxO转录因子家族等，调节细胞增殖、凋亡、代谢等多种生物学过程。
mtor信号通路相关基因_概述及解释说明
mtor信号通路相关基因概述及解释说明引言1.1 概述当前，细胞信号通路的研究备受关注，其中mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路作为一个重要的调控机制，在细胞生长、代谢和增殖等方面发挥着重要的作用。
mTOR信号通路参与许多细胞功能的调节，并且与多种人类疾病的发生和发展密切相关。
1.2 文章结构本文旨在对mTOR信号通路相关基因进行概述，并详细解释说明这些基因在mTOR信号通路中扮演的角色。
文章将分为五个主要部分：引言、mTOR信号通路相关基因概述、解释说明相关基因对mTOR信号通路的调控作用、其他可能影响mTOR信号通路调控的因素讨论以及结论。
1.3 目的通过对mTOR信号通路相关基因的概述及解释说明，旨在深入了解这些基因在细胞活动中所扮演的角色，为进一步研究和治疗与mTOR信号通路有关的人类疾病提供理论依据和科学指导。
通过阐明这些基因在不同条件下对mTOR信号通路的调控作用，希望揭示细胞环境、营养状态和疾病状态等因素对mTOR信号通路的影响，为未来的研究提供新的思路和方向。
2. mTOR信号通路相关基因概述2.1 mTOR信号通路的背景介绍mTOR（机械靶向雷帕霉素+六环素实相接位蛋白）是一种关键的信号通路，参与调控细胞生长、增殖、代谢和应激等重要生物过程。
mTOR信号通路通过蛋白质复合体的形成和活化来传递外界刺激，包括药物、营养物质和细胞环境等，并将这些刺激转化为细胞内的生理或病理反应。
2.2 mTOR信号通路的组成和功能mTOR信号通路主要由两个复合体组成：mTORC1和mTORC2。
mTORC1复合体主要参与调控细胞生长、代谢和自噬等过程；而mTORC2复合体则在细胞内特定区域发挥其作用。
这两个复合体共同参与调控mTOR信号通路，实现对外界因子的感知并进行下游效应的调节。
2.3 mTOR信号通路与人类疾病的关系许多研究表明，mTOR信号通路异常活化或抑制会导致多种人类疾病的发生和发展。
绵羊肺腺瘤病毒致瘤机制研究进展
绵羊肺腺瘤病毒致瘤机制研究进展刘畅;敖威华;李磊;于立新;么宏强;周建华;马学恩【摘要】Jaagsiekte sheep retrovirus (JSRV ) is the causative agent of a chronic infectious lung cancer in sheep know n as ovine pulmonary adenocarcinoma (OPA ) ,w hich is classified by the World Organization for Animal Health (OIE) as a notifiable animal epidemic disease .This article reviewed the research pro‐gress on JSRV oncogenic mechanisms ,including the transcription specificity ,receptor and tumorigenic effects of JSRV .It is important to further explore the tumorigenic mechanisms of JSRV envelope protein and identify the key tumorigenic processes and related molecules as potential therapeutic and preventive targets .%绵羊肺腺瘤（OPA ）是由绵羊肺腺瘤病毒（JSRV ）引起的一种慢性、传染性绵羊肺脏肿瘤性疾病，该病对养羊业，特别是种羊的发展有重大影响，世界动物卫生组织将其列为必须通报的动物疫病。
论文就近年来国内外关于JSRV致瘤机制的相关研究进行了综述，包括JSRV的转录特异性和囊膜蛋白的致瘤作用，及JSRV受体等。
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ｋｉＩｌａ辩，飓Ｋ）／丝苏氨酸蛋白激酶（ｓｅｒｉｎｅ－ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ
常保守的蛋白激酶家族，广泛的存在于各种生物细胞。２０世 纪９０年代人们在酵母菌中发现两种蛋白分别称为ＴＯＲＩ和
ｎａ鸵，Ａｋｔ）／ｍＴＯＲ途径来实现的。其具体调节机制为生长因子 或胰岛素与细胞膜上的受体结合，引起胰岛素受体底物磷酸 化，随后ｎ３Ｋ与磷酸化的胰岛素受体底物结合，使磷脂酰肌 醇２磷酸转化为磷脂酰肌醇３磷酸。脂类磷酸酶可以逆转此
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔ ｏｆ
ｒａｐｏｍｙｅｉｎ，ｍｒｍＲ。ｉ８∞ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｓｉｅｎｎａｔｎｍｓｄｕｃｔｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌａｒ
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ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｍＴＯＲＣＩ的主要区别在于ｍＴＯＲＣ２缺乏Ｒ印ｔ饵，面是包含最新
ｍＴＯＲ形成的两种复合物ｍＴＯＲＣｌ和ｍＴＯＩｔＣ２。ｍＴＯＲＣｌ
ｎ正ｓ１８（ｗｎｒ印ｅ越ｐ删ｅｉｌｌ）和ｒｏＴＯＲ。ｍＴＯＲＣｌ和ＦＫＢＰｌ２－ｒａｐａｍ－ ｙｅｉｎ相结合，在体内、外抑制ｍＴＯＲ激酶活性［２】。ｍＴＯＲＣ２与
而抑制ｒｏＴＯＲｔ引。现在已知低能量、高一磷酸腺苷，三磷酸腺
ＴＯＲ２的同系物称之为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｉＥｎｌｉｌｌｎ
ｔａｒｇｅｔ ｏｆ
ｒａｐａｍｙｅｉｎ，ｍＴＯＲ）又称ＦＲＡＰ（ＦＫ泓蛐ｐｒｏｔｅｉｎ
１２－
ａｎｄ ｒａｐａｍｙｃｉｎ－ａｓｓｏｅ油ｅｄ ｒ釉ｔｅｉ．），ＲＡＦｒｌ（ｍｌ刎ｍｙｃｉｎ ａｎｄ ＦＫＢＰ－１２
反应，是飓ＫＩＡｋｔｌｍＴＯＲ通道的负向调节因子。飓Ｋ将磷脂
变构而导致ｍＴＯＲＣｌ的激活，同时磷酸化下游靶目俐４。。
１．２．２营养营养主要以氨基酸调节为主，当氨基酸缺乏， 特别是亮氨酸缺乏会引起ｍＴＯＲ的效应因子核糖体Ｓ６蛋白 激酶（Ｓ６ （４Ｅ
（１ｐ３６．２），其编码蛋白由２ ５４９个氨基酸组成，相对分子质量
２．８９ｘ
１０３。从氨基端到羧基端ｒｏＴＯＲ主要结构域依次是：
肿瘤细胞的Ｒａｓ，飓Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路中存在Ｒａｓ癌基因
异常激活ｎ７。。另外，脂类磷酸酶、结节性硬化复合物、ＬＫＢＩ 这３种蛋白是ｒｏＴＯＲ的上游负性调节因子，这些蛋白功能的 失调可能是肿瘤发生时ｒｏＴＯＲ信号通路被激活的原因之一。 研究发现，结节性硬化复合物１／２失活与非恶性错构瘤的发 生有关，还可导致结节性硬化综合征。结节性硬化复合物是 肿瘤抑制因子，当结节性硬化复合物基因发生突变或缺失时， 会引起细胞黏附生长和迁移导致大脑及肾脏结节性硬化损 伤。哺乳动物的细胞中结节性硬化复合物是ｍＴＯＲ的抑制基 因，因此在结节性硬化复合物异常的细胞中，ｍＴＯＲ和它下游 的效应分子被激活，使细胞不断生长。脂类磷酸酶功能缺失， 结节性硬化复合物缺失的现象在其他肿瘤发生的过程中也经 常出现。脂类磷酸酶属于抑癌基因脂类磷酸酶的产物，是一 种３．磷酰脂肌醇磷酸酶，它的基因位于染色体ｌｏｑ２３，当脂类 磷酸酶发生缺失突变时也可以使ｎ３ Ｋ及产物增加，Ａｋｔ活性 增强，使细胞发生突变，引起前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌
１ １．１
复合物（俄ｌ，鸭Ｃ２），使其解聚，丧失对ｍＴＯｌｌ的活性抑制作
用。因此ｒｏＴＯＲ是通过结节性硬化复合物与Ａｋｔ联系起来 的。这个复合物作为异二聚体负性调节ｍＴＯＲ信号转导通 路。Ｒｈｅｂ（一种Ｒ舾样小分子三磷酸鸟苷酶）能诱导ｍＴＯＲＣｌ
ｍＴＯＲ信号通路 ｒｏＴＯＲ的分子结构 ｍＴＯＲ基因位于１号染色体短臂
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１．３．１ ４Ｅ－ＢＰＩ
影响，就目前的研究表明ｒｏＴＯＲ信号转导通路的异常与多种 肿瘤的形成，细胞的恶性转化有关。在肿瘤发生时，具有促肿
瘤形成的蛋白飓Ｋ和Ａｋｔ过度表达，使Ⅱ册Ｒ信号转导通路
不断的被激活。如编码ｎ３Ｋ和Ａｋｔ催化亚基的基因在人类 多种肿瘤中过度表达。有研究表明，３０％的上皮组织来源的
酰肌醇依赖性激酶１和Ａｋｔ召集至细胞膜上，磷脂酰肌醇依 赖性激酶ｌ磷酸化并激活Ａｋｔ，Ａｋｔ进一步磷酸化结节性硬化
ｔａｒｇｅｔ－Ｉ）或ＲＡＰｒｌ（ｒａｐａｍｙｅｉｎ ｔａｒｇｅｔ－１）。近几年来的进一步研 究发现，ｍＴＯｌｌ作为一种重要的调节基因通过调节细胞周期、 蛋白质合成、细胞能量代谢等多种途径发挥重要的生理功能， 在细胞的增殖、生长、分化过程中起着中心调控点的作用。另 外，ｍＴＯｌｔ信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关。
ｋｉｎａｓｅ，ｓ６Ｋ）和真核起始因子４Ｅ（ｅ心Ｅ）结合蛋白１
ｌ，４Ｅ－ＢＰＩ）快速去磷酸化。此外，还有研究
ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ
提出氨基酸可通过抑制结节性硬化复合物１／２或刺激ｌｌｈｅｂ
来激活ｎ羽呱。而另一些研究则表明，氨基酸调节ｍＴＯＲＣｌ不
依赖于结节性硬化复合物２。在最近的研究中，又有学者提 出了一些新的观点：Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ Ｉ＇１３Ｋ（ｈ’，ｐＢ３４）（磷酸肌醇３激酶的 —种）信号氨基酸是独立于结节性硬化复合物／ｌｌｈｅｂ轴对 ｍＴＯｌｌＣｌ发挥效应的；ｍＴＯＲ直接对氨基酸敏感。因此，营养 对于ｍＴＯｌｉ的作用机制还需进一步研究四ｊ。 １．２．３能量能量是对ｍＴＯｌｌ信号通路的另一个重要调节 途径。细胞生长需要高效率的蛋白质合成和高能量的不断供 给。能量调节ｍＴＯＲ是通过腺苷酸活化蛋白激酶发挥作用 的。腺苷酸活化蛋白激酶被激活后磷酸化结节性硬化复合 物，增强结节性硬化复合物的三磷酸鸟苷酶活化蛋白活性，从
真核生物翻译起始因子ｅＩＦ４Ｅ识别并连接
ｍＲＮＡｓ的５’端的帽子结构，然后与另外两个蛋白ｅｍ４Ｇ（一种 支架蛋白）和ｅｍ４Ａ（ＢＮＡ螺旋酶）形成三聚体复合物ｅＷ４Ｆ，在 整个过程中ｅＩＦ４Ｅ是一种重要的限速分子。该复合物有利于 ｍＲＮＡ５’端邻近的二级结构展开并促进４０Ｓ核蛋白亚基与其 他起始因子相连。ｍＲＮＡ ５’端临近的二级结构的展开需要 ｅＷ４Ｂ的参与。因为４Ｅ－ＢＰｌ和ｅＷ４Ｇ与ｅＷ４Ｅ的结合位点存 在部分重合，故可４Ｅ－ＢＰｌ可抑制ｅＩＦ４Ｇ与ｅｌＦ４Ｅ。最终达到 抑制翻译起始的作用。４Ｅ－ＢＰｌ被ｍＴＯＲ磷酸化后从ｅＷ４Ｅ上 解离（其解离机制可能是带负电的磷酸盐与酸性氨基酸产生 了静电排斥），进而失去对ｅＷ４Ｅ的抑制作用。磷酸化有序地 发生在４Ｅ－ＢＰｌ的４个位点上。ｍＴＯＲ直接磷酸化４Ｅ－ＢＰｌ的 第３７、４６位苏氨酸，另外２个位点（第６５位丝氨酸和的第７０ 位的苏氨酸）有可能也是被ｒｏＴＯＲ直接磷酸化的Ｌｌｏ】。
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ｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３
ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ＴＯＲ）是一类进化非
ＨＦＡＴ结构域、ＦＡＴ结构域、ＦＲＢ结构域、激酶结构域、抑制性 结构域、ＦＡＴＣ结构域。在ｍＴＯＲ分子中靠近羧基端的激酶结 构域是ｍＴＯＲ的催化功能域。ｍＴＯＲ的羧基末端与３．磷脂酰 肌醇激酶的催化域有很高的同源性，但ｍＴＯＲ并不具有酯激 酶活性，而具有丝氨酸／苏氨酸（ｓｅ们ｈ）蛋白激酶的活性，能 使底物的Ｓｅｒ／Ｔｈｒ发生磷酸化，其功能受ＦｌｔＢ结构域影响。氨 基末端包括２０个连续ＨＥＡＴ重复序列，分成两个区域是蛋白 质相互作用的位点。ＦＲＢ结构域是由１００个氨基酸组成，是
ｒｏＴＯＲ与ＦＫＢＰ－删ｅｉｎ复合物结合域。ｒｏＴＯＲ的抑制性结构
域抑制ｍＴＯＲ的催化活性。另外两个区域是ＦＡＴ（ＦＲＡＰ－ＡＴＭ－ －ＩＩ认ＰＰ）和１７ＡＴＣ（ＦＡＴ ｃｔ阿醯ｎ啮）可能对ｒｏＴＯＲ的催化活性有 重要的作用…。
分子中主要包括ｒｔａｐｔｏｒ（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ａＪ姗ｉａｔｅｄ砌ｑ２＂ｎ爪）Ｒ）、
发现的Ｒｉｃｔｏｒｏ ＦＫＢＰｌ２－ｒａｐａｍｙｅｉｎ 与ｍＴＯｌｌＣ２既不相连，也不影响 ｍＴＯＲＣ２激酶的活性口Ｊ。 １．２上游信号转导与调节近 年来一些学者的研究成果发现 ｍＴＯｌｌ上游信号转导途径受多种 因素调节，如生长因子、胰岛素、 营养（氨基酸）、能量（三磷酸腺 苷）及氧等。 １．２．１生长因子及胰岛素 生 长因子、胰岛素调节ｍＴＯｌｔ是通 过磷脂酰肌醇３激酶（ｐｈ舶ｄｌａｔｉａｒ
个ｍＲＮＡ起始处发挥作用Ｈ６。。ｍＴＯＲ不仅调节翻译，而且对 于核蛋白体的生物发生、转录及协调物质代谢等方面也有一 定调节作用。核蛋白体的生物发生是在ｒＤＮＡ转录水平上通 过转录因子ＵＢＦ受到ｍＴＯＲ调控的。此外ｍＴＯＲ还以雷帕霉 素敏感的方式磷酸化信号转导和转录激活因子信号转导和活 化转录因子ｌ、信号转导和活化转录因子３、激活核受体过氧 化物酶体增生物激活受体７，其具体机制仍不清楚。
苷比例均可激活腺苷酸活化蛋白激酶。另外，肿瘤抑制因子 ＬＫＢｌ是已经被确定的腺苷酸活化蛋白激酶上游的一种激酶，
万 方数据
・１７６７・
在能量缺乏时，ＬＫＢｌ与一磷酸腺苷所激活的腺苷酸活化蛋白 激酶依次磷酸化激活结节性硬化复合物２，导致ｍＴＯＲＣｌ的抑 制。还有一些研究表明，Ａｋｔ激活ｍＴＯＲＣｌ不仅直接通过磷酸 化结节性硬化复合物２，而且也受细胞能量的调控睁Ｊ。 １．２．４压力细胞经常会受到周围环境的影响，如缺氧等。 缺氧通过缺氧诱导基因ＲＥＤＤ转导换能于ｍＴＯＲ。ＲＥＤＤ是 Ａｋｔ的下游，结节性硬化复合物上游的信号因子，抑制 ｍＴＯＲＣｌ信号。此外，ＲＥＤＤ不依赖于ＬＫＢｌ．腺苷酸活化蛋白