气雾剂综述

-精品- 气雾剂研究进展 学号：1722010230 姓名：韩立冬 专业：工业药学

摘要

药物气雾剂系指药材提取物或药物细粉与适宜的抛射剂装载于具有特制阀门系统的耐压严封容器中, 使用时借助抛射剂的压力将内容物呈细雾状或其他形态喷出的剂型。 可应用在呼吸道、皮肤、或其它腔道起局部作用或全身治疗作用, 现已成为药物制剂中不可缺少的一种剂型。 《美国药典》22版收载的药物气雾剂已达 30多种, 我国 2015版《中国药典 》收载的也有两种, 近几十年来, 气雾剂以速效、高效为特色, 在治疗呼吸系统、心血管系统、外科出血、烧伤等方面均收到了显著的效果。 特别是在定量吸入、全身治疗等方面的深入研究充分显示其优越性。

前言 1956年美国3M公司最早上市了用于治疗呼吸道疾病的MDI，肾上腺素和异丙肾上腺素气雾剂。中国MDI的研发比国外约晚10年。1964年上海医药工业研究院与上海信谊药厂等企业研制出了中国第一个MDI产品-异丙肾上腺素气雾剂。2004年，勃林格殷格翰在市场上推出一款新型软雾吸入装置。28个组件，却带来了更高效的肺部沉积，显著提高病人的依从性，引领了呼吸治疗给药方式的变革，也因此作为全球100个创新产品在2010年上海世博会展出。MannKind公司长期以来坚持开发吸入式胰岛素产品，但一直不被看好。 -精品-

药巨头辉瑞公司曾经试图推出了世界上首个吸入式胰岛素Exubera（人源化重组胰岛素吸入式粉末。2006年1月26日获美国FDA批准），然而不到一年时间寿终正寝，因为其销售令人失望，糟糕的销售业绩使辉瑞于2007年10月被迫决定将Exubera撤出市场。 Exubera上市受挫的一大原因是吸入器笨拙。高度近10英寸，被戏谑为“胰岛素棒”，携带极为不便，得不到使用者认可。Exubera的另一缺点是，剂量难以掌握，患者不知所措。Exubera装胰岛素粉的铝塑“泡罩”弹有两种规格：1毫克和3毫克。1毫克泡罩弹相当于约3个单位胰岛素，而3毫克泡罩弹相当于8个单位胰岛素。患者在使用时，比如需要吸入17单位胰岛素时，如何组合似乎无所适从。 Afrezza 是目前美国上市的唯一吸入胰岛素2010年，新型吸入胰岛素问世。但FDA曾于2010和2011年两次拒绝批准该产品，这可能与其采用的吸入器有关。2014年，更加简便的新型吸入装置Gen2吸入器研发成功。2014年6月，FDA批准速效吸入胰岛素Afrezza上市，2015年1月推向市场。

一、定义与分类 气雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀口系绕的耐压容器中制成的制剂。使用时，借助抛射剂的压力将内容物以定量或非定量地喷出，药物喷出多为雾状气溶胶，可在呼吸道、皮肤或其他腔道起局部或全身作用。 气雾剂按医疗用途可分为三类 -精品-

（１）呼吸道吸入用气雾剂：吸入气雾剂系指药物与抛射剂呈雾状喷出时随呼吸吸入肺部的制剂，可发挥局部或全身治疗作用。目前，定量吸入入气雾剂（MDI）已经获得广泛应用，在治疗呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病应用尤其广泛，目前全世界每年开出的MDI处方超过5亿张，且增长趋势十分明显。 （２）空间消毒用气雾剂：主要用于杀虫、驱蚊及室内空气消毒、空气清新剂等等。空间消毒用气雾剂要求喷出的粒子极细（直径不超过50μm），一般在10μm这样才能在空气中悬浮较长的时间，雾滴细小且分布均匀，有利于扩散，容器成本较高，制备过程较为复杂，所用抛射剂多为丙烷、丁烷、等作为抛射剂，可造成空气二次污染，仅限小范围使用。 （３）皮肤和黏膜用气雾剂：皮肤用气雾剂主要起保护创面、清洁消毒、局部麻醉及止血等作用，局部治疗为主，如治疗烧伤、消毒、跌打损伤等；腔道粘膜用气雾剂，常用O/W型泡沫气雾剂，主要作用部位如如口腔、鼻腔等，主要用于治疗各种炎症，如鼻炎、口腔和咽喉炎，也绞痛等，起局部或全身作用，应温和无刺激巧。 根据释药形式可分为溶液型、混悬型、凝胶型、泡沫型及成膜型等气雾剂：随着气雾剂剂型不断完善及应用范围增加，类似剂型也发展迅速：如雾化剂，由雾化器及雾化吸入用溶液组成，治疗用药物多以溶液形式给予，可以和治疗用药物浓度一致，也可采用浓缩液，临用前稀释，多用于抗生素、祛痰药或哮喘治疗药物；喷雾剂，由容器及机械泵组成，内容物多为药物的水溶液或乙醇溶液，有含药物混悬液的体系，与气雾剂相比，它无需抛射剂及压力容器，工艺简单，其缺点是产生的雾粒粒径较大，适用于肺部吸入，多用于舌下、鼻腔、黏膜给药；粉末吸入剂，患者吸气时使内含药物粉末释出，随气流进入其肺中。 -精品-

二、气雾剂的组成 药用气雾剂系统是由阀门、容器、内容物(药物、附加剂、抛射剂等)组成的完整的压力包装，当阀门打开时，内容物以预定的压力、按控制的方式释放。 药物的附加剂包括：潜溶剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂等，同时应避免刺激性物质掺入。 阀门系统是气雾剂制品中最重要的组成 部分之一。气雾剂中药物粒径大小、充填速率、雾 型、剂量重现性和产品效果都取决于阀 门的结构。阀门系统中的关键另件是橡胶密封圈。常用的材料有氯丁胶、丁基胶、丁睛胶和其它特种橡胶的不同配方。 气雾剂要求耐压容器与药物有极好的相容性。铝被用作大多数吸入型气雾剂的耐压材料。 这种材料重量很轻,基本属惰性。内壁涂有环氧树脂或环氧型树脂涂层的铝对气雾剂的适用范围更广。 为了使气雾剂能以雾状形式喷出，需要抛射剂作为喷射药物的动力。同时起着药物的溶剂或稀释剂的作用。截止到上世纪到７０年代，氯氟烷烃类(CFC)，简称氟利昂占据了气雾剂抛射剂的主导地位。氟利昂因其独特的性质及优越的抛射驱动性能，一直被公认为是最理想的抛射剂。在1978年签订的《蒙特利尔议定》对氟利昂利昂提出了禁用。同时，我国的食品药品监督管理局（CFDA）在2006年6月作出规定：自2007年7月1日起停止使用氯氟烷烃类物质作为生产气雾剂的药用辅料。找到氟利昂的代替品十分重要。 -精品-

三、新型抛射剂 目前氟利昂的代替品主要有压缩其他、碳氢化合物、二甲醚、氢氟烷烃等。 3.1压缩气体 此类抛射剂主要包括二氧化碳、氮气和一氧化氮等。其优点包括优点：性质稳定，不与药物发生反应，不燃烧；同时缺点为对容器耐压性能要求高；使用时压力下降太快，不安全；喷雾性能不好等，此类抛射剂较少使用在医疗产品中。

3.2碳氢化合物 该类抛射剂主要包括正丁烷、丙烷、异丁烷等。此类替代品无环保方面问题，但易燃易爆，不宜单独使用；有较为成熟的包材相容性方面的技术支持，己载入美国药典；

3.3二甲醚 目前研究证明, 新型的绿色原料二甲醚是一个优良的 CFC替代产品,。二甲醚常温常压下为无色气体或压缩液体,具有轻微醚香味,在高压下为液体;且常温下二甲醚具有惰性 ,不易自动氧化 ;无腐蚀性,无致癌性。二甲醚作为抛射剂具有以下优点:压力适宜 ;低毒性 ;水溶性, 可以改变和简化气雾剂的配方;可与不燃性物质混合使用。同时 ,二甲醚作为抛射剂 ,对金属无腐蚀,易液化 ,对极性和非极性物质有高度溶解性 ,特别是水溶性和醇溶性均较好,使其作为气雾剂具有推进剂和溶剂的双重功能。 另外 ,二甲醚良好的水溶性有利于降低气雾剂配方中乙醇及其他有机挥发 -精品-

物的含量,减少对环境的污染。因此 ,与烷烃类抛射剂的特定使用范围相比, 二甲醚尤其适用于水溶性的气雾剂。二甲醚作为 CFC的替代物 ,在气雾剂制品中显示出良好的性能:(1)不污染环境 ,其对臭氧破坏系数为零;(2)二甲醚在水中溶解度为 34%, 如果加6%的乙醇 ,则可与水混溶, 它对各种树脂也有极高的溶解能力;(3)毒性很微弱, 除了典型的麻醉作用外, 无明显毒性 ;(4)可用水或氟制剂作阻燃剂。

3.4氢氟烷烃 HFA是公认的最有前景的替代物, 目前正迅速进入市场的主要替代抛射剂有 HFA-134a和 HFA-227ea。 1995年欧盟批准了这两种 HFA替代 CFC用于药用气雾剂的开发。 1996年 , FDA也批准了HFA-134a应用于吸入制剂。第 1个 HFA-MDI产品(商品名为 Airomir, 活性成分为沙丁胺醇) 分别于 1994年、1996年在英美上市。在国际药用气雾剂联盟 (IPAC)和众多企业的联合努力下 ,国外至今至少已有 20个 HFA-MDI产品成功上市 ,以沙丁胺醇和丙酸倍氯米松为主药的单方或复方 HFA-MDI就各有 7个产品。 2005年, 全球大约 6亿罐的MDI使用了 8500吨抛射剂 , 其中 4 000吨已用HFA-134a或 HFA-227ea取代 。HFA在常温常压下能溶解许多化合物。超细小颗粒 HFA溶液系统可以在肺部小气管深部渗透。 有文献报道称药剂中常用的 15种表面活性剂在无潜溶剂(如乙醇 )情况下于HFA中的溶解度 ,发现水溶性表面活性剂, 如聚乙二醇 -300,吐温-20和苄泽-30在 HFA中的溶解度,随着其亲水亲油平衡值增加而增大 , 并因此可形成单相气雾剂系统。 但是由于 HFA与 CFC的理化性质不同, 将 HFA替代 CFC作为抛射剂制 -精品-

成气雾剂后, 需对新制剂在体内的分布 、代谢 、安全和有效性进行重新评估，不是简单的替代 。经过目前学者的研究表明 HFA与目前常用的 CFC 一样安全 。另外 , HFA替代 CFC后 MDI的疗效有时还会增强。有研究表明, HFA成人每天给药量仅为CFC的 50%, 就可达到同样的疗效 , 无症状天数甚至显著高于 CFC。 应用 HFA的 MDI体系中 , 通常认为加入的表面活性剂应溶解在抛射剂中 。然而由于现有表面活性剂在 HFA中的溶解度问题, 使 HFA的应用受到了限制 。这促使研究人员不断尝试开发可用于HFA-MDI的新型辅料HFA作为一种新型抛射剂对许多化合物具有很好的溶解性 。

结语 综上所述, 药物气雾剂具有剂量小, 分布均匀, 奏效快, 作用好, 使用方便等优点, 吸入时可减少胃肠道副作用, 外用则避免对创面的刺激性, 并可用定量阀门控制剂量, 具有速效和定位作用。适用于治疗上呼吸道疾病、各种腔道疾病及全身疾病, 有较好的临床疗效, 取得了较好的经济效益和社会效益。在诸多类型的气雾剂中, 定量气雾剂 (MDI) 是最方便使用的吸入装置之一, 并且限于国内经济发展水平, 医疗消费能力较低, 估计在很长一段时期内 MDI仍将是被使用的主要吸入装置。 使用抛射剂的吸入气雾剂尚存在着某些问题:首先是氟利昂(CFC)已禁用。 新型抛射剂氢氟代烷烃(HFA)被认为是最有前景的新型抛射剂, 不破坏大气臭氧层, 在人体内残留少, 毒性小, 对许多化合物具有良好的相容性, 是一种溶解性新型抛射剂, 也是目前公认的最有前景的替代物。