脑源性神经营养因子前体蛋白研究进展
脑源性神经营养因子与肿瘤关系的研究进展
· ２７４ ·
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ２００７ Ｖｏｌ １３ Ｎｏ养 因子与肿 瘤 关 系的研 究进展
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈ ｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｒａｉｎ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｔｕｍ ｏｒｓ
黄 靖 （ＨＵＡＮＧ Ｊｉｎｇ）综 述 ， 胡 豫 （ＨＵ Ｙｕ），孙 春 艳 （ＳＵＮ Ｃｈｕｎ—ｙａｎ）审 校 （华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院协 和 医院 血 液 病 研 究 所 。武 汉 ４３００２２
Ｕｎｉｏｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００２２，Ｃｈｉｎａ） 关键词 ： 脑源性神经营养因子 ； 肿瘤 ； 血管新生 ［中 图分 类 号 ］Ｒ７３０．２ ［文 献 标志 码 ］Ａ ［文 章编 号 ］１００９—６２１３（２００７）０６—２７４—０３
１ ＢＤＮＦ和 ＴｒｋＢ 受 体
脑 源性 神经 营养 因 子 （ＢＤＮＦ）是 继 神 经 生 长 因 子 （ＮＧＦ） 之 后 第 二 个 被 发 现 的神 经 营 养 因 子 （ＮＴｓ）家 族 成 员 ，它 与 ＮＴ一 ３、ＮＴ．４（也称为 ＮＴ一５）、ＮＴ一６、ＮＴ一７等共 同组成 神经营养 因子 家族。成熟 的 ＮＴｓ通过两种结构 上不相关 的受体发挥 生物学 作用 ：一种是低亲和力受体 Ｐ ７５ ‘ ，它属于肿瘤 坏死因子受体 超家族。Ｐ ７５ 能与所有 ＮＴｓ结 合 ，并且亲和力 相 同，主要介 导细胞 凋亡信号 ；另一种是 Ｔｒｋ酪氨酸激酶受体家族 ，包括 Ｔｒｋ Ａ、Ｔｒｋ Ｂ和 Ｔｒｋ Ｃ。ＮＴｓ与 Ｔｒｋ受体结合有 选择性 。ＮＧＦ特异 性 地 与 Ｔｒｋ Ａ结 合 ，ＢＤＮＦ和 ＮＴ一４优 先 与 Ｔｒｋ Ｂ结 合 ，而 ＮＴ一３ 主要与 Ｔｒｋ Ｃ结合 ，它虽然也 可与 Ｔｒｋ Ａ和 Ｔｒｋ Ｂ相结合 ，但结 合效力低。ＮＴｓ与 Ｔｒｋ受体 的免疫球 蛋 白样 Ｃ 结构域 相结合 而与 Ｐ ７５ 受体 的半胱氨酸富集区结合。
脑源性神经营养因子的生理作用
脑源性神经营养因子的生理作用脑源性神经营养因子(Neurotrophic factors)是指一类分泌于神经细胞和周围组织中的蛋白质，它能与神经细胞表面的受体特异性结合，并通过细胞内信号转导途径，调控神经元的生长、分化、存活和突触可塑性等生理功能。
这些分子包括神经生长因子(Nerve Growth Factor, NGF)、脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF)、神经营养因子(NT)等。
在神经学、生物学和精神医学领域中，研究人员关注到神经营养因子的生理作用，探索如何利用其治疗神经性疾病。
神经营养因子对神经系统具有重要的调节作用，它们能够通过多种途径促进神经细胞的生长和再生，增强神经突触可塑性，改善神经节细胞的代谢和功能。
在许多神经性疾病中，神经营养因子含量减少或缺乏，导致神经元生长受阻、易于损伤，从而引起疾病的发生和进展。
因此，神经营养因子也成为一种研究和治疗神经性疾病的新途径。
一、神经生长因子神经生长因子(Nerve Growth Factor, NGF)是第一个被发现的神经营养因子，它是由目前罕见的先天性感觉神经病人以及高浓度的萎缩性侧索硬化患者分泌。
NGF主要在神经元细胞体和轴突中存在，并调节中枢神经系统、周围神经系统和免疫系统的发育及功能。
NGF受体主要集中于神经系统的神经节细胞和部分非神经系统细胞中，如基底节、纹状体等区域。
NGF与受体结合后，在神经系统中产生一些影响神经生长的效应，包括通过细胞增殖增加神经细胞数量，通过细胞存活增强神经细胞存活率，通过突触传递增强神经细胞与神经元之间的联系，从而使神经细胞生长和发育更为健康。
二、脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF)是目前最为研究的神经营养因子之一，同时也是神经元保护和再生的重要分子。
BDNF主要在大脑皮层、海马、嗅球以及其他神经系统区域表达，参与调节神经元的形态、功能、存活和塑性。
脑源性神经营养因子分泌与记忆形成
脑源性神经营养因子分泌与记忆形成一、脑源性神经营养因子（BDNF）概述脑源性神经营养因子，简称BDNF，是一种在大脑中广泛表达的神经营养蛋白，属于神经生长因子家族成员之一。
BDNF在神经系统的发育、维持、修复以及可塑性调节中发挥着关键作用。
它通过与特定受体结合，促进神经细胞的生存、分化和成熟，同时对神经递质的释放和突触的形成与功能具有重要影响。
1.1 BDNF的生物合成与功能BDNF由脑源性神经营养因子基因编码，其前体蛋白在多种细胞类型中合成，并通过蛋白酶切割形成成熟形式。
BDNF 通过与其高亲和力受体TrkB结合，激活下游信号通路，包括PI3K/Akt、MAPK/ERK和PLCγ等，从而调节细胞的存活、增殖和分化。
1.2 BDNF在神经系统中的作用BDNF对神经系统的影响是多方面的。
在发育期，它促进神经细胞的生长和突触的形成；在成熟期，它维持神经细胞的功能和突触的稳定性；在损伤后，它参与神经细胞的修复和再生。
此外，BDNF还与学习、记忆等认知功能密切相关。
二、记忆形成机制记忆是大脑对经验的编码、存储和提取的过程。
记忆形成涉及多个脑区和神经递质系统，是一个复杂的神经生物学过程。
2.1 记忆形成的神经基础记忆形成依赖于海马体、前额叶皮层等脑区的协同工作。
海马体在长期记忆的形成和空间记忆方面起着核心作用，而前额叶皮层则参与工作记忆和决策过程。
这些脑区通过神经网络的连接和信息传递，实现记忆的编码和存储。
2.2 记忆形成的分子机制记忆形成的分子机制涉及神经递质的释放、突触后电位的变化、基因的表达和蛋白质的合成。
在学习过程中，特定的刺激会导致神经递质如谷氨酸的释放，激活突触后受体，引起突触后电位的变化。
这些变化触发一系列分子事件，包括蛋白激酶的激活、转录因子的磷酸化和基因的表达，最终导致突触结构和功能的长期改变。
2.3 记忆巩固与遗忘记忆巩固是指短期记忆向长期记忆的转变过程，这一过程需要蛋白质合成和新突触的形成。
脑源性神经营养因子的生理功能及其分子机制
脑源性神经营养因子的生理功能及其分子机制神经营养因子（neurotrophins）是一类重要的生长因子，其通过与对应的受体结合来调控神经系统的发育和维持。
脑源性神经营养因子（BDNF）是一种主要分泌于成人中枢神经系统（CNS）中的神经营养因子，它在神经元的存活、生长和分化等方面都发挥着重要的作用。
本文将详细介绍BDNF的生理功能及其分子机制。
一、BDNF的生理功能1.促进神经元的生长和存活BDNF在神经元发育中具有重要的作用。
它能够促进神经元的生长、分化、存活和神经突触的形成。
当BDNF与TrkB受体结合时，会激活多种信号途径，如MAPK、PI3K和Jak/Stat等通路，进而促进神经元的生长和存活。
实验证明，缺乏BDNF时，会在脑部引发神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病等。
2.促进学习和记忆BDNF还能够影响大脑的学习和记忆。
研究表明，BDNF对海马区神经元的结构和功能有着长期的影响，这种影响能够维持数周之久。
同时，BDNF在帮助细胞生存的同时，促进神经突触的形成和加强，增加记忆的保存和提高学习能力。
3.抗抑郁作用BDNF对抑郁症也有一定的作用。
抑郁症患者的血液中BDNF水平比正常人低，而一些抗抑郁药物能够增加BDNF的表达来缓解抑郁症状。
因此，BDNF作为一种重要的抗抑郁药物靶点得到了广泛关注。
二、BDNF的分子机制BDNF的生物功能与其分子结构密切相关。
BDNF的前体形式在内泌高岭素（epinephrine）和化学胁迫的刺激下被激活，产生出BDNF。
BDNF通常以两种形式出现：前体形式和成熟形式。
前体形式在突触间气囊中储存，当突触受到刺激时，前体形式被释放到突触外间隙，在那里将被切割成成熟形式。
成熟的BDNF通过与TrkB受体结合来发挥生物学作用。
TrkB是BDNF的高亲和性受体，当BDNF和TrkB形成配对时，会引发TrkB受体的自磷酸化，从而激活多种信号途径的级联反应，如MAPK、PI3K和Jak/Stat等通路。
脑源性神经营养因子的作用及发挥
脑源性神经营养因子的作用及发挥脑源性神经营养因子，是指一类由脑细胞合成的生物活性分子，对于维持神经系统健康、发育和修复具有重要作用。
它们能够通过神经元的自身信号通路、血液循环或其他途径，对神经系统的各个方面进行支持和调节，如促进神经元的生长、发育和分化，促进突触形成和神经传递，促进神经元的修复和保护等。
本文将着重阐述脑源性神经营养因子的作用及发挥。
首先，脑源性神经营养因子在神经元生长和发育中发挥重要作用。
神经元的发育过程是一个高度复杂的生物事件，其中涉及到各类细胞因子、生长因子的作用。
脑源性神经营养因子在其中扮演着促进神经元发育和整合的重要角色。
例如，神经营养因子（Neurotrophins）即是最早被发现的脑源性神经营养因子之一，具有促进神经元生长、分化和存活的作用。
而神经生长因子（NGF）更是被认为是神经元发育和维持的关键因子之一。
它通过激活神经元的特定受体，触发神经元突触形成、强化和保护，从而促进神经元与外界的信息交流和适应。
其次，脑源性神经营养因子对神经元突触稳定和塑性具有关键作用。
突触在神经传递中扮演着重要角色，而突触的形成与稳定则需要神经营养因子的支持和调节。
例如，突触连接和塑性的核心分子是神经元钙调蛋白（CaMK）和脑源性BDNF等分子，它们可通过调控神经传递途径、增强认知功能等多种方式，从而维持和提高神经系统的适应性和应激能力。
此外，研究发现，脑源性神经营养因子还能够调控突触间的转运、信号传递和塑性程度等因素，从而为神经系统的各类行为和感觉提供基础支持。
另外，脑源性神经营养因子对神经元修复和保护也具有重要作用。
神经系统受到外界的伤害或病理性损伤，将会导致神经元失去正常功能和结构，从而影响神经系统的整体稳定性和功能。
而许多脑源性神经营养因子能够通过激活细胞内修复机制和促进神经元活性，从而促进神经元的再生、保护和修复。
例如，在中风、脑损伤和退行性神经病等病理刺激下，神经营养因子的表达趋势发生变化，多数情况下是增加。
脑源性神经营养因子与新生儿缺氧缺血性脑病的研究进展
１９ 年 Ｏ ｃｌ ９１ ｚｅｉ ｋ等证 实 人 Ｂ ＮＦ基 因定位 于 １ ｑ ３ １ ８ Ｄ ｌ １ ，９ ９ 年德 国科 学 家 Ｌ ｉｒｃ ｅｂｏｋ等研 究 表 明 Ｂ Ｎ Ｄ Ｆ基 因 编码 区不 存 在 内含子 ． 于单 一外 显子 结构 。 Ｄ Ｆ蛋 白分 子 量 １ Ｄ ， 属 Ｂ Ｎ ３ｋ ａ
折 叠和无 规则 二 级结 构组 成 ， Ｂ ＮＦ的稳 定 和功 能起 重要 对 Ｄ
作 用 。Ｂ ＮＦ成 熟 区残 基 序 列与 Ｎ Ｆ比较 ， Ｄ Ｇ 肽链 长度 仅 相 差 １ 残基 ， 超过 ５ ％（３个 ） 基 同源 ， 中包 括 全 部 ６个 个 且 ０ ６ 残 其 半 胱 氨 酸 残 基 和 Ⅳ一 酰 糖 基 化 位 点 。 乙 Ｂ ＮＦ主要 由脑 组 织 合 成 ．分 布 于 中枢 神 经 系统 的海 Ｄ 马、 杏仁 核 和皮质 【 在海 马 Ｂ ＮＦｍＲ Ａ含 量较 Ｎ Ｆ ｍＲ Ａ １ １ ， Ｄ Ｎ Ｇ Ｎ
残基 的 自磷 酸化 。 活化 的受 体 能与 多个 胞 内蛋 白质 相互 作用
并使 其 磷 酸 化四． 这些 活 化 的 胞 内蛋 白质 进 而 激 活 分
裂原 活 化 蛋 白激 酶 （ Ａ Ｋ 信 号传 导 途径 Ｉ ＭＰ ） ４ ］ 外 信 号 调节 和胞
激 酶 （ Ｒ 的磷 酸 化 ． 胞 内 的钙 浓 度 上 升 ． Ｅ Ｋ） 使 随后 激 活钙 ， 钙
为 ７ Ｄ ５ｋ ａ的跨 膜 糖蛋 白 ． 一 糖基 化 的胞 外 部分 ， 括 ４个 有 包 参 与配 基结 合 的富 胱氨 酸簇 、 跨膜 区 和一 段短 的缺 乏 内在催 化 活性 的胞 质序 列 。 胞外 结构 区与肿 瘤坏 死 因子 受体 的结 其
构相 同 ， 浆结 构 区具 有 ｎ 结 构 ， 死亡 信号 区。 胞 ｍｒ 是 实验 证 明 在无 Ｔ ｋ受 体存 在 时 ，７ 有 促进 细 胞凋 亡 的作 用 ，在 Ｔ ｋ ｒ ｐ５ ｒ 受体 存 在时 ，７ 参与 高亲 合位 点 的 形成 ， ｐ５ 并增 强 Ｔ ｋ受体 ｒ 在不 同 时间 、不 同组织 表达 的阶段 特 异性 和组 织特 异 性 ． 在 Ｂ Ｆ作用 时不 是必 需 的 。 ＤＮ
【国家自然科学基金】_脑源性神经营养因子_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140731
53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106
107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129
基因治疗 听觉丧失 右归丸 受体蛋白质酪氨酸激酶类 受体 去甲肾上腺素 去分化 卵巢癌 动物模型 加味四逆散 凋亡 共同培养技术 免疫组织化学 信号通路 体力运动 三七三醇皂苷 western blotting vegf trkb sortilin rt-pcr p75ntr mrna
53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106
2009年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
脑室内注射 1 脑原性神经营养因子 1 脑健康 1 脑 1 胚脑神经元 1 胍丁胺 1 缺血 1 缓释制剂 1 细胞系,rpmi8226 1 细胞外信号调节激酶 1 细胞培养 1 纳米粒 1 糖尿病视网膜病 1 神经营养因子前体蛋白 1 神经营养因子 1 神经胶质细胞 1 神经移植 1 神经生长因子类 1 神经可塑性 1 神经元 1 磷酸化trkb 1 磷酸化camp反应元件结合蛋白 1 磷酸化 1 皮下浆细胞瘤 1 电镜 1 电针 1 环磷酸腺苷反应元件结合蛋白}脑源性神经营养因子 1 环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 1 氧化损伤 1 氟西汀 1 核因子κ b 1 有氧运动 1 损伤 1 抑郁,卒中后 1 抑郁 1 慢性应激 1 感音神经性 1 惊厥持续状态 1 心理应激 1 归脾汤 1 异体移植动物模型 1 帕金森病 1 左归丸 1 山茱萸 1 局灶脑缺血 1 小补心汤 1 失巢凋亡 1 大鼠胚脑皮质神经元细胞 1 大脑神经的可塑性 1 多细胞团簇 1 多态性 1 多巴胺能神经元 1 增强型绿色荧光蛋白基因 1 基质金属蛋白酶9 1
脑源性神经营养因子在缺氧缺血性脑病中脑保护作用的研究进展
新生儿缺血缺氧性脑病（ ｐ ｓｃＩ脚 ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｕｙ，ＨＩＥ） 是指各种 围产期 窒息引起的部分或完全缺 氧 、脑血流减少或暂 停 而 导 致 胎 儿 或 新 生 儿 脑 损 伤 。 ＨＩＥ是 引 起 新 生 儿 急 性 死 亡 和慢性神 经系统损 伤 的主要原 因之一 。在 活产足 月儿 中发病 率 为 １／１０００— ２１１０００，其 中新 生 儿 期 死亡 率 为 １５％ ～ ２０％， 存活者 中 ２５％ ～３０％ 留有永 久性 神经系统缺陷 ，如脑瘫 、智力 低下 ｆｌ】。近年来研究表 明 ，脑 源性神经 营养 因子 （ｂｒａｉｎ ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）在脑损伤 的恢 复过 程中有一 定的积极 作用 。ＢＤＮＦ高度 集中分布 于中枢神 经系统 内，具有 很强 的刺 激 、促进神经细胞生长分化 ，维持 神经细胞正常功能 ，促进损伤 神经 细胞 修复 的功能 【２Ｊ。现就 缺氧 缺血性 脑损 伤 中 ＢＤＮＦ的 研究进展作如下综 述。
ＢＤＮＦ蛋 白分 子 量 为 １２．３×１０’，等 电 点 为 ９．９９。ＢＤＮＦ 前 体 含 ２５２个 氨基 酸 残基 ，加 工 修饰 后成 为 含 １１９个 氨基 酸 残 基 的 成 熟 亚 基 。 含 有 三 对 二 硫 键 ，位 于 Ｃｙｓｌ３ ～ Ｃｙｓ８０、 Ｃｙｓ５８ ～ Ｃｙｓｌ０９、Ｃｙｓ６８ 一 Ｃｙｓｌ１１之 间 ，主要 由 Ｂ一折 叠 和 无 规则 二级结构组成 ，对 ＢＤＮＦ的稳定 和功能起重要 作用 。
根据 神经营养 因子 与受体亲和力 的大小 ，可分 为高亲和力 受体和低亲 和力 受体 。
（１）高亲和力受体是酪氨酸激酶 Ｂ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅＢ，ＴｒｋＢ）ｏ ＴｒｋＢ由酪氨酸激酶原癌基因编码 的蛋 白质 ，由 ８２１个氨基酸残 基组成 ，包含 ３个结构 区：细胞外配体识别结合 区、细胞内酪氨 酸 蛋 白激 酶活性 区、连接 两个 区域 的跨膜 传递 结构 阁。ＢＤＮＦ 与胞外配体结 合区 中一个免疫球 蛋 白样结构域 结合 ，从 而活化 细胞 内各种信号传导反应 。ＴｒｋＢ作为受体 ，不仅 能与 ＢＤＮＦ结 合 ，还能与神经 营养 因子 一３（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ一３，ｂｉＴ一３）、神经 营养 因子 一４／５（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ一４／５，ＮＴ－４／５）结合 。有研究表 明 ，脑缺 血时 ，ＢＤＮＦ及其受体 ＴｒｋＢ表达均增加 ，ＢＤＮＦ与 ＴｒｋＢ结合产 生相应的效应分子 ，而对缺血神 经元起保护作用 ［６１。
神经系统疾病治疗的新进展与研究
神经系统疾病治疗的新进展与研究神经系统疾病是一类严重影响生活质量和日常功能的疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和脑卒中等。
这些疾病不仅给患者和家庭带来了巨大的负担，也对社会健康产生了重大的挑战。
近年来，随着医疗科技的迅速发展，神经系统疾病治疗领域取得了一系列新的进展和突破。
本文将重点介绍一些在神经系统疾病治疗方面的新进展与研究。
1. 基因治疗的突破基因治疗是一种利用基因工程技术来修复或替代患者体内缺陷基因的治疗方法。
在神经系统疾病治疗中，基因治疗已经取得了一些重要的突破。
例如，在帕金森病治疗中，研究人员通过将一种特定的基因导入患者的脑组织中，成功地恢复了患者丧失的多巴胺神经元，从而显著改善了患者的运动功能。
这种治疗方法不仅有效，而且具有持久性，为帕金森病患者带来了新的希望。
2. 光遗传学的应用光遗传学是一种利用光敏蛋白质来操控特定神经元活动的技术。
通过将光敏蛋白质导入患者的神经元中，研究人员可以通过光线的刺激来操纵神经元的活动，从而实现对神经系统疾病的治疗。
例如，在癫痫治疗中，研究人员利用光遗传学技术成功地抑制了癫痫发作相关的神经元活动，从而显著减少了癫痫发作的频率和严重程度。
这种非侵入性的治疗方法为神经系统疾病患者提供了一种新的治疗选择。
3. 脑机接口的创新脑机接口技术是一种将人脑与外部设备进行直接连接的技术，通过识别和解读脑电活动来实现对外部设备的控制。
脑机接口技术在神经系统疾病治疗中的应用也越来越广泛。
例如，在中风康复中，研究人员通过植入脑机接口设备，使中风患者能够通过思维来控制假肢或轮椅等外部设备。
这种技术的应用不仅提高了患者的生活质量，还有助于恢复患者的运动功能。
4. 神经干细胞治疗的前景神经干细胞是一类具有多向分化潜能的细胞，可以分化为多种类型的神经元和胶质细胞。
随着对神经干细胞的深入研究，其在神经系统疾病治疗中的潜力也逐渐被发现。
例如，在脊髓损伤治疗中，研究人员成功地利用神经干细胞修复了受损的神经组织，从而恢复了患者的运动功能。
脑源性神经营养因子在脑创伤基础研究与临床应用中的新进展
武警 医学院学报
ＡｃａＡｃ ｄ ｍｉｅＭｅ ｉ ｉ ａ Ｐ ｔ ａ ｅ ａ ｄ ｃｎ ｅＣ ＡＦ
第 １ 卷第 ４ ９ 期 ２ １年 ４ ００ 月
ｖ １１ Ｎ ． Ａｐ ． ０ ０ ｏ． ９ ｏ４ ｒ２ １
脑源性神经营养因子在脑创伤基础研究与临床应用 中的新进展
神经损伤部位 的周 围感觉神经元再生提供了一个
重要 来源 。 ２ Ｂ ＮＦ的神 经营 养作 用与机 制 Ｄ
大小为 １． Ｄ 等电点为 １ 的碱性蛋 白质 ， ２Ｋ ， ３ Ｏ 因其来 源 于脑组 织 ， 并可维持鸡 胚感觉神 经元 的体外存
活、 促使 其神 经元 出芽 而被命 名 。研 究 发现 Ｂ Ｎ Ｄ Ｆ 与 已知 的 Ｎ Ｆ 构 上 有着 极其 相 似 的 氨 基 酸序 列 Ｇ 结 及 相互 关 联 的生 物学 活性 ， 现 为二 者 的肽 链 均 由 表
神 经 细胞 表 面存 在两 类 Ｂ Ｎ 受 体 ， 类 是低 Ｄ Ｆ 一 亲 和力 受 体 ， 相对 分子 质 量约 为 ７ ０ 的跨 膜 蛋 为 ５００
白Ｐ ５ 它可与神经营养素家族所有的因子结合 ； ７， 第 二 类 受 体 属 于 酪 氨 酸 蛋 白激 酶 （ ｒ ｉ ｌｅ ｔｏ ｎ ｒａ ｄ ｙ ｓｅｅｔ
维持 Ｂ Ｎ 、 Ｇ Ｄ Ｆ Ｎ Ｆ生 物 活 性 所 必 需 的 三 对 二 硫 键 。
天然的 Ｂ Ｎ 以同源二聚体 的形式存在 。Ｂ Ｎ 的 ＤＦ ＤＦ
３ 对 二 硫 键 于 Ｃ ｓ３ Ｃ ｓ０ ｙ５ 一 ｙ ｌ９ ｙｌ 一 ｙ８ 、Ｃ ｓ８ Ｃ ｓ０ 、
受体。Ｂ Ｎ 不仅在神经系统发育过程中维持神经 ＤＦ
在 意 识 丧 失 、 动 神 经 功 能 障碍 、 忆 功 能 障碍 和 运 记
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
综 述脑源性神经营养因子前体蛋白研究进展李萍萍1,2,赵 妍1,2,朱 峰1,2,黄 炯1,2,樊栓良1,2,阎春霞1,2(1.西安交通大学医学院法医系,陕西西安710061;2.卫生部、公安部、最高人民法院共建法医学重点实验室,陕西西安710061)摘要 脑源性神经营养因子前体蛋白(pro BDNF)是成熟型脑源性神经营养因子(mBDN F)的前体形式。
最新研究表明,pro BDN F不仅作为mBDN F的前体形式存在,还可由神经细胞分泌到胞外,发挥与mBDNF不同的生物学效应。
本文综述了pro BDNF蛋白的分子结构、在中枢神经系统的分布、受体、生理效应、分泌与调节以及pro BDNF与长时程抑制、突触可塑性、记忆形成及毒品成瘾的相关性等方面的研究进展。
关键词 法医病理学;脑源性神经营养因子前体蛋白(pro BDNF);神经元突触可塑性;毒品成瘾文献标识码 A 文章编号 1001-5728(2011)03-0207-04Current advances in pro BDNF(LI P i n gping1,2,ZHAO Y an1,2,Z HU Feng1,2,HUANG Ji o ng1,2,F AN Shuanliang1,2,YAN Chunx ia1,2/1.F acult y of F orensic M ed icine,X i an J iaotong University M e d ical Co llege,X i an710061,Ch i n a;2.The K ey Laboratory for Forensic M edicine Co s upported by M inistry of H ealth,M inistry of Pub lic Securit y and P eop le s Supre m e C ourt in X i an J iao tong Universit y,X i an710061,China) Abstract Pr o BDNF is the precursor of m ature brain derived neurotroph ic factor(mBDNF).M any recent stud ies have sho wn that pro BDNF ex ists no t on ly as a precursor o fmBDNF,but also i s secreted d irectlyi n to the extracellular m atri x by neurons and p lays add iti o na l biological ro l e s d ifferent fro m mBDNF.H ere,w e rev i e w ed the current advances i n st u dies on pr o BDNF m o lecu lar struct u re,d istri b uti o n i n t h e central nervous syste m,receptors,secretion and regu lation.Specia l attention w as focus on pro BDNF i n assoc iati o n w ith long ter m depression,synaptic plastic ity,m e m ory for m ation and dr ug add iction.Key w ords f o rensic pat h ology;brai n derived neurotroph ic factor precursor(pro BDNF);neuron synaptic plasti c ity;dr ug add iction.脑源性神经营养因子前体蛋白(brain derived neurotroph ic facto r precursor,pro B DNF)是成熟型脑源性神经营养因子(m ature for m of brain derived neurotroph ic facto r,mBDNF)的前体形式[1]。
以往的研究认为,BDNF基因转录后先翻译成pro BDNF,在高尔基体和内质网内经过钙依赖的丝氨酸蛋白酶f u rin和proconvertase裂解,释放出具有生物活性的羧基端,形成mBDNF蛋白,分泌到细胞外后,与胞膜上的两大类受体TrkB和p75NTR结合调节神经细胞的生长、发育、分化及介导细胞凋亡,pro BDNF是该过程中的中间体,没有生物学功能[2 4]。
而最近的研究发基金项目 国家自然科学基金项目(30672356);陕西省留学人员科技活动资助项目(SLZ2008010)作者简介 李萍萍,女,硕士研究生,研究方向:毒品成瘾机制。
E m a i:l li p i ng.715@stu.x 通信作者 阎春霞,女,副教授,博士,主要从事毒品相关死亡及毒品成瘾机制研究。
E m ai:l yanchx@m ai.l x jt 现,pr o BDNF不仅作为mBDNF的前体形式存在,其本身也可由神经细胞突触分泌到细胞外,发挥与mBDNF相同或不同的功能,但两者作用方式不尽相同[1,5]。
本文对pr o BDNF蛋白分子结构、在中枢神经系统的分布、受体、生理效应、分泌与调节以及pro BDNF与长时程抑制、突触可塑性、记忆形成及毒品成瘾的相关性等方面的研究进行综述,旨在为法医学及相关研究及实践提供参考。
1 pro BDNF的分子结构、分布及其受体pro BDNF N端为糖基化和硫酸化,由于糖基化和硫酸化类型和数量不同,其分子量在28~36kDa之间[4,6]。
生理状态下,pro BDNF以二聚体形式分泌,肽链长度为249个氨基酸,其序列内第57和58位点为酶切部位[2 3]。
在分泌过程中,前体蛋白转化酶如furi n、PC1/3、PC5/6 B、PACE4及血纤维蛋白溶酶、基质金属蛋白酶MM P 3和MMP 7可作用于此酶切位点,将207对大鼠的研究发现:正常生理状态下pro BDNF 分布在延髓网状核、孤束核、三叉神经脊髓束和中央管区域的末梢、尾部和延髓腹外侧、下橄榄核腹外侧;脑桥核、被盖背核、背侧旁核、三叉神经感觉核、面核、前庭耳蜗核;中脑导水管周围的灰质、外侧膝状体;海马中神经元突起末梢和胞体、锥体细胞层的神经元和分子层的神经末梢;小脑齿状回颗粒细胞层的神经元胞体和神经突起末梢等部位[7 9]。
徐丹等[10]对pro BDNF在成年恒河猴中枢神经系统内的定位研究显示,pr o BDNF广泛分布于大脑皮质、海马、丘脑、小脑、中脑、脑桥、延髓和脊髓。
与大鼠中枢神经系统pr o BDNF分布比较,两个物种之间pr o BDNF表达模式和作用可能存在差异。
Pro BDNF在灵长类动物中枢神经系统的亚细胞定位以核染色为主,各类神经元和胶质细胞均有核染色,说明该蛋白可能作为转录因子调控基因表达[10]。
pro BDNF和mBDNF通过结合不同的受体发挥其生物学效m BDNF受体有p75NTR和T r kB2种;而pro BDNF受体有3种,分别为p75NTR、T r kB 和sortilin[6]。
其中p75NTR为mBDNT低亲和力受体[11],T r kB为m BDNT高亲和力受体,而so rtili n是最近发现的Vps10p D受体家族成员。
3种受体的基因定位、蛋白质分子结构及信号转导通路各有差异,但又有一定的相互作用[11]。
2 pro BDNF的分泌调节pro BDNF在神经元内主要由与活动依赖性有关的囊泡调节其产生和分泌[5]。
这种分泌途径可以释放pr o BDNF和mBDNF,但不同形式的BDNF具体在何种情况下分泌目前尚不清楚。
但有研究显示,当mBDNF过度表达时,树突产生和分泌的大部分蛋白是pr o BDNF,而不是m B DNF[12 13]。
pro BDNF可能通过以下几种不同机制转化为mBDNF(图1)[1]: 在神经元内质网内,pro BDNF被前体蛋白内切酶furi n分解形成mBDNF; 在神经元调节分泌囊泡中,通过PC酶分解; 在细胞外,pro BDNF可以被p l a s m in分解,形成的mBDNF可以活化细胞表面的TrkB受体; 细胞外的pr o BDNF可以结合p75NTR,内吞后再裂解产生m BDNF; mBDNF也可以在内涵体内激活TrkB受体,并在之后能反馈生成pr o BDNF。
m B DNF再循环至细胞表面。
BDNF 基因的释放形式可能在神经元胞核内就已决定, mBDNF主要在胞体高尓基器中被水解形成,大多数图1 中枢神经系统中BDNF的分泌和调节(a和b)F i g1 BDNF produc ti on and processing in thecen tral nervous s ystem研究表明,不同的外源性刺激可以影响pr o BDNF 和mBDNF的表达及分泌比例[6]。
N agappan等[5,14]采用针对pro BDNF和mBDNF的特异抗体,研究在不同频率电刺激条件下海马神经元中两种BDNF蛋白的比例,结果显示高频刺激可促进细胞外分泌的pr oB DNF向mBDNF转化。
3 pro BDNF与神经元突触可塑性以及学习记忆的相关性越来越多的研究表明,pr o BDNF在体内除用于合成mBDNF外,其本身作为具有生物活性的独立蛋白分子,也在神经系统内发挥重要的生理功能[15],参与了精神性疾病、老年退行性脑疾病的发生,并且是神经元突触可塑性、学习记忆形成过程中重要的蛋白质分子,比如在精神分裂症和心境障碍的海马组织及其它中枢神经部位均有mBDNF、pro BDNF和受体TrkB(NTRK2编码)、p75(NTRNGFR编码)表达[9,15 16]。
pr o BDNF和mBDNF还通过t P A纤溶系统途径参与抑郁病发病机制[17]。
Fahnestock等[18]研究208发现,A lzhei m er病患者脑顶叶皮质内pro BDNF蛋白含量较正常对照组下降2.25倍。
且有研究显示,海马中pro B DNF表达量在不同的生理阶段呈现动态变化,在轴突投射和突触形成时表达量显著升高[15]。
长时程增强(LTP)与长时程抑制(LTD)是突触可塑性的重要形式之一,也是学习记忆的一种机制。
W ool 等[19]研究发现,mBDNF通过与Tr kB受体结合,促进海马突触增强,而pro BDNF通过激活p75NTR受体,增强海马区域NMDA NR2B受体依赖的LTD和NR2B 介导的突触电流。