三阴性乳腺癌临床诊治进展 ppt课件
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统计分析，证实三阴乳癌病例为305例，占23.8%，统计也显示患
者往往为年轻女性，多有乳癌家族史。 ❖ 2011年上海交通大学报告的547例乳腺癌中，TNBC 71例（13
％），患者年纪轻，家族史阳性，肿块偏大，肿瘤分级分期偏晚， 容易复发和转移
Bauer KR，Brown M，Cress RD，et a1．Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)一negative， progesterone receptor(PR)一negative，and HER2一negative invasive breast can cer，the so— called triple—negative phenotype：a population—based study from the California cancer Registry
4×T100 X825 d1 q3w
2011圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访5年结果
5y-RFS 5y-OS
T-CEF 84.1% 89.7%
TX-CEБайду номын сангаас 86.6 % 92.6%
HR p 0.79 0.087 0.73 0.087
结论： TX-CEX优于T-CEF，但未达到统计学差异
进一步分析TNBC亚组（202例）却得可喜的结果
卡培他滨
❖ 研究显示卡培他滨加入标准化疗可能进一步 改善TNBC的预后
❖ 最近第33届SABCS公布的两个研究： FinXX研究和USO N01062
芬兰乳腺癌研究组－－FinXX研究
大型前瞻性、开放、多中心、随机III期实验（ 2004.1－2007.5 ）
➢ 研究对象： 高危早期乳腺癌
淋巴结阳性 or
二、TNBC临床特征
❖ 据国外报道，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%，常见于较为年
轻的（＜50岁）绝经前非洲、非洲裔美国、西班牙和乳腺癌易感 基因-1（breast cancer susceptibility gene-1，BRCA1）基因 突变携带者妇女。 ❖ 韩国报道的TNBC比例14.7%，日本15%，与西方国家的比例近似。 ❖ 我国目前尚无大规模的研究数据报道。中山大学肿瘤防治中心曾对 2001.1-2004.12收治的经病理证实的1280例可手术乳腺癌进行
Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011 Jul 1;121(7):2750-67.
➢ N=2611 ➢ 终点
首要终点－－无病生存率(DFS) 次要终点－－总生存率(OS)和安全性。
第33 届圣安东尼奥乳腺癌会议
USO N01062研究设计思思路
2611
4×A60C600 d1 q3w
4×T100 d1 q3w
随机化
例 患 者
4×A60C600 d1 q3w
中位随访时间： 5年
William J. Irvin Jr., Lisa A，et al．What is triple-negative breast cancer? EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 4 ( 2 0 0 8 ) 2 7 9 9 –2 8 0 5
❖ TNBC与BRCA1突变携带者在表型特征和分 子水平上有许多相似之处，包括ER阴性 ，Ki-67、EGFR和CK5/6阳性，p53突 变，核分级较高，预后较差等特点。家族 性BRCA1乳腺癌大多（80～90％）是三阴， 提示这两种肿瘤可能存在一些相同的癌变 机制和通路。
四、治疗
❖ TNBC是当前临床治疗面临的最大挑战之一，有学 者将其归为“难治性乳腺癌、高危乳腺癌”，目前 各指南针对三阴性乳腺癌的治疗涉及的内容不多， 因此临床上缺乏标准治疗方案。
❖ 根据此类型乳腺癌分子病理异常而进行的一些针对 性前瞻性临床试验目前正在进行之中，仅有部分得 出结果，因此多数资料来自回顾性研究或试验亚组 分析。
the basal—like subtype of invasive breast carcinoma【J】．Clin Cancer Res， 2004，10(16)：
5367—5374．
80%
TNBC不是“一种”疾病
最新的研究，发现六种表型：
❖基底细胞样型1 BL1 ❖基底细胞样型2 BL2 ❖免疫调节型 IM ❖间质型 M ❖间质干细胞样型 MSL ❖管腔雄激素样型 LAR
❖ 2006年ASCO会议报告了该项试验者中基底 样乳腺癌与其他类型乳腺癌对治疗反应的区 别。结果发现序贯治疗组基底样乳腺癌有较 好的无转移生存和总生存率(P分别为0．05 和0．005) 。
Jacquemier J，et a1． Identification of a basal-like subtype and comparative effect of epirubicin-based chemotherapy and sequential epirubicin followed by docetaxel chemotherapy in the PACS 01 breast cancer trial：33 markers studied on tissue-microarays (TMA)．Proc Am Soc Clin Oncol，2006，24 (18S)：509(Abstr)
Perou CM ，Sorlie T，Eisen MB，et a1． Molecular portraits of human breast tumours[J]．Nature，2000，406(6797)：747—752．
❖ Nielsen等发现BP乳腺癌多数不表达ER、PR和 HER2 ，具有受体三阴性（triple negative, TN） 特征。
[J]．Cancer，2007，109(9)：1721—1728
❖ TN乳腺癌以侵袭性的临床表现为特征 ❖ 与其它类型相比
最差的总生存率和无病生存期 腋窝淋巴结转移率低 但肺转移的发生较早， ❖ 和骨转移相比 内脏转移率高 脑转移几率也较高 ❖ 局部复发率较高，复发危险多发生在治疗后 的1～3年内， ❖ 多数病人在5年内死亡。
(Fig. 1), Median Follow Time = 67 months, ranging from 0.5 to 125 months
(Fig. 1), Median Follow Time = 67 months, ranging from 0.5 to 125 months
❖ 紫杉类是近些年临床应用较为广泛的一类抗肿瘤药 物。
❖ 三阴性乳腺癌( triple negative breast cancer ， TNBC ) 是ER 、PR、HER-2 均为阴性的乳腺癌。 它是一种特殊的乳腺癌亚型，具有特殊的生物学行 为及临床病理特征，目前尚无针对性的治疗指南， 预后也较其他类型乳腺癌差，因而引起了国内外学 者的广泛关注，是近几年乳腺癌研究的热点之一。
肿瘤直径＞2 cm且 PR阴性
➢ N=1500 ➢ 终点
主要终点－－无复发生存率(RFS) 次要终点－－总生存率(OS)和安全性。
第33 届圣安东尼奥乳腺癌会议
2008圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访3年结果
随访3年结论： 含卡培他滨治疗显著提高了3年RFS，使复发风险降低了34%(HR=0.66, P=0.020)
❖ 有资料显示出紫杉类药物对三阴性乳腺癌有一定的 疗效，序贯给药可能取得较好疗效。
❖ 一项随机III期临床试验PACS 01（n=1999）：比
较了6周期FEC方案与3周期该方案序贯3周期多西 紫杉醇（ FEC -D）对可手术的腋窝淋巴结阳性乳 腺癌患者的疗效。结果显示， FEC-D 较FEC能提高 DFS（78.4% vs 73.2% ， P = 0.012 ）和OS （ 90.7% vs 86.7% ， P = 0.017 ）
Tan DS，Marchi6 C，Jones RL，et al．Triple negative breas t cancer： molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracyclinetreated patients。Breast Cancer Res Treat (2008) 111:27–44
❖ 目前国内外正在研究其分子机制及有效的治疗方法 以改善其预后。相关的文献报道也与日俱增。本次 旨在探讨其临床特征和治疗进展。
一、三阴乳腺癌概念
❖ 2000年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通 过cDNA微阵列技术分析来自42个乳腺癌患 者65份手术切除标本的基因表达特征，将乳 腺癌分为5个亚型：导管 A型，导管 B型， HER2过表达型，基底细胞样型（basal-like phenotype, BP）和正常乳腺样型，其治疗 方法和预后明显不同。
❖ 2007年ASCO会议报告了一项针对可手术高危乳 腺癌术后辅助化疗的Ⅲ期临床试验结果。该试验 术后治疗分为两组，一组为AC (60／600mg／ m ，每3周重复，共4周期)治疗后序贯给予紫杉 醇(175 mg／m ，每3周重复，共4周期)，另一 组为AP (50／200mg／m ，每3周重复，共4周 期)治疗后序贯给予紫杉醇(80mg／m ，每周重 复，共12周期)。化疗后受体阳性者接受内分泌治 疗。随访5年结果发现，与AC-紫杉醇(每3周)组 相比，虽然AP-紫杉醇(每周)组3年时无病生存的 优势5年时已经消失(80％vs81％ ，P=0．38)， 但3年时总生存的优势5年时依然存在(87％vs90 ％ ，P=0．04)，并且进一步的分析显示，对于 三阴性乳腺癌此优势更加明显(79％vs87％ ， P=0．037）
化疗
❖ TNBC对成熟的内分泌治疗不敏感，没有相应的靶 向治疗方法，目前临床上主要的治疗手段是系统性 化疗。尽管这类肿瘤对蒽环类、烷化剂、紫杉类和 铂类药物可能敏感，但患者预后远比某些其他分子 亚型的乳腺癌患者差，预后甚至不如HER2过表达 型。
12.7%
❖ 一项回顾性分析（n=245，TN=31例）经蒽环 类治疗的TN乳腺癌资料表明，手术后继以标准剂 量的以蒽环类为主的化疗方案，并不能改善病人 的不良预后，可能的原因是TN乳腺癌中P53变异 多见，而P53变异常导致蒽环类耐药。
13.5%
5y-RFS 5y-OS
T-CEF（109） 70.3% -
TX-CEX（93） 84.5 % -
p 0.018 0.019
复发风险降低一半
USO N01062研究
大型前瞻性、开放、多中心、随机III期试验
➢ 研究对象： 高危早期乳腺癌
淋巴结阳性 or
淋巴结阴性但肿瘤直径＞2 cm 淋巴结阴性但肿瘤直径＞1 cm且 ER/PR阴性
❖ TN乳腺癌临床病理特点：
➢ 最常见的组织病理学类型为浸润性导管癌和化生性癌、 ➢ 多为低分化、高增殖活性、高组织学分级（多为3级）和
有丝分裂计数； ➢ 肿瘤直径较大、肿瘤中心胶原化瘢痕、伴“ 缎带样” 结
构及地图样坏死、有不同程度的淋巴细胞浸润。
❖ 分子特征：常有BRCA1和p53的突变、多数高表达 EGFR、 c-KIT、CK5／6，14、17，但不表达ER、 PR和HER-2。
❖ 但并非所有三阴乳腺癌都是BP乳腺癌。据报道， 大约50%～60%的TN乳腺癌是BP型，也有文献 报道的比例为80%，两者间存在着交错重叠。
❖ 另一部分三阴性乳腺癌为正常乳腺样型乳腺癌， 不表达ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR等标记 物，预后较好。
Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，et a1． Immunohistochemical and clinical characterization of
者往往为年轻女性，多有乳癌家族史。 ❖ 2011年上海交通大学报告的547例乳腺癌中，TNBC 71例（13
％），患者年纪轻，家族史阳性，肿块偏大，肿瘤分级分期偏晚， 容易复发和转移
Bauer KR，Brown M，Cress RD，et a1．Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)一negative， progesterone receptor(PR)一negative，and HER2一negative invasive breast can cer，the so— called triple—negative phenotype：a population—based study from the California cancer Registry
4×T100 X825 d1 q3w
2011圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访5年结果
5y-RFS 5y-OS
T-CEF 84.1% 89.7%
TX-CEБайду номын сангаас 86.6 % 92.6%
HR p 0.79 0.087 0.73 0.087
结论： TX-CEX优于T-CEF，但未达到统计学差异
进一步分析TNBC亚组（202例）却得可喜的结果
卡培他滨
❖ 研究显示卡培他滨加入标准化疗可能进一步 改善TNBC的预后
❖ 最近第33届SABCS公布的两个研究： FinXX研究和USO N01062
芬兰乳腺癌研究组－－FinXX研究
大型前瞻性、开放、多中心、随机III期实验（ 2004.1－2007.5 ）
➢ 研究对象： 高危早期乳腺癌
淋巴结阳性 or
二、TNBC临床特征
❖ 据国外报道，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%，常见于较为年
轻的（＜50岁）绝经前非洲、非洲裔美国、西班牙和乳腺癌易感 基因-1（breast cancer susceptibility gene-1，BRCA1）基因 突变携带者妇女。 ❖ 韩国报道的TNBC比例14.7%，日本15%，与西方国家的比例近似。 ❖ 我国目前尚无大规模的研究数据报道。中山大学肿瘤防治中心曾对 2001.1-2004.12收治的经病理证实的1280例可手术乳腺癌进行
Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011 Jul 1;121(7):2750-67.
➢ N=2611 ➢ 终点
首要终点－－无病生存率(DFS) 次要终点－－总生存率(OS)和安全性。
第33 届圣安东尼奥乳腺癌会议
USO N01062研究设计思思路
2611
4×A60C600 d1 q3w
4×T100 d1 q3w
随机化
例 患 者
4×A60C600 d1 q3w
中位随访时间： 5年
William J. Irvin Jr., Lisa A，et al．What is triple-negative breast cancer? EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 4 ( 2 0 0 8 ) 2 7 9 9 –2 8 0 5
❖ TNBC与BRCA1突变携带者在表型特征和分 子水平上有许多相似之处，包括ER阴性 ，Ki-67、EGFR和CK5/6阳性，p53突 变，核分级较高，预后较差等特点。家族 性BRCA1乳腺癌大多（80～90％）是三阴， 提示这两种肿瘤可能存在一些相同的癌变 机制和通路。
四、治疗
❖ TNBC是当前临床治疗面临的最大挑战之一，有学 者将其归为“难治性乳腺癌、高危乳腺癌”，目前 各指南针对三阴性乳腺癌的治疗涉及的内容不多， 因此临床上缺乏标准治疗方案。
❖ 根据此类型乳腺癌分子病理异常而进行的一些针对 性前瞻性临床试验目前正在进行之中，仅有部分得 出结果，因此多数资料来自回顾性研究或试验亚组 分析。
the basal—like subtype of invasive breast carcinoma【J】．Clin Cancer Res， 2004，10(16)：
5367—5374．
80%
TNBC不是“一种”疾病
最新的研究，发现六种表型：
❖基底细胞样型1 BL1 ❖基底细胞样型2 BL2 ❖免疫调节型 IM ❖间质型 M ❖间质干细胞样型 MSL ❖管腔雄激素样型 LAR
❖ 2006年ASCO会议报告了该项试验者中基底 样乳腺癌与其他类型乳腺癌对治疗反应的区 别。结果发现序贯治疗组基底样乳腺癌有较 好的无转移生存和总生存率(P分别为0．05 和0．005) 。
Jacquemier J，et a1． Identification of a basal-like subtype and comparative effect of epirubicin-based chemotherapy and sequential epirubicin followed by docetaxel chemotherapy in the PACS 01 breast cancer trial：33 markers studied on tissue-microarays (TMA)．Proc Am Soc Clin Oncol，2006，24 (18S)：509(Abstr)
Perou CM ，Sorlie T，Eisen MB，et a1． Molecular portraits of human breast tumours[J]．Nature，2000，406(6797)：747—752．
❖ Nielsen等发现BP乳腺癌多数不表达ER、PR和 HER2 ，具有受体三阴性（triple negative, TN） 特征。
[J]．Cancer，2007，109(9)：1721—1728
❖ TN乳腺癌以侵袭性的临床表现为特征 ❖ 与其它类型相比
最差的总生存率和无病生存期 腋窝淋巴结转移率低 但肺转移的发生较早， ❖ 和骨转移相比 内脏转移率高 脑转移几率也较高 ❖ 局部复发率较高，复发危险多发生在治疗后 的1～3年内， ❖ 多数病人在5年内死亡。
(Fig. 1), Median Follow Time = 67 months, ranging from 0.5 to 125 months
(Fig. 1), Median Follow Time = 67 months, ranging from 0.5 to 125 months
❖ 紫杉类是近些年临床应用较为广泛的一类抗肿瘤药 物。
❖ 三阴性乳腺癌( triple negative breast cancer ， TNBC ) 是ER 、PR、HER-2 均为阴性的乳腺癌。 它是一种特殊的乳腺癌亚型，具有特殊的生物学行 为及临床病理特征，目前尚无针对性的治疗指南， 预后也较其他类型乳腺癌差，因而引起了国内外学 者的广泛关注，是近几年乳腺癌研究的热点之一。
肿瘤直径＞2 cm且 PR阴性
➢ N=1500 ➢ 终点
主要终点－－无复发生存率(RFS) 次要终点－－总生存率(OS)和安全性。
第33 届圣安东尼奥乳腺癌会议
2008圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访3年结果
随访3年结论： 含卡培他滨治疗显著提高了3年RFS，使复发风险降低了34%(HR=0.66, P=0.020)
❖ 有资料显示出紫杉类药物对三阴性乳腺癌有一定的 疗效，序贯给药可能取得较好疗效。
❖ 一项随机III期临床试验PACS 01（n=1999）：比
较了6周期FEC方案与3周期该方案序贯3周期多西 紫杉醇（ FEC -D）对可手术的腋窝淋巴结阳性乳 腺癌患者的疗效。结果显示， FEC-D 较FEC能提高 DFS（78.4% vs 73.2% ， P = 0.012 ）和OS （ 90.7% vs 86.7% ， P = 0.017 ）
Tan DS，Marchi6 C，Jones RL，et al．Triple negative breas t cancer： molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracyclinetreated patients。Breast Cancer Res Treat (2008) 111:27–44
❖ 目前国内外正在研究其分子机制及有效的治疗方法 以改善其预后。相关的文献报道也与日俱增。本次 旨在探讨其临床特征和治疗进展。
一、三阴乳腺癌概念
❖ 2000年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通 过cDNA微阵列技术分析来自42个乳腺癌患 者65份手术切除标本的基因表达特征，将乳 腺癌分为5个亚型：导管 A型，导管 B型， HER2过表达型，基底细胞样型（basal-like phenotype, BP）和正常乳腺样型，其治疗 方法和预后明显不同。
❖ 2007年ASCO会议报告了一项针对可手术高危乳 腺癌术后辅助化疗的Ⅲ期临床试验结果。该试验 术后治疗分为两组，一组为AC (60／600mg／ m ，每3周重复，共4周期)治疗后序贯给予紫杉 醇(175 mg／m ，每3周重复，共4周期)，另一 组为AP (50／200mg／m ，每3周重复，共4周 期)治疗后序贯给予紫杉醇(80mg／m ，每周重 复，共12周期)。化疗后受体阳性者接受内分泌治 疗。随访5年结果发现，与AC-紫杉醇(每3周)组 相比，虽然AP-紫杉醇(每周)组3年时无病生存的 优势5年时已经消失(80％vs81％ ，P=0．38)， 但3年时总生存的优势5年时依然存在(87％vs90 ％ ，P=0．04)，并且进一步的分析显示，对于 三阴性乳腺癌此优势更加明显(79％vs87％ ， P=0．037）
化疗
❖ TNBC对成熟的内分泌治疗不敏感，没有相应的靶 向治疗方法，目前临床上主要的治疗手段是系统性 化疗。尽管这类肿瘤对蒽环类、烷化剂、紫杉类和 铂类药物可能敏感，但患者预后远比某些其他分子 亚型的乳腺癌患者差，预后甚至不如HER2过表达 型。
12.7%
❖ 一项回顾性分析（n=245，TN=31例）经蒽环 类治疗的TN乳腺癌资料表明，手术后继以标准剂 量的以蒽环类为主的化疗方案，并不能改善病人 的不良预后，可能的原因是TN乳腺癌中P53变异 多见，而P53变异常导致蒽环类耐药。
13.5%
5y-RFS 5y-OS
T-CEF（109） 70.3% -
TX-CEX（93） 84.5 % -
p 0.018 0.019
复发风险降低一半
USO N01062研究
大型前瞻性、开放、多中心、随机III期试验
➢ 研究对象： 高危早期乳腺癌
淋巴结阳性 or
淋巴结阴性但肿瘤直径＞2 cm 淋巴结阴性但肿瘤直径＞1 cm且 ER/PR阴性
❖ TN乳腺癌临床病理特点：
➢ 最常见的组织病理学类型为浸润性导管癌和化生性癌、 ➢ 多为低分化、高增殖活性、高组织学分级（多为3级）和
有丝分裂计数； ➢ 肿瘤直径较大、肿瘤中心胶原化瘢痕、伴“ 缎带样” 结
构及地图样坏死、有不同程度的淋巴细胞浸润。
❖ 分子特征：常有BRCA1和p53的突变、多数高表达 EGFR、 c-KIT、CK5／6，14、17，但不表达ER、 PR和HER-2。
❖ 但并非所有三阴乳腺癌都是BP乳腺癌。据报道， 大约50%～60%的TN乳腺癌是BP型，也有文献 报道的比例为80%，两者间存在着交错重叠。
❖ 另一部分三阴性乳腺癌为正常乳腺样型乳腺癌， 不表达ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR等标记 物，预后较好。
Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，et a1． Immunohistochemical and clinical characterization of