儿童急性淋巴细胞白血病BFM方案的研究进展
关键词] 儿童白血病研究进展健康网讯: 李娟顾龙君 200127上海第二医科大学附属新华医院上海儿童医学中心ａｌｌｂｆｍ为德国柏林法兰克福蒙斯特(ｂｅｒｌｉｎｆｒａｎｋｆｕｒｔｍ櫣ｎｓｔｅｒ,ｂｆｍ)急性淋巴细胞性白血病(ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ,ａｌｌ)研究协作组的简称。
这一协作组在过去的20～30年间对儿童ａｌｌ进行了大量的临床研究,提出了早期治疗反应的预后意义,对儿童ａｌｌ的治疗做出了巨大贡献。
ａｌｌｂｆｍ对儿童ａｌｌ治疗的研究进展大致可分为以下几个阶段:20世纪70年代的早期试验性研究、ａｌｌｂｆｍ 81方案、ａｌｌｂｆｍ 83方案、ａｌｌｂｆｍ 86方案、ａｌｌｂｆｍ 90方案、ａｌｌｂｆｍ 95方案、ａｌｌｂｆｍ 2000方案。
这些方案对儿童ａｌｌ的诊断和治疗作了一系列调整,现将其演变和进展作一综述。
一、诊断主要根据ｆａｂ形态学分型和细胞化学综合分析结果[1],确诊ａｌｌ的依据是外周血涂片发现幼稚淋巴细胞或骨髓中幼稚淋巴细胞不少于25%。
确诊中枢神经系统白血病(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ,ｃｎｓｌ)则需符合下列条件之一:脑脊液中白细胞计数>5个/μｌ和涂片镜检发现幼稚淋巴细胞,或ｃｔ发现颅内浸润[2]。
免疫分型主要依据欧洲白血病免疫分型协作组(ｅｕｒｏｐｅａｎｇｒｏｕｐｆｏｒｔｈｅｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆｌｅｕｋａｅｍｉａｓ,ｅｇｉｌ)的建议[3]。
细胞遗传学发现不仅有助于诊断,而且可以提供某些预后信息。
ａｌｌｂｆｍ协作组也相继开展了细胞遗传学研究。
提出ｔ(9;22)和ｔ(4;11)等异常核型的预后意义。
幼稚淋巴细胞的ｄｎａ指数(ｄｉ)为白血病细胞ｇ0/ｇ1期细胞同正常细胞的比率,以ｄｉ=1 16为界用于评估预后[4]。
1992年12月,在各实验中心开展了逆转录聚合酶链反应(ｒｔｐｃｒ)技术用于检测ｂｃｒａｂｌ融合基因以来[5],通过2年随访发现ｂｃｒａｂｌ(+)患儿的2年无事故生存(ｅｖｅｎｔｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ,ｅｆｓ)为53%,ｂｃｒａｂｌ(-)患儿为76%,两者差异有显著性。
二、临床分型 1.ｂｆｍ危险因子(ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒ,ｒｆ):ａｌｌｂｆｍ协作组在1976年首次提出ｒｆ这一概念,用以衡量ａｌｌ初诊时白血病细胞负荷并进行危险程度分型。
该方案规定ｒｆ用统一公式计算表示:ｒｆ=0.2×ｌｏｇ(血中幼稚细胞数/μｌ+1)+0.06×肝ｃｍ+0.04×脾ｃｍ(均为肋下ｃｍ数)[6]。
2.泼尼松治疗试验:泼尼松治疗试验这一概念最初在ａｌｌｂｆｍ 83方案中形成[7]。
ａｌｌｂｆｍ 83方案对全部ａｌｌ患儿进行泼尼松治疗反应试验:以泼尼松单药治疗7天,并在泼尼松治疗的第1天给予氨甲喋呤(ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ,ｍｔｘ)鞘内注射1次。
为了防止急性肿瘤溶解综合征的发生,应根据白细胞计数,肾功能指标及各项机体代谢参数,将泼尼松剂量逐渐增加至60ｍｇ/(ｍ2·ｄ)。
根据治疗第8天(ｄ8)外周血幼稚细胞绝对计数进行评估:如幼稚淋巴细胞计数≤1000/μｌ为泼尼松敏感(ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｇｏｏｄｒｅｓｐｏｎｓｅ,ｐｇｒ);如幼稚淋巴细胞计数>1000/μｌ为泼尼松不敏感(ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ,ｐｐｒ)。
ａｌｌｂｆｍ 83方案的研究结果进一步表明:泼尼松治疗试验能揭示白血病细胞的内在耐药性,并与预后相关。
3.临床分型体系的演变:20世纪80年代之前,儿童ａｌｌｂｆｍ协作组对ａｌｌ尚无系统的临床分型体系。
ａｌｌｂｆｍ 81方案中根据ｒｆ将患儿分为三组,规定:标危(ｓｒ)ｒｆ<1.2,中危(ｍｒ)ｒｆ为1.2～1.7,高危(ｈｒ)ｒｆ≥1.7。
ａｌｌｂｆｍ 83方案中,进一步将标危患儿分为低标危组(ｌｓｒ)ｒｆ<0.8,高标危组(ｈｓｒ)ｒｆ为0.8～1.2,中、高危分组与ａｌｌｂｆｍ 81方案相同。
因ａｌｌｂｆｍ 83方案中发现了泼尼松治疗试验的重大意义,故ａｌｌｂｆｍ 86方案和ａｌｌｂｆｍ 90方案,主要根据ｒｆ和泼尼松治疗反应进行临床分型。
ａｌｌｂｆｍ 86方案具体危险分组如下:标危组(ｓｒｇ):ｒｆ<0 8,ｐｇｒ,无中枢神经系统受累,无纵隔肿物;危险组(ｒｇ):ｒｆ≥0.8及ｐｇｒ,或ｐｇｒ伴中枢神经系统受累或纵隔肿物;试验组(ｅｇ):ｐｐｒ,或诱导治疗第40天未达完全缓解(ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ,ｃｒ)[8]。
ａｌｌｂｆｍ 90方案危险分组基本同ａｌｌｂｆｍ 86方案;不同之处:用ｔａｌｌ因素取代纵隔肿物因素,高危组增加ｐｈ+染色体这一高危指标[9]。
ａｌｌｂｆｍ 95方案在以往研究基础上,临床分型体系较以往体系(主要依据ｒｆ和泼尼松治疗反应)更为准确。
ｓｒｇ患儿必须满足以下条件:ｐｇｒ;诱导治疗第33天(ｄ33)骨髓达ｃｒ;不存在ｔ(9;22)易位或ｂｃｒａｂｌ融合基因,无ｔ(4;11)易位或ｍｌｌａｆ4基因重组;ｗｂｃ<20000/μｌ及年龄≥1岁、<6岁;非ｔａｌｌ。
中危组(ｍｒｇ)除符合前3个条件外还具有下述表现之一:ｗｂｃ≥20000/μｌ;年龄<1岁或≥6岁。
但高危组(ｈｒｇ)患儿只需符合下列条件之一:ｐｐｒ;ｄ33骨髓未达ｃｒ;ｔ(9;22)易位或ｂｃｒａｂｌ融合基因;ｔ(4;11)易位或ｍｌｌａｆ4融合基因。
显然,该方案提供了一种严格的临床分型体系,尤其是ｓｒｇ与ｍｒｇ的分组。
1991年以来,一些ｂｆｍ研究小组采用灵敏的实验技术检测白血病的微量残留(ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ,ｍｒｄ),如检测ｔ细胞受体基因重排、免疫球蛋白重链(ｉｇｈ)基因重排[10]。
研究结果表明,在化疗期间的特定时间点ｍｒｄ的检测能够提供特殊的预后信息;但检测ｍｒｄ技术要求较高,因此这种技术不能普遍开展。
在1998年,ｂｆｍ和意大利儿童血液肿瘤协会(ｉｔａｌｉａｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｐｅｄｉａｔｒｉｃｈｅｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄｏｎｃｏｌｏｇｙ,ａｉｅｏｐ)联合制定一个新的方案。
该方案主要根据治疗反应将患儿进行临床分型,而不再依赖于诊断时存在的一些危险因素,诸如年龄、白细胞总数、免疫分型等。
三、治疗 1.主要硕果:儿童ａｌｌｂｆｍ在一系列临床试验中,主要对以下四个方面有逐步的较深入的认识:(1)强化治疗为化疗的一个必要组成部分;(2)预防性头颅放疗(ｃｒａｎｉａｌｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ,ｃｒｔ)将照射总剂量降低至12ｇｙ,以改善长期存活者的生存质量,如果早期给予全身强烈化疗和较强烈的氨甲喋呤+阿糖胞苷+地塞米松(ｍｔｘ+ａｒａｃ+ｄｅｘ)“三联”鞘内注射治疗(按脑脊液容量计算足量给予),可以不进行预防性头颅放疗;(3)维持治疗24个月比18个月全身复发率低;(4)ｐｐｒ患儿全身复发率较ｐｇｒ患儿高,在ａｌｌｂｆｍ 90研究中报道ｐｇｒ患儿8年ｅｆｓ为80%[9]。
2.关键性药物和(或)成分的调整:(1)蒽环类药物:它作为ａｌｌｂｆｍ方案中诱导治疗及强化治疗的主要药物之一。
早在ａｌｌｂｆｍ 79方案中,诱导治疗柔红霉素(ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ,ｄｎｒ)的剂量为25ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,强化治疗阿霉素(ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ,ａｄｒ)剂量为25ｍｇ/(ｍ2·次)×4次。
ａｌｌｂｆｍ 81方案与之相比,两者剂量均调整至30ｍｇ/(ｍ2·次)×4次。
ａｌｌｂｆｍ 86方案进一步将ｄｎｒ剂量增加至40ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,ａｄｒ剂量同前。
蒽环类药物的主要毒副作用为心脏毒性,并与该类药物的累计剂量相关。
ａｌｌｂｆｍ 86方案已发现一部分患儿心功能受到影响(当累计剂量达280ｍｇ/ｍ2时)。
因此ａｌｌｂｆｍ 90方案中ｄｎｒ与ａｄｒ剂量均减少到30ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,将累计剂量减少25%(累计剂量240ｍｇ/ｍ2)。
现在的ａｌｌｂｆｍ方案中蒽环类药物累计剂量为240ｍｇ/ｍ2。
(2)左旋门冬酰氨酶(ｌａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ,ｌａｓｐ):ｌａｓｐ亦作为诱导缓解的主要药物之一。
诱导治疗阶段,在ａｌｌｂｆｍ 83方案以前ｌａｓｐ用法为5000ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,ｄ1 21;ａｌｌｂｆｍ83、86、90方案,采用隔天1剂10000ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,共用8次,起始用药时间3个方案分别是ｄ26、ｄ19、ｄ12;ａｌｌｂｆｍ 95方案采用5000ｕ/(ｍ2·次),ｉｖ,共用8次,隔天1剂,始于ｄ12。
强化阶段给予10000ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,每周2次×2周。
当来源于ｅ.ｃｏｌｉ的ｌａｓｐ发生过敏反应时,可尝试用来源于ｅｒｗｉｎｉａ的ｌａｓｐ替代之。
(3)ｍｔｘ:最初在ａｌｌｂｆｍ 81方案中,随机对标危患儿采用中剂量的ｍｔｘ[0 5ｇ/(ｍ2·24ｈ)],共4个疗程,2疗程间间隔2周。
以评价其在预防ｃｎｓｌ的作用。
ａｌｌｂｆｍ 83方案对全部患儿采用中剂量ｍｔｘ(0.5ｇ/ｍ2×4)。
ａｌｌｂｆｍ86、90、95方案中采用大剂量ｍｔｘ(ｈｄｍｔｘ)[5.0ｇ/(ｍ2·24ｈ)],共4个疗程,2疗程间隔2周。
同时行“三联”鞘内注射,ａｌｌｂｆｍ 86方案已证实ｈｄｍｔｘ能够有效地预防髓外白血病,减少做ｃｒｔ的比率。
(4)头颅放疗:在应用中、大ｍｔｘ预防白血病髓外复发的这一治疗措施之前(1982年前),在诱导缓解治疗的第二阶段,是采用ｃｒｔ预防ｃｎｓｌ的复发,单ｃｒｔ不能预防睾丸白血病(ｔｅｓｔｉｃｌｅｌｅｕｋｅｍｉａ,ｔｌ)的复发及其他髓外复发。
ａｌｌｂｆｍ 83方案以后ｃｒｔ用于强化治疗结束后,但在标危患儿中就不再使用放疗。
ｃｒｔ剂量自ａｌｌｂｆｍ 81方案以后,由18ｇｙ减至12ｇｙ。
3.各阶段治疗方案的调整:ａｌｌｂｆｍ早在20世纪70年代的试验性研究中采用8种药物诱导治疗8周,称方案ⅰ(阶段ａ:泼尼松、长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶四药联合化疗;阶段ｂ:环磷酰胺、阿糖胞苷、6 巯嘌呤及鞘内注射ｍｔｘ联合化疗),阶段ｂ给予ｃｒｔ,该方案将5年ｅｆｓ提高至(55±6)%。
此方案开创了ａｌｌ联合化疗和中枢神经系统放疗取得长期无病生存的新纪元[11]。
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白血病-精品医学课件
20~25
高
短
注：*t(8；21）和ivn(16)患者中的发生率
AML的MICM分型
细胞遗传特征 t(8;21)(q22;22)
融合基因 AML1-ETO
FAB形态 M2
单击此处添课程名 t（15；17）（q22；21） PML-RARα
M3
Inv(16)(p13q22 / t(16;16) CBFβ-MYH11
基因改变
染色体定位
预后意义
FLT3-ITD
13q12
OS缩短；DFS缩短
NPM1突变
5q35
CR率提高；OS延长
单击此处添课程名 CEBPA突变
19q13.1
OS延长；DFS延长
MLL-PTD*
11q23
OS缩短；EFS缩短
*11q23（MLL）易位的伴侣基因有80余种， 除AML伴t（9；11）；AF9-MLL为中等预后外，其余预后较差。
• FAB分型：原始细胞≥骨髓有核细胞（ANC）30%。 • WHO分型：原始细胞≥骨髓有核细胞（ANC）
20%；原始单细胞击比此例<处20添%伴课有t程（1名5；17）、 t
（8；21）或inv（16）/t（16；16）。 • 骨髓增生多呈活跃到极度活跃，少数增生低下称
为低增生性急性白血病
实验室检查
C
cytogenetics
M
molecular biology
FAB分类 AML：M0-M7
M0: 急性髓细胞白血病微分化型 M1: 急性粒细胞白血病未分化型 M2: 急性粒细胞白血病部分分化型
M3: 急性早幼单粒击细胞此白处血病添课程名
M4: 急性粒-单核细胞白血病 M5: 急性单核细胞白血病 M6: 急性红白血病 M7: 急性巨核细胞白血病
儿童白血病诊疗规范
儿童白血病诊疗规范【总论】急性白血病是造血系统的恶性疾病，居儿童恶性肿瘤发病率的首位，亦是儿童时期的主要死亡原因之一。
儿童白血病发病率约34/100万，每年新发生的白血病患儿为15000 - 20000名。
其中90%以上为急性白血病，急性淋巴细胞白血病(ALL)约占2/3。
急性髓性细胞白血病( AML)占1/3。
近20年来，儿童白血病的疗效有了很大进步，目前国内外先进治疗组用化疗方法已使ALL的5年无病生存率达70%-80%。
AML化疗及造血干细胞移植的效果可达40% -50%。
（一）定义白血病是造血系统的恶性疾病，主要是造血器官内白血病细胞恶性增生和非造血器官内的白血病细胞浸润。
白血病细胞分别由造血系统的粒、红、巨核、淋巴及单桉系细胞恶性转化而来。
根据白血病发病的单克隆学说，白血病是由一个最先突变的白细胞经过不断增殖和发展而形成。
它具有异常形态、代谢及功能，它呈无限制的生长，失去分化成熟的功能。
（二）病因和发病机制病因尚未明确，但可能和遗传和环境因素都有关系。
1. 遗传学研究发现，Down综合征患者患急性非淋巴细胞白血病的概率比非Down综合征患者高出4倍。
神经纤维瘤、先天性中性粒细胞减少症都与肿瘤的高发有关。
如果家庭中有一个成员发生白血病，其近亲患病率比普通人群3-5倍。
2．环境：危险因素包括电离辐射，烷化剂，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的应用等。
有证据表明接触拓普异构酶Ⅱ抑制荆能导致儿童期患急性白血病。
（三）临床表现1．症状(1)起病多较急，发热常为首发症状，热型不定。
贫血为进行性加重，常见乏力、气促等，皮肤出血点或瘀斑，口腔黏膜出血，鼻出血，消化道出血等。
贫血严重者可听到心脏杂音。
(2)白血病细胞浸润表现：①患者常有不同程度的肝、脾、淋巴结肿大。
②白血病细胞浸润皮肤可有结节、肿块及斑丘疹等。
③骨浸润可以有骨痛，病理性骨折。
④中枢神经系统白血病：早期通常通过脑脊液检查发现白血病细胞，晚期可见颅神经麻痹，末梢神经炎等症状。
化疗后胸腺反应性增生
结果：
•起病时肿瘤有无侵犯纵隔: 10例有, 3例无
•胸腺增生时机:随访期间出现9例,维持治疗期间出现4例
•纵隔新增肿块影最大横径: 2.2~6.0cm，平均3.7cm •胸腺增生距离上次化疗结束时间:2~12个月，平均4个月 •误诊: 4例,误诊率31%,误诊时间3~22个月 •随访:1~6年（中位时间4年），无肿瘤复发征象
Eur J Haematol, 2001, 67(4): 252-254. (续后)
(续前)
原发病
生殖细胞瘤
化疗后胸腺 反应性增生
1例 1例 14例
作者
Suzuki K Tait DM Kissin CM Hara M
出处
Eur Urol, 1997, 32(3): 371-374. Eur J Surg Oncol, 1986, 12(4): 385-387. Radiology, 1987, 163(1): 67-70. AJR Am J Roentgenol, 1999, 173(5): 1341-1344.
乳腺癌
11例
正常胸腺的发育、形态与功能
胸腺发育 胚胎第6周:在第3对咽囊的腹侧面形成胸腺
的胚基
胚胎第7周:形成胸腺雏形
胚胎第12周:发育成熟
出生时:重约20g 青春期:达顶峰,约40g 老年:约10g,多被脂肪组织取代
胸腺形态 出生后至青春期:CT表现为中等密度,与肌肉组织 相仿,边缘清晰,大小变异较大 青春期后:逐渐萎缩,呈线状、长椭圆形或圆形遗留 改变。大小在20岁以前不大于1.8cm,20岁 以后不大于1.3cm
可能是肿瘤被清除后机体原有免疫缺陷恢复的
表现
不支持点:生殖细胞瘤、肾母细胞瘤、乳腺癌、尤文
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2016年版）成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~ 30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%~90%，3~5年无病生存（DFS）率达30%~60%；美国癌症综合网（NCCN）于2012年首次公布了ALL的诊断治疗指南，我国于2012年发表我国第1版成人ALL诊断与治疗的专家共识，得到了国内同行的认可。
最近2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发表，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新概念；NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次修改。
基于此，对我国成人ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。
一、诊断分型（一）概述ALL诊断应采用MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用WHO 2016标准。
最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性；骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）标准（表1），疾病分型参照WHO 2016版分类标准。
同时应除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（表2），可以同时参考1998 EGIL标准（表3）。
预后分组参考G?kbuget 等发表的危险度分组标准（表4）。
细胞遗传学分组参考NCCN 2016建议：预后良好遗传学异常包括超二倍体（51~65条染色体）、t（12；21）（p13；q22）和（或）ETV6-RUNX1；预后不良遗传学异常包括亚二倍体（<44条染色体）、t（v；11q23）[t（4；11）和其他MLL重排]、t（9；22）（q34；q11.2）、复杂染色体异常。
建议开展相关的遗传学检查，提供诊断分型、预后判断所需的标志，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突变等（有条件者可以行ABL1、ABL2基因分离探针的分析）。
改良BFM-90方案治疗成人T淋巴母细胞淋巴瘤的疗效及安全性
表 １ 改 良 Ｂ Ｍ 一 ０方 案 Ｆ ９
｝鞘注药物 为： 甲氨蝶岭 １ ｇ＋阿糖胞苷 ３ ｇ＋地塞米松 ４ｍ ５ｍ ０ｍ ｇ
１３ 评价 标准 患 者每完成一 阶段 的治疗 即行疗效 ． 评价及不 良反应分析 。疗效评价标准为 Ｃ 所有 病灶 Ｒ：
ｍａ ｓａ ｄ ｂ ｎ ｒｏ ｎ ｏｖ ｍｅ ｔ ｅ ｅ ｒ ｖ ａ ｅ ６ ａ ｄ ２ ａｉ ｎ ｓ ｅ ｐ ｃｉｅｙ ｓ ｎ ｏ ｅ ｍａ ｒ ｗ ｉ ｖ ｌｅ ｎ ｒ ｅ ｅ ｌ ｄ ｉ ２ ｎ ２ ｐ ｔ ｔ ，ｒ ｓ ｅ ｔ ｌ ．Ａ ｈ ｎ ｆｉｄ ｃｉｎ，３ ａｉｎ ｓ ｗ ｎ ｅ ｖ ｔｔｅ ｅ ｄ ｏ ｕ ｔ ｎ ｏ ４ ｐ ｔ ｔ ｅ ａ ｈｅ ｅ Ｒ ｒＣＲ ｎ ｃ ｉ ｖ ｄ Ｐ ｃ ｉｖ ｄ Ｃ ｏ ｕ ａ ｄ ２ ａ ｈ ｅ ｅ Ｒ．Ｔ ｅ ｏ ｅ ａｌ ｅ ｐ ｎ ｅｒ ｔ ｓ１ ０ ．Ｔ ｅ ｍｅ ｉｎ ｆｌ ｗ —ｕ ｕ ａｉｎ ｗａ ９ ５ ｈ ｖ ｒｌ ｒ ｓ ｏ ｓ ａ ｅｗａ ０ ％ ｈ ｄ ａ ｏｌ ｏ ｐ ｄ ｒ ｔ ｓ２ ． ｏ ｍｏ ｔ ｓ ｎ ｈ ．Ａｆ ｒｔａ ，１ ａ ｅ ｆｒ ｌｐ ｅ ａ ｄ ８ ｄ ａｈ ｒ ｂ ｅｖ ｄ ｈ ｅ ｅｗａ ｏ ｄ ａ ｈ ｄ ｒｎ ｅ ｔ ａｍｅ ｔ ｌ ｐ ｔ ｎ ｓ ｔ ｔ ２ ｃ ｓ ｓｏ ｅａ ｓ ｎ ｅ ｔ ｓｗｅｅ ｏ ｓ ｒｅ ．Ｔ ｒ ｓｎ ｅ ｔ ｕ ｇ ｔ ｒ ｔ ｎ ．Ａ ｌ ａ ｉ ｔ ｅ ｈ ｉ ｈ ｅ ｅ ｐ ｅ ｅ ｔｄ Ｉ ／ Ｖ ｅ ｒ ｅ ｍｙ ｌ ｓ ｐ ｒ ｓ ｉｎ．ｂ ｔａ１ｏ ｈ ｍ ｅ ｏ ｅ ｅ ｆｅ ｅ ｔ ｎ ．Ｃｏ ｃｕ ｉ ｎ Ｔ ｅ ｍｏ ｉ ｅ Ｆ 一 ｒｓｎｅ Ｉ Ｉ ｄ ｇｅ ｅｏｕ ｐｅ ｓ Ｉ ｏ ｕ ｌ ｆｔ ｅ ｒ ｃ ｖ ｒｄ ａｔ ｒｔ ａ ｍｅ ｔ ｒ ｎ ｌｓｏ ｈ ｄｆ ｄ Ｂ Ｍ ｉ ９ ｓ ａ ｆ ｃｉ ｅ ｐ ｏｏ ｏ ｏ ｅ ｔ ａｍｅ ｔｏ ｄ ｌ Ｔ ｌ ｍｐ ｏ ｌｓｉ ｙ ｈ ｍａ ０ ｉ ｎ ｅｆ ｔ ｒ ｔｃ ｌ ｒｔ ｒ ｔ ｎ ｆａ ｕｔ ｅ ｖ ｆ ｈ ｅ ｙ ｈ ｂ ａ ｔ ｌ ｍｐ ｏ ． ｃ
临血题库全
1. 单选题（共438题，0分）1.对慢性粒细胞白血病下列哪项是错误的：A. 增生程度与白细胞升高程度成正比B. 外周血与骨髓各阶段粒细胞分布呈一致性C. 血清维生素B12 增高幅度与白细胞增多程度成正比D. 中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高与白细胞增多成正比E. 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞可同时增多2. 在巨幼细胞贫血病人骨髓像中，各阶段的巨幼红细胞比例常常超过多少A. 2%B. 5%C. 10%D. 20%E. 50%3•男性，40岁，头昏乏力1年。
检验：红细胞2.2X 1012/L，血红蛋白80g/L , MCV120fl ,MCH41pg 。
诊断与巨幼细胞贫血。
行骨髓检查，下列哪项不符合该病的骨髓象改变：A. 骨髓增生明显活跃，红系占40%B. 红系巨幼样变，幼红细胞胞质发育落后于胞核C. 粒系常见巨杆状核及巨晚幼粒、中性粒细胞分叶过多D. 亚铁氰化钾染色示骨髓外铁增加E. 巨核细胞数正常，可见核分叶过多现象4. 下列有关止血血栓理论中错误的一项是A. 血管壁参与内源性凝血途径B. 血小板不参与凝血过程C. 因子W参与内源性和外源、性凝血途径D. 血管壁参与外源性凝血途径E. 内源性、外源性凝血系统形成凝血活酶时,都需要因子X 参与5. 下列哪种细胞PAS 反应呈强阳性A. 尼曼-匹克细胞B. 戈谢细胞C. 吞噬细胞D. 有核红细胞E. 淋巴细胞6. 女性，38 岁，左上腹胀伴纳差、消瘦、乏力、流汗2 个月。
体检：轻度贫血貌，胸骨轻度压痛，脾肋下5cm。
检验：白细胞250 X 109/L，分类中有较多中、晚幼粒细胞；骨髓检查符合慢性粒细胞白血病的骨髓象改变。
如果本例以后多次骨髓穿刺均干抽，骨髓活检银染色显示网状纤维明显增生，其最可能的诊断是：A. 原发性骨髓纤维化B. 血吸虫病性纤维化C. 慢性粒细胞白血病合并骨髓纤维化D. 类白血病反应E. 血小板增多症合并骨髓纤维化7. 下列哪项不是缺铁性贫血缺铁早期的实验室指标A. 红细胞形态正常B. 网织红细胞计数正常C. 骨髓小粒染铁正常或减少D. 铁粒幼细胞正常E. 血清铁减少8. 多发性骨髓瘤时肾功能受损的主要原因是：A. 贫血B. 骨髓瘤细胞侵犯C. 蛋白管型阻塞肾小管D. 血液黏滞度增大E. 反复感染9. 对恶性组织细胞病具有重要诊断意义的细胞是：A. 异形组织细胞B. 单核样组织细胞C. 吞噬性组织细胞D. 多核巨组织细胞E. 淋巴样组织细胞10. 一般情况下，确诊恶性淋巴瘤主要依靠什么A. 临床表现B. 血象C. 骨髓检查D. 细胞化学染色E. 淋巴结活检11. 男性，55 岁，乏力、纳差、左上腹饱胀感 1 年余。
MRD检测在急性白血病分层治疗中的意义解读
加速/急变期
推荐采用第二代TKI尼洛替尼治疗
NCCN最新版治疗指南推荐
对于伊马替尼400mg/d初始治疗患者，出现以下事件 推荐患者接受尼洛替尼治疗:
• 3个月未达到血液学反应或者血液学复发,
• 6 个月未达到任何CyR,
• 12个月未达到PCyR或者细胞遗传学复发, • 18个月未达到CCyR或者细胞遗传学复发,
北京大学人民医院 北京大学血液病研究所
微量残留病检测在急性白血病 分层治疗中的意义
Minimal Residual Disease (MRD)
MRD:The leukemic population undectable by morpglogic methods has been defined as MRD
T Flohr，Leukemia (2008) 22, 771–782
AIEOP-BFM ALL 2000化疗流程
MRD指导的分层标准
HR:PPR;NR,BCR/ABL,MLL/AF4
QR-PCR 检测MRD流程
Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute Lymphoblastic leukemia:results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study
P
30/60
30000ul +/D14/D33 0.05%
P
0.05
0.05 N N 0.01
P
N
N 0.04 N 0.02
Notch1 的异常激活与T细胞型急性淋巴细胞白血病
Notch1 的异常激活与T细胞型急性淋巴细胞白血病闫慧;刘兰波;莫茜【摘要】Notch1受体的异常激活在T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的发病中起主导作用.近期研究表明,超过60%的T-ALL患者中存在Notch1的激活性突变.文章简要介绍Notch1异常激活在T-ALL发病中的作用,以及针对Notch1异常激活的现有方法及其面临的问题,为T-ALL的研究及靶向治疗提供参考.%Abnormal activation of Notch1 plays pivotal roles in the molecular pathogenesis of human T-cell acutelymphoblastic leukemia (T-ALL). Activating Notch1 mutations present in over 60% of the T-ALL patients. However, so far,there is no therapy with little side effects that specifically targets the abnormally activated Notch1 pathway-induced T-ALL. Thepresent study briefly reviewed the effects of abnormal activation of Notch1 in the pathogenesis of T-ALL, as well as the currentapproaches targeting Notch1 and its limitations, thus providing some guidance for the research and development of clinicaltherapies targeting T-ALL.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2015(033)005【总页数】3页(P483-485)【关键词】Notch1;T细胞型急性淋巴细胞白血病;靶向治疗【作者】闫慧;刘兰波;莫茜【作者单位】上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海 200127;上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海 200127;上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海 200127【正文语种】中文急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是儿童和成人中最常见的恶性肿瘤之一，根据免疫分型可将其划分为T细胞型和B细胞型[1]。
成人急性淋巴细胞白血病的规范化治疗
1-3
总计
40-45
40-45
*这一百分率代表在前体B细胞ALL和T细胞ALL中的频率 #在婴儿ALL，t(4;11)的发生频率为50％，11q23异常的频率为70％
细胞遗传学异常和分子标志
染色体异常
分子标志（mRNA或DNA）
检测频率（％）*
儿童
成人
T-ALL
TAL1 deletion
SIL-TAL1(DNA/mRNA)
T细胞型 ALL
前－前B 普通型 前B 成熟B
早期T 胸腺皮质/髓质T 成熟T
CD10+ cylg+ slg+
CD1a+ sCD3+
细胞遗传学和分子标志分析
流式细胞仪免疫表型分析
免疫表型
B-ALL
TdT
HLA-DR
CD34
CD19
CD22
细胞遗传学异常和分子标志
AF1P AF10 ENL ?ATM
TAL1 TAL2 LCK TAN1 LYL1 RHOM1 RHOM2 TCL1 HOX11
(30~40%)
?13q14
(1~2%)
(7~15%)
P16/p14/p15
MLL
(3~4%)
(5~7%)
AF4-MLL
E2A-PBX1
(5~7%)
WHO 分类 (MICM方法)
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02
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诊 断
CONTENT
ALL的诊断
骨髓和外周血中原始细胞20%
形态学
细胞组化染色
L1,L2
L3
MPO、EST、PAS
FLT3突变急性淋巴细胞白血病的临床特征
FLT3突变急性淋巴细胞白血病的临床特征唐克晶;林冬;魏辉;刘云涛;周春林;王迎;秘营昌;王建祥;王敏【摘要】Objective To investigate FLT3 mutation-internal tandem duplication (FLT3-ITD) and mutation in the tyrosine kinase domain (FLT3-TKD) in acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients and discuss its clinical signifi-cance. Method The FLT3 internal tandem duplication (ITD) and the D835 activating mutation in the tyrosine kinase domain (TKD) were analyzed by polymerase chain reaction (PCR) from genomic DNA and enzyme restriction of PCR product. Result FLT3 mutations were found in 11 patients among 147 ALL patients. There is no difference in age, gender, bone marrow blast percentage, and peripheral blood blast percentage between ALL patients with and without FLT3 mutation(all P>0.05). The incidence of FLT3 mutation in T-ALL is 17.2%, which is significantly higher than that in other type of ALL (5.1%) (P<0.001). Conclusion FLT3 mutation can be detected in ALL. The inci-dence of FLT3 mutation is higher in T-ALL than in other.%目的：探讨急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者FLT3（Fms-like tyrosine kinase）基因内部串联重复（internal tandem duplication，ITD）与其ASP835（D835）突变（mutation in the tyrosine kinase domain，FLT3-TKD）的发生情况及临床意义。