糖基化抑制剂
糖基化终产物形成抑制剂研究的进展
糖基化终产物形成抑制剂研究的进展
李才;侯芳玉;刘忠英
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2001(010)002
【摘要】介绍几种治疗糖尿病慢性并发症的糖基化终产物形成抑制剂，简述了它们的作用机制、应用和开发前景。
%The inhibitors of advanced glycation end products(AG Es) for treatment of diabetic complications were introduced, their mechanisms of action, prospects of application and future development were reviewed.
【总页数】4页(P85-88)
【作者】李才;侯芳玉;刘忠英
【作者单位】吉林大学生物工程研究所,;白求恩医科大学基础医学院,;吉林大学生物工程研究所,
【正文语种】中文
【中图分类】R977;R587.1
【相关文献】
1.基质金属蛋白酶及其特定抑制剂在肝纤维化形成中的作用研究进展 [J], 谭勤锐;李晖;杨琪;韩朋丽
2.糖基化终产物(AGEs)的形成、危害、抑制手段和功效原料的研究进展 [J], 周蒙婷; 徐军; 叶良委; 张勇
3.糖基化终产物(AGEs)的形成、危害、抑制手段和功效原料的研究进展 [J], 周蒙
婷; 徐军; 叶良委; 张勇
4.油气田水合物形成机理及抑制剂的研究进展 [J], 孙也;刘宏菊;罗莎莎;韩宁
5.群体感应抑制剂调控食源性微生物生物膜形成的研究进展 [J], 莫祯妮;熊盈盈;邱树毅;曾祥勇
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蛋白质糖基化异常导致的疾病
蛋白质糖基化异常导致的疾病蛋白质糖基化是一种重要的生物化学修饰方式，在细胞生物学和病理生理学中起到关键作用。
然而，异常的蛋白质糖基化过程可能导致多种疾病的发生和发展。
本文将探讨蛋白质糖基化异常与疾病的关系，并探讨其在疾病治疗中的潜在应用。
一、蛋白质糖基化异常的基础知识蛋白质糖基化是指蛋白质与糖分子之间的共价结合过程，通过糖基转移酶促使糖类分子与蛋白质发生化学反应，形成糖基连接。
这一修饰过程在细胞生物学中起着重要的调节作用，可以影响蛋白质的稳定性、折叠和功能。
正常的糖基化过程在维持正常细胞功能和机体稳态方面扮演着重要角色。
然而，蛋白质糖基化异常可能导致疾病的发生。
例如，当糖基转移酶发生突变或功能异常时，蛋白质的糖基化可能受到影响，从而影响细胞正常的信号传导、细胞外基质的合成和细胞黏附力等生理过程。
此外，糖基化异常还可能导致与疾病相关的炎症反应、氧化应激和免疫应答的改变。
二、糖基化异常与神经系统疾病1. 糖基化异常与阿尔茨海默病阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其发病机制复杂且尚未完全阐明。
研究发现，在阿尔茨海默病患者的大脑组织中，存在糖基化异常的现象。
具体而言，糖基化酶的活性减弱，导致蛋白质的糖基化水平下降。
这种异常的糖基化可能导致tau蛋白和β淀粉样蛋白的异常聚集，从而促进神经细胞的凋亡和突触功能的损伤。
2. 糖基化异常与帕金森病帕金森病是一种常见的神经系统疾病，其主要特征是多巴胺神经元的丧失和α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常沉积。
研究表明，α-突触核蛋白的糖基化异常与帕金森病的发生有关。
在帕金森病患者的脑组织中，α-突触核蛋白的糖基化水平明显降低。
此外，糖基化酶的功能异常也可能导致α-突触核蛋白的异常聚集和毒性沉积，从而引发帕金森病的发生。
三、糖基化异常与肿瘤发生发展的关系近年来，糖基化异常与肿瘤的发生发展关系备受关注。
糖基转移酶的异常表达或功能异常可能导致肿瘤抑制基因和促癌基因的异常糖基化，从而影响细胞增殖、凋亡和转移能力。
糖生物学论文 糖基转移酶与糖基转移酶抑制剂
糖基转移酶与糖基转移酶抑制剂摘要：糖基转移酶在生物体内催化活化的糖连接到不同的受体分子，如蛋白、核酸、寡糖、脂和小分子上，糖基化的产物具有很多生物学功能。
其是糖蛋白、糖脂中糖链生物合成的关键酶之一。
与此同时，对糖基化抑制剂的研究也是必要的。
两者在治疗一些因为糖基转移酶非正常表达引起的疾病有很大作用。
关键词：糖基转移酶；糖基化；糖基化抑制剂前言：糖基转移酶是广泛存在于内质网和高尔基体内的一大类酶，参与体内重要生物活性物质如糖蛋白和糖脂中糖链的合成，其作用是把相应的活性供体(通常是二磷酸核苷NDP-糖)的单糖部分转移至糖、蛋白质、脂类和核酸等，完成后者的糖基化加工，实现其生物学功能。
因此糖基转移酶的表达和活性的变化与许多疾病联系在一起，并可作为某些疾病的诊断标志，如α-1,3-半乳糖基转移酶活性在体内的再现会引发自身免疫反应，导致类风湿，并在器官异体移植中引起排斥反应；N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶、岩藻糖基转移酶等在成熟细胞中活性的明显升高被视为肿瘤发生的重要标志，并且被认为是肿瘤迁移恶化的重要原因。
因此设计合成糖基转移酶抑制剂，对于寻找抗肿瘤、抗免疫系统等新药研究有重要意义。
1 糖基转移酶的存在糖蛋白是通过蛋白质的糖基化组装实现的，而糖基化过程则通过多种糖基转移酶完成——在肽链合成的同时或合成后，在糖基转移酶的催化下，糖链被连接到肽链的特定糖基化位点上。
糖基转移酶具有高度的底物专一性，即同时对糖基的供体和受体具有专一性。
对糖基转移酶进行研究，是糖基化研究的第1步。
目前已对多种糖基转移酶的结构以及编码它们的基因研究清楚,并认为糖链的合成没有特定的模板，而是通过糖基转移酶将糖基由其供体转移到受体上。
糖链可以认为是基因的次级产物,一个基因编码一个糖基转移酶,一个糖基转移酶专一地催化一个糖苷键的合成；这样一条糖链的合成就需要一个多酶系统,也就对应了一个基因组。
下文简要介绍几类重要的糖基转移酶。
1.1 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(N-acetylglucosa-minyl-transferase,Gnt)糖蛋白中糖链通过还原端的N-乙酰氨基葡萄糖以β-1,4糖苷键与蛋白质肽链上Asn-XXX-Ser/Thr序列(XXX为除脯氨酸以外的氨基酸)中Asn残基上的氨基(-NH2)相连，被称为N-糖链。
蛋白质糖基化异常导致的疾病
蛋白质糖基化异常导致的疾病在人体内，蛋白质的糖基化是一种常见的化学修饰方式，它通过在特定氨基酸残基上附加糖分子来改变蛋白质的结构和功能。
然而，当蛋白质糖基化过程出现异常时，会导致多种疾病的发生和发展。
本文将详细讨论蛋白质糖基化异常与疾病之间的关系，并探讨相关的治疗策略。
一、蛋白质糖基化异常的原因蛋白质糖基化异常的原因多种多样，包括遗传因素、环境因素以及饮食习惯等。
其中，一些遗传突变或基因突变会导致蛋白质糖基化酶的功能异常，进而引发疾病。
另外，环境因素如化学物质暴露以及生活习惯等也可能对糖基化过程产生影响，增加疾病的风险。
二、与蛋白质糖基化异常相关的疾病1. 糖尿病：糖尿病是蛋白质糖基化异常最常见的疾病之一。
在糖尿病患者中，由于胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足，血糖水平升高，导致蛋白质的过度糖基化。
这种异常的蛋白质糖基化会损害多种细胞和组织的正常功能，从而导致糖尿病并发症的发生。
2. 癌症：研究表明，某些癌细胞的蛋白质糖基化异常与癌症的发展密切相关。
癌细胞的糖基化模式与正常细胞有所不同，增加了肿瘤细胞的生存和增殖能力。
因此，通过调节蛋白质糖基化的治疗策略可能成为癌症治疗的新途径。
3. 神经系统疾病：蛋白质糖基化异常在神经系统疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中发挥着重要作用。
研究发现，蛋白质糖基化异常会导致神经元的死亡和突触的损伤，影响神经系统的正常功能。
三、蛋白质糖基化异常的治疗策略针对蛋白质糖基化异常导致的疾病，科学家们提出了一系列的治疗策略，以改善相关疾病的预后。
其中，一种策略是通过抑制糖基化酶活性来减少蛋白质的异常糖基化。
通过研发具有高选择性的糖基化酶抑制剂，可以有效地阻断糖基化反应，达到治疗目的。
另外，一些研究还探索了调节糖基化途径中其他关键酶的功能的方法，以期降低蛋白质的过度糖基化。
此外，一些实验性的研究也探索了使用基因编辑等新兴技术来纠正蛋白质糖基化异常。
通过修复异常基因或调整相关凋亡途径，可以改善疾病的发展，并恢复蛋白质的正常糖基化过程。
晚期糖基化终产物抑制剂的研究现状
AG是研究最多的通过消除碳基化合物而起作用的一种 典型的AGE， 抑制剂。吕学爱等研究发现， 可通过抑制 AG AGES在 DM大鼠肾脏的蓄积， 降低尿蛋白排泄、 抑制系膜增 生及其它间接作用， 发挥其对DN的防治作用， 其抑制AGES 的作用大小与药物持续时间长短有关，与治疗时机无关( 0 1 4 Birrell AM研究发现， 早期使用 AG 能够改善灵长类动物 1 型 DM的肾损伤，该类动物肾脏结构和功能的改变同人类 DM肾损害早期的改变相似， AG能显著地减少 DM肾小球基 底膜的厚度{1 50
1 AGE， 的形成及其致病机理
AGES是蛋白质非酶糖基化反应(M aillard 反应)的终末 产物。在无酶的参与下， 还原糖的醛基或酮基与蛋白 质氨基
护组织细 受损害1。 胞免 3 亲核化合物如氨基肌(Aminoguani1 dine,A , 毗哆胺 (Pyr doxamin) ,2,3一 G) i 二氨基苯酚,OPB9195 等具有抑制 AGE， 生成的作用， 即清除有活性的碳基中
【 文献标识码】 A
【 收稿日 2007-04- 10 期】
AGES生成抑制按其作用机制又可分为拨基化合物清除剂、 交联分解剂和抗氧化剂3 类。 2.1.1 AGE， 生成抑制剂 ①拨基化合物清除剂,AGE。 的前 体即糖基化过程的中间产物多数都是缓基化合物， 它们不但 可以 进一步重排形成不可逆的AGES，而且可以引起由拨基 应力诱导的组织损害。因此， 拨基化合物的清除剂不仅可通 过清除AGES的前体而抑制AGES的最后形成，而且可以保
2 AGEs 抑制剂
2.1 西药抑制剂 抑制内源性糖基化产物的药物主要包括:AGE， 生成抑
制剂和AGES受体抑制剂以 及AGES作用抑制剂等。其中，
蛋白质糖基化修饰及其在糖尿病中的作用
蛋白质糖基化修饰及其在糖尿病中的作用糖基化修饰是一种介导葡萄糖与蛋白质结合的生化过程，它参与了许多生物学过程，包括细胞信号转导，病毒和细菌侵入和细胞黏附。
近年来，研究人员越来越关注糖基化修饰在糖尿病等疾病中的作用。
本文将介绍蛋白质糖基化修饰的机制及其在糖尿病中的作用。
1. 蛋白质糖基化修饰的机制蛋白质的糖基化修饰是一个复杂的过程，它在细胞内由多种酶催化进行。
一般来说，糖基化修饰可以分为以下三个主要步骤：1.1 糖基转移在糖基化修饰的过程中，UDP-半乳糖、UDP-葡萄糖、UDP-半乳糖醇和 GDP-葡萄糖等底物与酶催化反应，生成一系列的底物，如N-乙酰葡萄糖胺和麦芽糖。
这些底物可以作为糖基化修饰过程中的捐赠者，向蛋白质表面的氨基酸侧链转移糖基。
1.2 糖基修饰在糖基转移后，糖基在蛋白质表面上结合，并被其他酶修饰。
例如，糖转移酶和糖核酸转移酶可以将多个糖基加到蛋白质上，形成复杂的糖链，这些糖链可以在生物体内识别。
1.3 糖链修饰在糖链形成后，它们被其他酶修饰。
例如，糖识别蛋白可以识别糖链，并在细胞黏附和其他生物过程中发挥作用。
此外，糖基酶可以剪断糖链，从而调节蛋白质的活性。
2. 蛋白质糖基化修饰在糖尿病中的作用糖基化修饰是糖尿病等慢性疾病的一种机制，它与病理生理学的不正常过程有关。
糖基化修饰可以导致多种变化，包括细胞黏附、炎症、纤维化和其他细胞恶性转化方面等。
这些变化可以进一步影响疾病的进展和诊断。
2.1 糖基化修饰与糖尿病的联系糖基化修饰在糖尿病的发生和发展中起重要作用。
在糖尿病患者中，高浓度的血糖刺激了蛋白质糖基化修饰的过程，导致了一系列病理变化。
这些变化包括：- 血管损伤和微循环障碍：糖基化修饰可以导致纤维蛋白和血管内皮细胞的黏附，导致动脉硬化和心血管疾病。
- 神经障碍：糖基化修饰可以导致神经鞘膜蛋白和神经细胞表面蛋白的修饰，导致神经损伤和神经退行性疾病。
- 肾脏损伤：糖基化修饰可以导致肾小球基底膜和肾小管细胞蛋白的修饰，导致肾小球硬化和肾病。
晚期糖基化终末产物抑制剂在心血管疾病中的研究进展
此 外 ，ＡＧ ｓ Ｒ Ｅ与 肾素 一血 管 紧 张 素 系 统 （ｅ ｉ—ａ — Ｅ － ＡＧ ｒｎｎ ｎ
ｇｏｅ ｓ ｙ ｔ ｉ ｎｉ ｓｓｅ ｔ ｎ ｍ，ＲＡ ） 及 活 性 氧 簇 （ｅｃｉ ｘ ｇ ｎ ｓｅ Ｓ ｒａｔ ｅｏ ｙ ｅ ｐ — ｖ ｃ ｓ Ｒ ）存 在 密 切 关 系 ，三 者 可 通 过 互 相 促 进 ，相 互 诱 ｉ ， Ｏｓ ｅ 生 ，共 同导 致 靶 器 官 的损 伤 ＿ 。 ５ ］
子 以共 价 键 形 成 交 联 结 构 ，ＡＧ ｓ的 过 度 交 联 可 导 致 细 胞 外 Ｅ 基 质 蛋 白如 胶 原 、层 黏 连 蛋 白等 弹 性 下 降 ，进 而 出 现 心 肌 顺 应 性 下 降 和 僵 硬 度 增 加 ，导 致 心 肌 舒 张 受 限 而 增 加 了舒 张 性 心 力 衰竭 的 风 险 。此 外 ，ＡＧ ｓ 缺 血 再 灌 注 损 伤 ，急 性 ］ Ｅ 在 冠 脉 综 合 征 等 心 血 管 疾 病 中 也起 到 了 重 要 的 病 理 作 用 。
基 金 项 目 ： 建 省 自然 科 学 基 金 （０ ０ １ ２） 福 ２ １Ｊ １７
ＡＧ Ｅ受 体 （ ＡＧ Ｒ Ｅ，１ ９ ９ ２年 由 Ｓ ｈ ｔ 先 发 现 ） 被 ｃｉ 首 ｍｄ
认 为 是 介 导 ＡＧＥ ｓ对 心 血 管 系 统 损 伤 反 应 的 主 要 受 体 。 Ｒ Ｅ具 有 多 种 配 体 ，但 其 中最 主要 的是 Ａ ｓ 多 结 构 中 ＡＧ ＧＥ 众
Ｅ ５ Ｋｉ Ｆ ｘ Ｎｅ ｒｓｌｓｗｉ ｖｂａ ｉｅ ［ ］ Ｅ ｒ Ｈｅｒ ， ２ ３ ｍ ｏ ． ｗ ｅｕｔ ｔ ｉａ ｒｄｎ Ｊ ． ｕ ａｔＪ ｈ
２０ ０ ９， １ （ ｕｐ ｌＤ）： Ｄ２ Ｄ７ １ ｓ ｐ 一 ．
糖尿病口服药物治疗
糖尿病口服药物治疗糖尿病是一种慢性代谢性疾病，根据病情严重程度的不同，可以采取不同的治疗方法。
其中，口服药物是最常见也是最广泛使用的治疗糖尿病的方法之一。
本文将介绍糖尿病口服药物治疗的相关知识，包括常用的口服药物种类、其作用机制以及使用注意事项等。
一、常用的糖尿病口服药物种类1. 双胍类药物：双胍类药物是目前治疗糖尿病最常用的药物之一，如二甲双胍（俗称“胰岛素增敏剂”）。
它可以通过减少肝葡萄糖合成和增加组织对葡萄糖的摄取来降低血糖水平，同时还能减轻胰岛素抵抗。
双胍类药物一般适用于2型糖尿病患者，特点是不容易引起低血糖反应。
2. 磺脲类药物：磺脲类药物通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖浓度。
常见的磺脲类药物有格列本脲、格列喹脲等。
然而，磺脲类药物在长期使用时可能会出现一些副作用，如低血糖、体重增加等，因此在使用时应密切观察患者的血糖水平和体重变化。
3. 糖基化反应抑制剂：糖基化反应抑制剂可以通过抑制糖尿病患者体内的糖基化反应，减少高血糖对机体的损伤。
常见的糖基化反应抑制剂有阿卡积胞苷、阿卡波瑞、凝胶三糖等。
4. α-葡萄糖苷酶抑制剂：α-葡萄糖苷酶抑制剂可以通过抑制肠道内的酶类活性，减少糖的吸收，从而达到降低血糖的效果。
常见的α-葡萄糖苷酶抑制剂有伏格列波瑞、达格列净等。
5. 胰岛素分泌增多剂：胰岛素分泌增多剂通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，从而降低血糖浓度。
常见的胰岛素分泌增多剂有胰岛岛素、磺达平等。
二、糖尿病口服药物的作用机制口服药物治疗糖尿病的作用机制主要有以下几个方面：1. 提高胰岛素抵抗能力：一些口服药物可以改善机体对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的抵抗能力，从而帮助调节血糖水平。
2. 促进胰岛素的分泌：部分口服药物可以刺激胰岛β细胞释放更多的胰岛素，增加胰岛素的合成和分泌量，从而降低血糖浓度。
3. 抑制肝糖原的合成：口服药物还可以减少肝葡萄糖的合成，降低机体内有机糖的供应量，进而降低血糖水平。
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抑制剂的种类
靶标
代谢抑制剂 衣霉素 植物碱
参与共同中间体形成的步骤，如 PAPS或糖核苷酸
通过抑制Dol-PP-GlcNAc形成影响N-连接的糖基化； 通过抑制十一异戊二烯-PP—GlcNAc组装影响肽聚糖的合成
通过抑制加工的糖苷酶影响N-连接糖基化
糖苷酶 使聚糖的组装从内源接纳体转向外源引物的糖基化途径
Ki=10-8mol/L
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
14.2.3 植物碱：糖苷酶的天然抑制剂 作用机理: 抑制Glc3Man9GlcNAc2连接到 糖蛋白后发生的修剪反应 作用结果:
不干扰蛋白质的折叠
糖蛋白缺少成熟寡糖上发现的特征性末端
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
澳大利亚碱
基夫碱
苦马豆碱
野艽霉素 卡斯太碱
脱氧甘露野艽霉素
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
结构特点： ① 具有与天然底物羟
基取向相似的多羟化 环系 ② 环中氧被氮取代
应用： 糖基化的抑制剂
治疗糖尿病、癌症和 HIV感染
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
② 氯酸盐： 作用机理: 氯酸盐阴离子（ClO42-）是硫酸基团的类 似物，与硫酸化酶结合，使其丧失作用
作用结果: 阻断硫酸化
③ 糖类似物
与糖基转移酶结合
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
14.2.2 衣霉素 尿苷
化学结构 氨基脱氧二醛糖 不饱和脂肪酸 （13-17碳）
作用机理： 阻断GlcNAc-磷酸多萜醇的形成（GlcNAc磷 酸转移酶）抑制真核细胞的糖基化
② 抑制所有类型糖缀 合物的形成
③ 抑制作用出现在 引发的过程中
④ 可能耗尽核苷酸库
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
糖苷
Xylβ-O-R
Galβ-O-R GalNAcα-O-R Galβ-O-R
影响的途径
糖胺聚糖 糖脂 糖胺聚糖
糖蛋白和粘蛋白上的 O- 聚糖
多聚乳糖胺
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
14.1 使用天然和合成的糖基化抑制剂的原因
A 从不同生物体或细胞分离突变体工作繁琐
① 抑制糖基转移酶的作用 B 抑制剂作用范围广泛
② 抑制修饰酶的作用
③ 作用于代谢的关键步骤
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
14.2 天然和合成的糖基化抑制剂的种类
14.2.4 底物类似物：抑制剂的定向合成 优点：接纳体类似物比核苷酸供体具有更强选择性，
核苷酸糖供体用于多种酶 结构特点：
修饰接纳体的羟基或直接相邻的一个或多个羟基
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
14.2.5 糖苷引物
作用机理: 模拟引物
作用特点:
① 抑制作用以 剂量-依赖方式出现
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂
14.2.1 间接抑制剂和代谢毒物 ①布莱飞尔定A（Brefeldin A）: 作用机理:
干扰ER、高尔基体和反式高尔基体间蛋白质的转运
作用结果: 聚糖与核心蛋白解聚
阻断硫酸软骨素的合成
第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂