化学制药技术

衡量催化剂质量的三大指标，主要是指它的活性、 衡量催化剂质量的三大指标，主要是指它的活性、选择 性和稳定性。一种良好的催化剂必须具备高活性、 性和稳定性。一种良好的催化剂必须具备高活性、高选择和 高稳定性。 高稳定性。 活性：催化剂的活性就是催化剂的催化能力； 活性：催化剂的活性就是催化剂的催化能力；它是评价催化 剂的好坏的重要指标。在工业上， 剂的好坏的重要指标。在工业上，常用单位时间内单位质量 或单位表面积） （或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品的量来 表示。 表示。 例如， 在接触法生产硫酸时， 24h 生产1000kg硫酸需要 1000kg 例如 ， 在接触法生产硫酸时 ， 24h 生产 1000kg 硫酸需要 催化剂100kg，则活性A 100kg 催化剂100kg，则活性A为：
假设每步收率仍为90%，则总收率是（0.9）3×100%=73% 100% 73% 假设每步收率仍为90% 则总收率是（ 90 因此，要提高总收率，就要减少直线型反应， 因此，要提高总收率，就要减少直线型反应，采用汇聚型方 式，先单独制成大致相等的两个部分，然后再把这两个部分连 先单独制成大致相等的两个部分， 接起来。而且在汇聚合成中，如果偶然损失一个批号的中间体， 接起来。而且在汇聚合成中，如果偶然损失一个批号的中间体， 也不至于影响整个合成过程的进展。 也不至于影响整个合成过程的进展。总之短路线的合成可使用 直线型方式， 直线型方式，而长路线合成则以汇聚型方式结合使用直线型方 式为佳。 式为佳。
3.4 单元反应的次序安排
• 在同一条合成路线中 ， 有时其中的某些单元反应的先 在同一条合成路线中， 后顺序可以颠倒，而最后都得到同样的产物。这时， 后顺序可以颠倒 ， 而最后都得到同样的产物 。 这时 ， 就需要研究单元反应的次序如何安排最为有利。 就需要研究单元反应的次序如何安排最为有利 。 安排 不同，所得中间体就不同， 不同 ， 所得中间体就不同 ， 反应条件和要求以及收率 也不同。从收率角度看，应把收率低的单元放在前头， 也不同 。从收率角度看 ， 应把收率低的单元放在前头， 把收率高的放在后头。 把收率高的放在后头 。 在考虑合理安排工序次序的问 题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用， 题时 ， 应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用 ， 这 样可降低贵重原料的单耗，有利于降低生产成本。 样可降低贵重原料的单耗 ， 有利于降低生产成本 。 最 佳的安排要通过实验和生产实践的验证。 佳的安排要通过实验和生产实践的验证。 • 需要注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交 需要注意， 有的单元元反应经前后交换后， 换 ， 有的单元元反应经前后交换后 ， 反而较原工艺路 线的情况更差，甚至改变了产品的结构。所以要根据 线的情况更差， 甚至改变了产品的结构。 具体情况安排操作工序。 具体情况安排操作工序。
3.6 催化技术
在药物合成中估计有80% 85% 在药物合成中估计有80%-85%的化学反应虽然能进 80 但反应速度慢,时间长,收率低, 行 , 但反应速度慢 , 时间长, 收率低 , 无法在工业生产中 应用,一旦在这些反应中应用催化技术,可使反应加速, 应用,一旦在这些反应中应用催化技术,可使反应加速, 反应时间和周期缩短,反应收率提高。因此， 反应时间和周期缩短,反应收率提高。因此，催化技术 的研究和应用已经成为化学合成领域里的一个重要前 化学药物的制备中常见的催化技术有酸碱催化、 沿 。 化学药物的制备中常见的催化技术有酸碱催化 、 酶催化等。 酶催化等。 • 催化剂 ： 在化学反应系统中 ， 当加入某种物质后能改 催化剂：在化学反应系统中， 变化学反应的速度， 变化学反应的速度 ， 而其本身在反应前后化学性质并 无变化，加入的这种物质称之为催化剂。 无变化 ， 加入的这种物质称之为催化剂 。 有催化剂参 与的反应称为催化反应。催化剂使用反应速度加快时， 与的反应称为催化反应。 催化剂使用反应速度加快时， 称为正催化作用；使反应速度减慢时， 称为正催化作用 ； 使反应速度减慢时 ， 称为负催化作 负催化作用的应用比较少。 用。负催化作用的应用比较少。
选择性： 选择性：催化剂对复杂反应有选择地发生催化 作用的性能，称为催化剂的选择性。 作用的性能，称为催化剂的选择性。催化剂并 不是对热力学所允许的所有化学反应都能起催 化作用， 化作用，而是特别有效地加速平行反应或串联 反应中的一个反应。 反应中的一个反应。 稳定性：催化剂的稳定性通常以寿命表示，指 稳定性：催化剂的稳定性通常以寿命表示， 催化剂在使用条件下维持一定活性水平的时间 单程寿命）， ），或者每次下降后再生而又恢复 （单程寿命），或者每次下降后再生而又恢复 到许可活性水平的累计时间（总寿命）。 ）。催化 到许可活性水平的累计时间（总寿命）。催化 剂的稳定性包括对高温热效应的耐稳定性， 剂的稳定性包括对高温热效应的耐稳定性，对 摩擦、冲击、 摩擦、冲击、重力作用的机械稳定性和对毒质 毒化作用的抗毒稳定性。 毒化作用的抗毒稳定性。
第二阶段为中试放大研究（ 习称中试放大或 第二阶段为中试放大研究（ 中试） 中试 ） ， 是确定药物生产技术的最后一个环 节 ， 既把实验室研究中所确定的工艺路线和 工艺条件，进行工业化生产的考察、 优化， 工艺条件 ， 进行工业化生产的考察 、 优化 ， 为生产车间的设计、施工安装、 三废” 为生产车间的设计 、 施工安装 、 “ 三废 ” 处 理和中间体监控， 制订各步产物的质量要求 理和中间体监控， 和工艺操作规程等提供数据和资料， 和工艺操作规程等提供数据和资料 ， 并在车 间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程。 间试生产若干批号后 ， 制定出生产工艺规程 。
3.3 药物工艺路线的评价与选择技术 • 从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种 从理论上讲， 合成途径，它们各有特点。 合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生 产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至 于哪条路线更适合当地的情况， 于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发 成为工业生产上的工艺路线， 成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入 细致地综合比较和论证， 细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的 合成路线， 合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方 案。 • 在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线 在化学制药工业生产中， 的工业化、最优化和降低生产成本放在首位， 的工业化、最优化和降低生产成本放在首位， 通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、 通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、 有效的生产工艺路线。 有效的生产工艺路线。
药物合成步骤、操作方法、收率。 药物合成步骤、操作方法、收率。 最佳合成路线：是合成步骤少，操作简便， 最佳合成路线 ： 是合成步骤少 ， 操作简便 ， 设备要 求低，总收率较高。 求低，总收率较高。 一般来说， 一般来说 ， 药物或有机化合物的合成方式主要有两 种，即直线型合成和汇聚型合成。 即直线型合成和汇聚型合成。 若将A、B 、C、D 、 E和F连结成化合物 ABCDEF，采用 连结成化合物ABCDEF ABCDEF， 若将A 直线型合成，那么至少需要经过下列5步反应。 直线型合成，那么至少需要经过下列5步反应。
总收率是各步反应收率的乘积。 总收率是各步反应收率的乘积。假设每步反应收率 90%，则总收率是（0.9） 100%=59%。 为90%，则总收率是（0.9）5×100%=59%。
如果采用汇聚型方式合成，一个可能的方法是先合成单元 如果采用汇聚型方式合成， ABC和DEF，再将它们结合成ABCDEF ABCDEF： ABC和DEF，再将它们结合成ABCDEF：
3.2 化学药物生产工艺
• 化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、 化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、 中试放大研究两个阶段。 中试放大研究两个阶段。 • 第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研 第一阶段是实验室工艺研究（ 究或小试），包括：考查工艺技术条件、 ），包括 究或小试），包括：考查工艺技术条件、设备 与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、 与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、 三废”防治、综合利用， “三废”防治、综合利用，以及对原辅材料消 耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中， 耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中， 要求初步了解各步化学反应规律并不断对所获 得的数据进行分析、优化、整理，最后写出实 得的数据进行分析、优化、整理， 验室工艺研究总结， 验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术 准备。 准备。
三、化学制药技术简介
3.1 3.2 3.3 术 3.4 3.5 3.6 化次序安排 最佳反应条件选择技术 催化技术
3.1 化学制药技术研究对象
• 化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经 化学制药技术是研究、设计和选择最安全、 济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一 门科学，也是研究、 门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定 最佳、高产的合成路线、 最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产 过程，实现制药生产最优化的一门科学。 过程，实现制药生产最优化的一门科学。
3.5 最佳反应条件选择技术
• 在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工 在设计和选择了较为合理的合成路线后， 作就是进行生产工艺条件研究。 作就是进行生产工艺条件研究。药物的生产工艺是各 种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。 种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。因 此，工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工 艺路线的先进性与可行性。 艺路线的先进性与可行性。 • 制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便， 制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便， 收率高，产品纯度高， 三废”污染少， 收率高，产品纯度高，“三废”污染少，污染物易综 合利用或无害化处理等。 合利用或无害化处理等。 • 工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放 工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、 大阶段、大生产阶段的研究。 大阶段、大生产阶段的研究。对每一步反应条件进行 探索和优化以获得最佳反应条件， 探索和优化以获得最佳反应条件，同时也为制药工程 设计提供有力的实验数据。要获得最佳反应条件， 设计提供有力的实验数据。要获得最佳反应条件，需 要研究反应物分子的变革及过程， 要研究反应物分子的变革及过程，既要弄清反应过程 的内因，又要搞清楚影响它们的外因。 的内因，又要搞清楚影响它们的外因。