脑源性神经营养因子与癫痫研究进展
神经肽Y、脑源性神经生长因子与癫痫
【 中图分类 号】Ｒ ４ ． ７２ １
【 文献标识码 】Ａ
【 章编号 】１０ —６ ８２０ ）３０８ —２ 文 ０４ １４ （０ ２０ —１８０
能 通 过 抑 制 海 马 内神 经 元 释 放 谷 氨 酸 ， 而 起 到 阻 止 痫 性 发 从
神 经 肽 Ｙ Ｎ Ｙ） 神 经 系 统 中 含 量 最 多 的 肽 类 之 一 ， （Ｐ 是 脑 源性神经生 长 因子 （ Ｄ Ｆ 在 中枢 神经 系统 中含量 也 不 少。 ＢＮ ）
应 性 （ Ｐ — ） 变 化 ， 在 多 种 癫 痫 模 型 中 可 以 观 察 到 。 研 Ｎ ＹＩ 的 Ｒ 但 究 表 明 ， 性 发 作 后 Ｎ Ｙ基 因 表 达 明 显 增 多 ， 其 是 在 海 马 痫 Ｐ 尤
层 ， 鲜纤维 出芽明显 ， 鲜纤维 与邻近颗 粒细胞 的胞体 、 苔 苔 树
敲 除 鼠 ， 野 生 鼠 相 比 ， 们 的 正 常 海 马功 能 无 变 化 ， 若 注 与 它 但 射 Ｋ Ａ致 痫 后 ， 因 敲 除 鼠 痫 性 发 作 的 潜 伏 期 缩 短 ， 痫 持 基 癫 续 时 间 及 死 亡 率 明 显 高 于 对 照 组 。Ｗｏ ｂ ｅ等 ｌ 发 现 ， 电 ｌ ｙ ｄ ８ ｊ 在 惊 厥 大 鼠 的侧 脑 室 中 注 射 了 大 量 的 Ｎ Ｙ 后 ， 减 少 原 发 放 Ｐ 能 电持 续 时 间 ， 抑 制 继 发 放 电 ， 导 致 原 发 放 电 阈 值 增 加 。 可 并 另 外 ， Ｐ 能 明 显 减 少 大 鼠 的 湿 狗 样 活 动 。 有 人 ＿』 察 了 ３ ＮＹ ９观
加ＧＢ Ａ Ａ抑 制 作 用 或 降 低 谷 氨 酸 系 统 的 兴 奋 性 来 实 现 对 大
鼠 海 马 兴 奋 性 的 抑 制 作 用 。研 究 还 表 明 ＿ ，Ｎ Ｙ 由 苔 藓 纤 】 Ｐ
2024癫痫发作预测的研究进展
2024癫病发作预测的研究进展摘要癫病发作的不可预测性严重影响癫病患者的安全、就业能力和生活质量。
一个可靠的癫病发作预测系统能够在发作前至少几分钟提供警告，以便患者能及时采取适当行动。
近年来，脑电图、心电图、周期节律分析、影像学、可穿戴设备等技术的应用为基千多指标精准预测癫病发作提供了新的见解。
为了更好地将癫病预测从研究挑战发展为临床现实，文中就最新的癫病发作预测的研究进展进行综述，并对该领域的未来发展方向提出建议。
癫病是全世界最常见的慢性神经系统疾病之一，影响全球约6900万患者[ 1 ]。
癫病发作存在突发性和不可预测性，容易导致患者溺水、烫伤、骨折、猝死等致残致死性情况。
癫病患者发生意外事故猝死的风险是普通人群猝死的27倍，在神经系统疾病中仅次于脑卒中[ 2 I 3 ]。
为了降低癫病突发带来的严重疾病负担，尤其是伴随着近年来机器学习(machine learning入可穿戴设备(wear.able devices, WD)和可植入设备等领域的发展，对癫病发作机制研究的日益深入以及新型生物标志物的发现，基千各类指标的癫病发作预测研究成为了热点和重点。
我们以"seizure prediction""seizure forecasting""seizure anticipation”作为英文关键词检索PubMed、Embase及Web of Science数据库，尽可能选择5年内发表的相关文献，主要针对癫病患者的脑电图(electroencep h alogram入心电图(electrocard i ogram入周期节律、影像、血液等多维度特征对该领域的研究进展进行综述，旨在对该领域的未来发展方向从临床角度提出建议。
一、基千电生理信号的癫病发作预测研究1脑电图：脑电图是癫病发作预测研究中的最常用、最高效的工具之一。
有研究者发现其可以预测未来几天内的癫病发作，是近年来该领域最重大的突破之一[ 4 / 5 ]。
左乙拉西坦预防复杂性热性惊厥复发及发展为癫痫的效果和安全性研究
DOI：10.16662/ki.1674-0742.2023.10.146左乙拉西坦预防复杂性热性惊厥复发及发展为癫痫的效果和安全性研究林健辉，姜尚林汕头市妇幼保健院儿内科，广东汕头515041［摘要］目的探讨左乙拉西坦（levetiracetam, LEV）在预防小儿复杂性热性惊厥复发及发展为癫痫中的效果及安全性。
方法方便选取2019年1月—2021年1月汕头市妇幼保健院收治的62例复杂性热性惊厥患儿作为研究对象，根据治疗方案不同分为A组（32例）和B组（30例）。
A组采用左乙拉西坦治疗，B组采用地西泮治疗，比较两组的治疗效果，复发率及癫痫转化率，脑神经因子水平，免疫功能水平和不良反应发生率。
结果 A 组治疗有效率为100.00%，高于B组的80.00%，差异有统计学意义（χ2=4.982，P=0.026）。
A组的复发率低于B组，差异有统计学意义（χ2=5.985，P=0.014）。
A组的癫痫转化率低于B组，差异无统计学意义（χ2=2.619，P= 0.106）。
A组治疗后的脑神经相关因子（BDNF、S-100β、NSE）水平及免疫功能（IgA、IgG、IgM）水平均低于B 组，差异有统计学意义（P<0.05）。
A组不良反应发生率低于B组，差异无统计学意义（χ2=0.799，P=0.371）。
结论左乙拉西坦在预防复杂性热性惊厥复发和发展为癫痫中的效果良好，且该药物引发的不良反应程度比较轻。
［关键词］复杂性热性惊厥；左乙拉西坦；地西泮；癫痫；不良反应［中图分类号］R5 ［文献标识码］A ［文章编号］1674-0742（2023）04(a)-0146-04Efficacy and Safety of Levetiracetam in Preventing Recurrence and Devel⁃opment of Complex Febrile Convulsions into EpilepsyLIN Jianhui, JIANG ShanglinDepartment of Pediatrics, Shantou Maternal and Child Health Care Hospital, Shantou, Guangdong Province, 515041 China[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Levetiracetam (LEV) in preventing recurrent febrile con⁃vulsions and development of epilepsy in children. Methods62 children with complex febrile seizures admitted to Shantou Maternal and Child Health Hospital from January 2019 to January 2021 were conveniently selected as the re⁃search subjects. They were divided into group A (32 cases) and group B (30 cases) according to different treatment plans. Group A was treated with levetiracetam, while group B was treated with diazepam. The therapeutic effects, re⁃currence rate , epilepsy conversion rate, neurologic factor level, immune function level and incidence of adverse reac⁃tions of the two groups were compared. Results The effective rate of treatment in group A was 100.00%, higher than that in group B (80.00%), and the difference was statistically significant (χ2=4.982, P=0.026). The recurrence rate of group A was lower than that of group B, and the difference was statistically significant (χ2=5.985, P=0.014). The con⁃version rate of epilepsy in group A was lower than that in group B, and the difference was not statistically significant (χ2=2.619, P=0.106). After treatment, the levels of brain nerve related factors (BDNF, S-100β, NSE) and immune function (IgA, IgG, IgM) in group A were lower than those in group B, and the difference was statistically significant (P <0.05). The incidence of adverse reactions in group A was lower than that in group B, and the difference was not statis⁃tically significant (χ2=0.799, P=0.371). Conclusion Levetiracetam is effective in preventing the recurrence of complex [作者简介] 林健辉（1982-），男，本科，副主任医师，研究方向为儿童危重症病学。
左乙拉西坦治疗癫痫效果及安全性比较分析
左乙拉西坦治疗癫痫效果及安全性比较分析发布时间：2021-07-01T11:25:11.347Z 来源：《中国医学人文》2021年14期作者：于海艳[导读] 目的：比较分析左乙拉西坦治疗癫痫的临床效果及安全性。
于海艳哈尔滨市第二医院黑龙江哈尔滨 150056摘要：目的：比较分析左乙拉西坦治疗癫痫的临床效果及安全性。
方法：抽选本院收治成人癫痫患者共87例（研究时间为2019年5月-2021年3月），实施对比性治疗研究，取随机数字表法将患者划分为对照组44例、观察组43例，分别予以卡马西平、左乙拉西坦治疗。
比较两组临床效果及安全性差异。
结果：（1）临床效果：治疗前患者癫痫症状评分组间对比结果无统计学差异（P＞0.05）；治疗3月后，观察组癫痫症状评分、症状发作频次及单次症状持续时间均下降，较对照组差异有统计学意义（P＜0.05）；（2）有效率、安全性：观察组治疗有效率高于对照组，且药物不良反应率低于对照组，差异显著（P＜0.05）。
结论：左乙拉西坦治疗癫痫临床效果显著，可有效控制患者病症发作频次及症状持续时间，且安全性显著，具备临床治疗推广价值。
关键词：左乙拉西坦；癫痫；安全性；临床效果癫痫是临床常见神经系统自限性疾病，大脑局部异常放电为根本病因，患者症状以反复性发作、短暂或刻板性中枢神经系统功能失常为主，可在病情持续性发作后对患者大脑功能造成累积性损伤，引发不良预后，故需予以患者及时治疗，控制病情进展。
药物治疗是现阶段癫痫主要治疗手段之一，可在周期性服药后对患者病情实现有效控制，但不同药物效果及安全性或存在差异，需合理用药[1]。
因此，为比较分析左乙拉西坦治疗癫痫的临床效果及安全性，特设本次研究，详情如下：1研究对象与方法1.1研究对象抽选本院收治成人癫痫患者共87例（研究时间为2019年5月-2021年3月），实施对比性治疗研究，取随机数字表法将患者划分为对照组44例、观察组43例，分别予以卡马西平、左乙拉西坦治疗。
无抽搐电休克治疗与脑源性神经营养因子相关性研究进展
㊃综述㊃基金项目:浙江省医药卫生科技计划项目(2015K Y B 351)㊁宁波市自然科学基金(2015A 610196)㊁宁波市生命健康科技创新团队(2015C 110026)通信作者:高树贵,E m a i l :g a o s h u gu i @s i n a .c o m 无抽搐电休克治疗与脑源性神经营养因子相关性研究进展徐国安1,李广学2,高树贵2(1.宁波大学医学院,宁波浙江315211;2.宁波市康宁医院精神科,宁波浙江315210) 摘 要:电休克治疗尤其是无抽搐改良电休克治疗在精神障碍的治疗中占据重要的地位,其相比于药物治疗而言,具有起效时间更快㊁残留症状更少以及临床缓解率更高等特点,但其发挥作用的具体机制仍不明确㊂目前相关研究表明,脑源性神经营养因子(B D N F )通过参与神经元的生长㊁修复及存活,影响神经系统的可塑性,参与多种精神障碍的发生发展过程,更有相关临床研究表明,其可能是抗精神障碍的治病机制之一,因此探讨B D N F 基因蛋白表达水平及基因修饰在电休克治疗中的作用,可能更有利于明确电休克治疗精神障碍的机制并为其策略性的治疗提供更多理论依据㊂关键词:电惊厥疗法;脑源性神经营养因子;甲基化中图分类号:R 454.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)04-0365-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.04.022 电休克治疗主要通过电流诱发皮层痫样放电,引起全身抽搐发作,以控制精神症状的一种治疗方法㊂目前已被广泛用于治疗严重的精神疾病[1]㊂无抽搐电休克治疗(m o d i f i e d E l e c t r o c o n v u l s i v et h e r a p y ,M E C T )是在原有电休克治疗基础上通过麻醉的方式降低肌肉紧张度,减少骨折㊁肌肉损伤等一系列不良反应的改良治疗策略,其应用更广,也更为患者所接受㊂目前其最常用于药物治疗反应不佳的重度抑郁症㊁紧张症等,根据需要也可用于其他心境障碍以及精神病性障碍,如在一些伴有自杀或伤害他人行为的严重案,电休克治疗常被作为首选㊂大量的临床实验表明电休克治疗具有比药物更快的起效时间㊁更少的残留症状及较高的缓解率,纵使仍有一定的不良反应,如短期记忆减退等,亦可以于停止治疗后渐渐恢复,故其可接受性较高㊂但其作用机制尚不完全清楚,越来越多的证据表明,脑源性神经营养因子(B D N F )可能与电休克治疗作用有关㊂本文就近年来有关B D N F 与电休克治疗相关研究进展进行回顾,以期更为深入了解电休克作用机制㊂1 M E C T 与B D N F B D N F 是神经营养因子家族的重要组成部分,主要由神经元细胞以及神经胶纸细胞产生并释放,经血液循环广泛分布于各个脑区,对中枢神经系统神经元的生长㊁存活和神经保护方面具有重要作用[2],在一些病理状态下,B D N F 产生㊁释放及分布异常可以导致神经元的存活和再生障碍,引起神经元可塑性降低以及脑结构的异常,进而影响个体对刺激的调节㊁适应能力㊂由于B D N F 在调节结构㊁突触和形态可塑性方面所起的重要作用,B D N F 蛋白与应激相关情绪障碍及精神障碍有着密切的联系[3]㊂目前关于电休克治疗对B D N F 蛋白水平的影响研究较多,主要集中于电休克治疗前后B D N F 蛋白水平的变化㊂国内学者L i 等[4]将精神分裂症患者随机分为药物联合电休克治疗组㊁单一接受药物治疗组,并设置健康对照组进行对照研究,在患者治疗前及进行8~10次电休克治疗后抽取外周血并测定电休克治疗前后B D N F 浓度,结果显示:药物联合电休克组基线血清B D N F 浓度水平低于健康对照组,患者电休克治疗后B D N F 浓度升高,提示B D N F 浓度不仅与疾病严重程度相关,更可能介导了电休克的抗精神病作用㊂B r u n o n i 等[5]进行m a t a 分析更进一步支持上述实验观点:电休克治疗后患者外周血B D N F 水平升高,电休克可能具有有神经营养效应㊂然而F r e i r e 等[6]同样将患者分为电休克联合药物治疗组及单纯药物治疗组进行研究,于患者入院及出院时分别抽取外周血行B D N F 水平检测,研究未发现B D N F 水平变化,表明E C T 治疗与B D N F 水平变化无明显相关㊂基于上述矛盾的研究结果,目前许多学者提出了B D N F 水平升高的 延时效应 ,即在电休克治疗过程中B D N F 浓度的改变滞后于患者行为学的改变㊂B o c c h i o -C h i a v e t t o 等[7]纳入接受电休克治疗的抑郁症患者,分别于患者电休克前㊁电休克㊃563㊃‘临床荟萃“ 2018年4月5日第33卷第4期 C l i n i c a l F o c u s ,A pr i l 5,2018,V o l 33,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.结束后1天以及电休克后1个月抽取外周血行B D N F水平检测,结果显示:电休克前与电休克结束后1天B D N F水平无明显变化,但电休克后1个月患者外周血B D N F水平明显升高,表明B D N F水平升高具有一定延时效应㊂B u m b等[8]的实验结果发现电休克治疗后至少需要1周时间患者外周血B D N F水平才明显升高㊂目前相当数量的实验提取患者外周血进行B D N F浓度检测的时间均介于电休克治疗后60分钟到1天,这可能部分解释了一些相互矛盾的实验结论㊂此外,P i c c i n n i等[9]对抑郁症患者的研究进一步表明:基线(电休克前)B D N F水平高的患者往往具有更高的缓解率,这意味着基线时B D N F水平对患者E C T疗效反应具有预测作用,因此可能依据基线B D N F水平对患者进行分组,并指导后续电休克治疗策略,这无疑对个体化治疗具有重要的临床指导意义㊂基于以上研究,目前较为一致的研究发现相比于健康对照,抑郁症㊁精神分裂症等患者多表现出更低的血清B D N F浓度,而这种B D N F浓度差异能够通过部分治疗得到纠正,故许多学者提出将B D N F 蛋白作为 生物学标志物 指导患者疾病的诊断及治疗疗效评估[10],而这一观点可能同样适用于电休克治疗㊂2M E C T与B D N F基因多态性目前关于基因多态性与电休克相关性研究相对较少,H u u h k a等[11]对坦佩雷大学医院精神科连续收治的119例经E C T治疗的抑郁症患者进行研究,发现B D N F G196A位点多态性(V a l66M e t)和在E C T疗效没有关系,但亚组分析显示:伴精神病性抑郁及晚发性抑郁C270T基因C C基因型患者对电休克有更好的反应,B o u s m a n等[12]对澳大利亚三家医院的117例患者进行的随机双盲实验也得出了同样的结论,提示将抑郁症患者按症状标准分型并检测基因型,探索对电休克治疗敏感的基因型,用于指导电休克治疗疗效评估,对临床进行精准治疗具有重要意义㊂V i i k k i等[13]通过对119例难治性抑郁症进行研究,通过对比B D N F基因(r s1*******㊁r s1888800)基因多态性与电休克治疗效果相关性研究,发现r s1*******基因多态性可能与电休克治疗效果相关,r s1*******纯合基因型(T T)与杂合基因型(T A)相比,纯合基因型对电休克治疗具有更好的反应性,电休克治疗后抑郁症状的改善也更为明显,提示r s1*******基因多态性可以用于电休克治疗效果的评定,对此类基因型患者选择电休克治疗具有指导意义㊂B e n n e t t等[14]对87例苏格兰患者按B D N F基因多态性分为V a l v a l㊁V a l m e t㊁M e t m e t3种基因型,经过电休克治疗,分别抽取入组患者电休克前㊁电休克4次(1周3次),电休克1月及电休克3月外周血行多态性检查,并对患者进行蒙哥马利抑郁量表检查㊁剑桥神经心理测试及简易精神状态检查空间记忆任务测验,发现不同基因型患者电休克治疗后认知功能及症状改变无明显差异,B D N F基因多态性不能用于临床预测E C T治疗对认知功能效果㊂综上所述,并非所有的基因多态性变异均可以均能够影响电休克治疗疗效,仅有部分基因位点多态性变异可能具有指导电休克治疗的临床意义㊂目前很多学者仍不断进行全基因组研究,进行更深入㊁更广泛的位点研究,进一步为提高精神障碍的精准治疗提供更多的证据㊂3M E C T与B D N F基因甲基化修饰人类B D N F基因位于11号染色体短臂1区3带(11p13),人类B D N F基因包含7个上游外显子及9个启动子[15],每个外显子可以通过转录形成不同的m R N A,进而产生不同的B D N F转录产物,参与多种神经精神障碍的发生㊂这一复制㊁转录㊁翻译过程并非孤立完全不受外界影响㊂环境因素可以通过表观遗传学修饰机制参与精神障碍的发生机制,包括D N A甲基化㊁R N A干扰㊁组蛋白修饰㊁染色质重塑[16]㊂其中D N A甲基化在精神障碍的发生及发展过程中起着重要的作用㊂B D N F基因启动子包含数个富含C p G二联核苷酸形成的C p G岛,主要集中于B D N F基因启动子及外显子区域,个人成长环境㊁遗传基础㊁社会心理因素可以导致B D N F基因C p G岛甲基化水平的修饰发生改变,进而调节B D N F蛋白的生成而参与多种精神障碍的发生㊂K l e i m a n n 等[17]对11例行电休克的难治性抑郁症进行研究,在患者接受1㊁4㊁7次电休克后1小时以及24小时分别抽取外周血进行B D N F启动子Ⅰ㊁Ⅳ甲基化水平检测;J a n u a r等[18]通过对251例老年抑郁症患者及773例健康对照者进行了类似的研究㊂结果均提示:抑郁症状缓解者较非缓解者表现出更低的平均甲基化率,电休克应答者的平均启动子甲基化率低于无应答者,且这一结果主要见于B D N F外显子I启动子㊂因此学者建议可以将B D N F外显子I启动子区域甲基化率作为电休克反应的 生物标志物 ,指导电休克治疗疗效的评估,探索电休克治疗指针的生物学因素㊂值得一提的是,B o u c k a e r t等[19]通过影像学方法探索电休克治疗与抑郁症状及B D N F蛋白水平的相关性㊂分别与患者电休克治疗前㊁第六次电休克后㊁㊃663㊃‘临床荟萃“2018年4月5日第33卷第4期 C l i n i c a l F o c u s,A p r i l5,2018,V o l33,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.电休克治疗结束1周及电休克结束后6个月评定蒙哥马利抑郁量表并抽取外抽血行B D N F蛋白浓度检测,部分患者在电休克前㊁电休克治疗1周后㊁电休克治疗后6个月行3.0T功能磁共振检查㊂结果发现电休克治疗后海马体积增大有统计学意义,E C T 后海马体积增大是一种独立的神经生物学效应,独立于抑郁症状及B D N F蛋白水平的变化㊂然而目前影像学相关的研究还很少,这一结果还需要更多的影像学研究探索并证实㊂目前在抑郁动物模型上进行的研究也逐渐增多,且可以精确到不同脑功能区域,如T a l i a z等[20]通过抑郁模型老鼠电抽搐治疗后不同脑区B D N F水平进行研究,发现电休克治疗可以诱发海马B D N F蛋白的表达,同时抑制中脑背外侧核B D N F表达,且中脑背外侧核B D N F抑制与电休克疗效密切相关,中脑背外侧核B D N F蛋白过表达可以抑制电休克疗效[21],由于个体神经系统高度的复杂性,动物模型实验是否能准确反应个人变化仍需要进一步验证㊂4问题与展望电休克治疗的作用机制十分复杂,目前仍无明确的检测 标记物 ,B D N F蛋白作为目前研究的热点,其具体作用通路仍不清楚,且目前研究主要抽取外周血标本进行研究,是否能精确反应大脑内环境改变及神经系统结构改变仍存在很大的挑战[22]㊂目前的研究结果表明,B D N F在精神障碍的病因及治疗疗效预测过程中占据重要的地位,精神障碍患者往往具有较低水平的B D N F浓度,且这是可以被电休克治疗所纠正的,且B D N F浓度回升往往滞后于精神障碍患者症状学的改善,存在明显的 延迟效应 ㊂而B D N F基因甲基化则可以在基因水平调节B D N F浓度,进而发挥生物学效应㊂目前已有研究人员通过对其他组织如口腔黏膜细胞进行相关研究,为未来研究方向拓展的新的道路,而影像学技术更是可以直观的对不同脑区进行研究,将电休克治疗与影像学结合,探索电休克治疗对不同脑区代谢的影响,为探索精神障碍的发病机制及电休克治疗疗效评估提供了新的平台,目前普遍将精神障碍作为一种神经发育性疾病,基因的表达及修饰具有重要的地位,探索与精神障碍相关的基因及修饰机制仍需进一步研究㊂B D N F基因已有部分位点基因多态性及甲基化修饰提示可能与精神障碍相关,且与电休克治疗反应有联系,但目前研究样本偏少,且还有很多新的位点有待发现,仍需进一步的研究探索㊂参考文献:[1] K e l l n e r C H,F a r b e rK G,C h e nX R,e t a l.As y s t e m a t i c r e v i e wo f l e f t u n i l a t e r a l e l e c t r o c o n v u l s i v e t h e r a p y[J].A c t aP s y c h i a t r S c a n d,2017,136(2):166-176.[2]S k o l n i c kP,L e g u t k oB,L iX,e t a l.C u r r e n t p e r s p e c t i v e so nt h ed e v e l o p m e n to fn o n-b i o g e n i ca m i n e-b a s e da n t i d e p r e s s a n t s[J].P h a r m a c o lR e s,2001,43(5):411-423.[3] A i dT,K a z a n t s e v aA,P i i r s o oM,e t a l.M o u s e a n d r a t B D N Fg e n e s t r u c t u r ea n de x p r e s s i o nr e v i s i t e d[J].J N e u r o s c iR e s,2007,85(3):525-535.[4] L i J,Y e F,X i a o W,e ta l.I n c r e a s e ds e r u m b r a i n-d e r i v e dn e u r o t r o p h i c f a c t o r l e v e l sf o l l o w i n g e l e c t r o c o n v u l s i v et h e r a p yo r a n t i p s y c h o t i c t r e a t m e n t i n p a t i e n t 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脑源性神经营养因子的研究进展
脑源性神经营养因子的研究进展随着科技的不断发展，对神经科学的研究也越来越深入。
脑源性神经营养因子作为一种重要的神经生长因子，在神经科学领域得到了广泛的研究。
本文将从脑源性神经营养因子的作用、研究进展、未来研究方向等三个方面，进行介绍和分析。
一、脑源性神经营养因子的作用脑源性神经营养因子（BDNF，brain-derived neurotrophic factor）是一种神经生长因子，主要分布在大脑和神经系统中，对神经元的发育和存活具有重要作用。
研究表明，BDNF能够促进神经元的生长和分化，增强突触连接和记忆形成，提高认知能力等。
此外，BDNF还能够调节神经元的代谢和免疫功能，对神经系统疾病的治疗也有一定的作用。
二、1. 神经系统疾病的研究BDNF在神经系统疾病中的作用备受关注。
近年来，越来越多的研究发现神经系统疾病与BDNF水平的改变有关。
例如，抑郁症患者的BDNF水平较低，而BDNF基因表达的变化也与癫痫、阿尔兹海默病等疾病的发生和发展密切相关。
因此，通过调节BDNF水平，可能能够预防和治疗一些神经系统疾病。
2. 生长发育和学习记忆方面的研究在生长发育和学习记忆方面，BDNF也扮演着重要的角色。
研究表明，在大脑发育早期，BDNF能够促进神经元的生长和分化，提高神经元的迁移能力；在成年后，BDNF主要参与身体各个器官以及神经系统的修复和保护工作。
此外，BDNF还能够增强长期记忆的形成，改善学习能力。
3. 药物研究随着人们对BDNF作用的不断深入，越来越多的研究发现BDNF在药物研究方面的应用潜力。
例如，某些新型抗抑郁药中可能会采用增加BDNF的方式来改善抑郁症症状，同时还有研究表明，BDNF对于睡眠及其相关的恢复和保护也具有一定的作用。
此外，还有研究表明，一些天然药物和饮食因素（如绿茶、三文鱼等）可能与BDNF水平有关。
三、未来研究方向尽管对于BDNF的研究取得了显著进展，但在未来的研究方向方面仍然有很多值得关注的地方。
癫痫持续状态后神经细胞损伤机制的研究进展
神经细胞凋亡 ， 注抗 Ｂ Ｎ 而灌 Ｄ Ｆ的抗 体则 能阻止 神经元凋 亡和 在癫痫持续状态后 １ 天显著增加 ， ３天时达 到高峰 ， 与之 同时伴 ＴＫ ｒ Ｂ表达 下调 ， 提示 Ｂ Ｄ Ｎ Ｆ可 以加重癫痫持续 状态神 经细胞损 随出现线粒体 释 放细 胞 色素 Ｃ 以及 凋亡诱 导 因子 表达 增 加。 伤㈨ 。 ｃ ｐｉ ｌ ｎ抑制剂可 以减 少凋 亡诱 导 因子表 达 和细胞 色素 ｃ的释 ａａ
华北煤炭 医学 院学报
２ １ 年 １ 月第 １ ０１ １ ３卷第 ６期
ＪＮ ｒ ｈｎ ｏｌ ｅｉａ Ｕ ｉｅ ｉ ０ １Ｎ ｖｍｂｒ１ （ ） ｏｔ Ｃ ｉａＣ ａ Ｍ ｄｃｌ ｎｖｒｔ ２ １ ｏｅ ｅ，３ ６ ｈ ｓｙ
・７ ７５・
癫痫持续状态后神经细胞损伤机制的研究进展
放， 减少海马神经细胞凋亡 ， 说明癫痫持续状态后活化 的钙 依赖 蛋白酶的表达介导了神经元 凋亡并 在钙信号传导通路上扮 演着 重要 作用 。
２ 氧 化 应 激 产 物 增 加
５ 尿激 酶型 纤维 蛋白酶原激活剂表达增加
尿激酶型纤维蛋 白酶原激活剂 （ Ｐ 属 于纤 维蛋 白溶酶原 ｕ Ａ） 活化作用 中的一员 ， 和其受体 （Ｐ Ｒ） ｕ Ａ 的结合 ， 了和细胞粘 附、 除
而后 期表达 可能与海 马神经元 细 平有 不同程度 的增 加 ， 活性氧簇 和脂质 过氧 化物标记 产物 丙 早期表达可能细胞凋亡有关 ， 但 胞 重塑致癫痫发生有关。 、 二醛水平 明显 升高 ， 且氧化应 激程度 明显超 出机体 自身抗氧 化
的水平 。Ｔ ｓ等 发现癫痫持续状态后海马活 性氧簇和丙 二醛 ａｉ
无改变 ； 边缘 区星形胶质细胞 Ｉ Ｌ一１ Ｂ受体表 达晚且短暂 。提示 Ｉ 与其神经元受体 可能参与调节 海马兴奋性 ， 与其 星形 Ｌ一１ １ ３ 而 胶质细胞受体可能与神经 元存活有关 ， 具体 机制有 待于进 一步 研 究 。但推测细胞因子参 与了癫痫持续状态导致 的海 马神经元 损伤 。 ４ 脑 源性神 经营养因子表达增加 脑源性神经营养因子 （ Ｎ Ｆ 属于神经生长营养素家族 ， ＢＤ ） 脑 内Ｂ Ｄ Ｎ Ｆ以两种形式共存 ： 成熟 的 Ｂ Ｄ Ｎ Ｆ和 Ｂ Ｄ Ｎ Ｆ前体 （ ｒ Ｄ ｐｏ ． Ｂ Ｎ） Ｆ 。其受体主要有 ３种 ： 酪氨酸 蛋 白激酶受 体 （ ｒ Ｂ ， ” ＴＫ ） Ｐ 神 经营养 因子受体 （ Ｎ Ｒ） Ｐ Ｔ 和神经 降压素受体 （ｏｔｉ ） Ｎ Ｆ ｓｒｌ 。Ｂ Ｄ ｉｎ
多药耐药基因-1、脑源性神经营养因子基因的两个多态性与小儿耐药性癫痫的关联研究
慢 性脑部 疾 病 ｊ 其 中 ６ ％ 的患 者 于 小 儿 期 发 病 。 ， ０ ７％ ～ ０ ０ ８ ％小儿 癫痫经 正规应 用抗癫痫 药 治疗可 获 得长期缓 解 ， 其余 ２ ％ ～ ０ 的患 儿发 作 不 能得 到 ０ ３％ 有效控制 ， 为 耐 药性 癫 痫 （ ｒｇｒｓ ｔ ｃ ｐｌ — 成 ｄｕ ｅｉａ ｅｅ ｉ ｐ ｓｎ ｅ
的候 选基 因研究 是耐药性 癫痫 分子遗 传学研究 的策
略之 一 。本 研究 通过 分 析 多药 耐 药基 因一 （ Ｄ １ １Ｍ Ｒ ） Ｔ １９ 一２ Ｃ多态性 、 源 性 神经 营 养 因子 （ Ｄ Ｆ 基 因 脑 ＢＮ ） Ｃ ７ Ｔ多 态性 与小儿 耐 药性 癫 痫 的关 联性 ， ２０ 以探 讨
王 广新 ， 成 杨作
（． １ 中南大学湘雅三 医Ｆ ）科 ， 南 长沙 ４ ０ １ ；． 东大学齐鲁儿童 医院儿科 医学研 究所 ，山 东 济南 ２ ０ ２ ） ｇ ．Ｌ 湖 １０ ３２ 山 ５０ ２
中 国 图 书分 类 号 ： ９ —；Ｒ３ ４２ ４ ．０ ． ； ７． Ｒ ３４３ ９ ． ；Ｒ７ ２ １２ ２ Ｒ９ ７ ６ 文 献标 识 码 ： 文章 编 号 ：０ １ ９ ８ ２０ ）７—０ ３ ０ Ａ １０ —１７ （ ０ ８ ０ ９ ３— ５ 摘要 ： 目的 探 讨 多 药 耐 药 基 因一 、 源 性 神 经 营 养 因 子 １脑 （ Ｄ Ｆ 基 因的 两个 多态 性与 小儿 耐 药性 癫痫 的关联 性。 ＢＮ） 方法 选取 多药 耐药基 因一 １的 Ｔ １９ 多 态 性 、 Ｄ Ｆ基 因 一２ Ｃ ＢＮ
２９ 岁。 ．）
能起作用 ； Ｂ Ｎ 而 Ｄ Ｆ基因 Ｃ ７ Ｔ多态性与／ 耐药性癫 痫可 ２０ Ｊ ｑＬ
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脑源性神经营养因子与癫痫研究进展摘要】癫痫是一组反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常的慢性疾病，是神经系统疾病中仅次于脑卒中的第二大常见疾病，严重危害人类身心健康。
迄今为止，癫痫的发病机制尚不明确。
近年的研究发现，BDNF及其受体TrkB在癫痫发病中具有特殊作用。
本文就BDNF在癫痫发病中的作用进行综述。
【关键词】癫痫；脑源性神经营养因子；研究进展【中图分类号】R742.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）24-0010-02Brain derived neurotrophic factor and epilepsy research progressLi Yangchao, Li Yun. Dali University Affiliated Hospital, Yunnan province, Dali 671000, China【Abstract】Epilepsy is a group of due to recurrent abnormal discharge of neurons temporary chronic disease of the central nervous system dysfunction, is in the nervous system disease after the second most common type of stroke disease, serious harm to people's physical and mental health. So far, the pathogenesis of epilepsy is unclear. In recent years, the study found that BDNF and its receptor TrkB has a special role in epilepsy. In this paper, the role of BDNF in epilepsy were summarized.【Key words】Epilepsy; Brain derived neurotrophic factor; The research progress 癫痫是一组反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常的慢性疾病，是神经系统疾病中仅次于脑卒中的第二大常见疾病，严重危害人类身心健康，已越来越受到人们的重视。
迄今为止，癫痫的发病机制尚不明确。
目前对于癫痫发病机制较一致的观点是：癫痫发病是因为中枢神经系统兴奋性与抑制性不平衡所致。
近年的研究表明，这种兴奋与抑制间的不平衡主要与离子通道、突触传递及神经胶质细胞的改变有关。
大量研究发现癫痫发作可导致脑内神经元的选择性损伤，甚至死亡，从而引发神经胶质细胞增生、海马苔藓纤维出芽、突触重建等大脑结构和功能的可塑性变化；而这些可塑性变化又使得癫痫呈现反复发作的特点，是癫痫频繁发作和难治的主要原因。
脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor, BDNF）是神经营养因子家族的主要成员之一，在中枢神经系统许多区域表达，通过与其特异性高亲和力受体TrkB结合，发挥较强的促进神经细胞生长、分化、维持神经细胞存活和正常生理功能的作用。
研究发现它具有调控轴突分叉、树突生长以及树突棘密度的功能[1]。
BDNF可促进损伤神经元的再生，并参与突触重塑和神经递质传递的功能。
近年的研究发现BDNF及其受体TrkB在癫痫发病中具有特殊作用。
本文就BDNF在癫痫发病中的作用进行综述如下：1.BDNF/TrkB参与癫痫发生的机制1.1 BDNF/TrkB信号通路促进兴奋性突触传递癫痫的主要特征就是大脑兴奋性增高，造成自发的反复异常放电。
BDNF的分布和表达的变化，可以扰乱神经系统兴奋性和抑制性的平衡，导致癫痫的发生。
BDNF参与了突触可塑性的调节[2]。
研究发现BDNF基因缺失的小鼠海马LTP受损，而过度表达BDNF则可以修复这种损伤[3]。
稳定的LTP的形成需要新基因的表达和蛋白质的合成。
这说明内源性的BDNF/Trk信号通路可以调节基因的转录从而影响突触可塑性。
神经元可以通过改变谷氨酸配体门控离子通道和NMDA受体而影响突触的兴奋性。
BDNF可以调节者两种通道的数量[4] 。
BDNF通过调节转录和翻译促进NMDA受体亚单位的合成及转运，内质网合成的NMDA受体亚单位上调可以增加NMDA受体的活性[3]。
在培养的海马神经元中，BDNF可以增加GluR1和GluR2 mRNA的表达。
BDNF促进谷氨酸能神经传递，同时BDNF还可以减少GABA受体基因的表达，抑制减弱抑制性突触的传递，间接的增加突触的兴奋性。
戊四唑等惊厥药主要是通过诱导BDNF的释放增加神经元兴奋性从而促进癫痫的发生。
1.2 BDNF促进海马苔藓状纤维发芽海马苔藓状纤维发芽(mossy fiber sprouting,MFS)是癫痫普遍存在的病理现象，慢性癫痫最显著的特征是海马苔藓状纤维发芽介导的海马锥体细胞异常兴奋性突触环路形成[5]。
有实验证据表明，BDNF促进了海马齿状回颗粒细胞的苔藓状纤维发芽。
癫痫诱导的磷酸化的Trk受体主要表达在CA3透明层[6]，而BDNF在海马的苔藓状纤维通路中有强烈的表达。
此外，BDNF可以诱导培养的海马切片的苔藓状纤维发芽，而运用K252a(TrkB拮抗剂)或者BDNF信号通路的封闭抗体可以抑制BDNF的这一作用[7]。
大鼠脑室内注射BDNF也可以诱导海马苔藓状纤维发芽和癫痫样活动[8]。
海马苔藓状纤维投射到CA3锥体细胞的突触兴奋性受到TrkB受体活性的调节。
先前的研究表明，促进海马苔藓状纤维TrkB受体的活化将会加强海马苔藓状纤维—CA3锥体细胞突触的兴奋性。
海马苔藓状纤维CA3锥体细胞突触兴奋性增强是癫痫发生的重要机制[9]。
正常情况下，齿状回苔藓纤维颗粒细胞的轴突(GCS)投射至海马CA3区的锥体细胞，其投射具有方向性及板层特异性。
而在癫痫发作后，由于在门区和CA3区大量神经元死亡，苔藓纤维失去了原来的投射特异性并在树突和突触连接体部位形成错误的连接，从而引起神经系统投射失去特异性并形成海马内兴奋性环路，进而导致了癫痫的自发性发作[10]。
条件性敲除TrkB受体能阻止点燃模型中癫痫的发生[9]。
在多种癫痫模型的海马苔藓状纤维中，都可以观察到磷酸化的TrkB增加[5]，表明TrkB的活化可以促进癫痫的发生。
1.3 BDNF及其受体TrkB促进脑外伤异常神经网络重建脑外伤可以扰乱正常的神经网络，同时伴随的异常的轴突再生，这些异常的联系将会导致神经系统的功能异常。
BDNF及其TrkB受体在发育期间神经元轴突的生长非常重要[11]，BDNF可以诱导神经元突起分化为轴突，并且可以促进突起延伸。
Gill R等通过建立了海马切片Schaffer 侧枝切断模型，结果发现损伤的海马切片用BDNF阻断剂处理14天后，可以减少50%的异常轴突再生；用膜片钳技术记录发现，Schaffer 侧枝切断后可以导致CA3区的兴奋性突触后电位fEPSP（field excitatory postsynaptic potentia,fEPSP））明显增加，同癫痫样的活动和高兴奋性相似[11]。
而用BDNF阻断剂处理后，海马CA3区的兴奋性突触后电位明显降低[12]。
1.4 BDNF基因的突变促进癫痫的发展BDNF的异常表达与癫痫的发生密切相关。
rs6265为BDNF的功能位点，因此，在BDNF中，其基因上的错义变异rs6265能够对BDNF的分泌以及脑内海马的相关功能起到一个显著的影响效果。
BDNF基因的变异改变BDNF蛋白质的功能及营养效应，最终导致癫痫的易患性。
目前被证实频率最多的是BDNFSNP(rs6265）。
[13]2.BDNF的抗癫痫作用虽然BDNF基因敲出的小鼠癫痫发作点燃形成的速率降低2倍以上，过度表达BDNF转基因鼠表现为严重的癫痫发作及自发性癫痫发作。
但是，BDNF也有抗癫痫作用，可抑制戊四氮诱发的强直性阵挛发作。
因此，BDNF在癫痫发作机制中存在着两面性[14]。
有研究发现心室内注射BDNF可以抑制点燃模型中癫痫的发生 [15]。
这与常规对BDNF的认识有所不同，可能的原因是长时间的BDNF作用，可以抑制TrkB受体的敏感性，同时减少TrkB mRNA和蛋白质的表达[16]。
还有研究表明，成年大鼠海马内连续给予6天的BDNF注射，可以减少海马内80% TrkB受体表达[16]。
BDNF可以增加神经肽Y的浓度，海马内连续7天注射BDNF可以诱导神经肽Y的表达上调[17]。
在海马，神经肽Y主要表达在锥体细胞层的GABA能神经元和齿状回门部。
大量的证据表明，海马CA区的神经肽Y有很强的抗惊厥和神经保护作用[18.19-20]。
3.小结BDNF作为一种重要的神经营养因子，可促进损伤神经元的再生，并具有参与突触重塑和神经递质传递的功能，在癫痫的发病过程发挥重要作用。
尽管其作用机制尚不明确，还存在许多争议。
但深入探讨BDNF在癫痫发病中的作用，可进一步丰富癫痫的神经生物学机制，为临床治疗癫痫及改善此类病人的预后提供新的思路，具有重要的理论价值和重大的现实意义。
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