Th22型细胞与炎症性疾病的关系_侯卫坤 (1)

文章编号:1007-8738(2010)01-0089-02T h 22型细胞与炎症性疾病的关系侯卫坤,周　艳,吕社民＊(西安交通大学医学院遗传学与分子生物学系,陕西西安710061)收稿日期:2009-11-26;　接受日期:2009-12-04基金项目:国家自然科学基金资助项目(30630058,30801027);陕西省国际合作重点项目(2007-K W-06)作者简介:侯卫坤(1983-),男,河南安阳人,博士生＊C o r r e s p o n d i n g a u t h o r ,E -m a i l :l u s h e m i n @m a i l .x j t u .e d u .c n[摘要]　T h 22型细胞是一种最新发现的辅助性T 细胞亚群,表型为C C R 6+C C R 4+C C R 10+,关键转录因子是芳香烃受体(A H R ),主要分泌I L -22,通过活化信号传导及转录激活因子3(S T A T 3)而发挥作用。

在类风湿性关节炎、银屑病、异位性皮炎以及C r o h n 's 病等患者中I L -22均表达升高,而在I L -22-/-小鼠,胶原诱导的关节炎(C I A )的发病率及发病严重程度均显著下降;在急性呼吸窘迫综合症和系统性红斑狼疮患者的血清中,I L -22的表达水平下降;I L -22对肝炎时的肝细胞存活起保护作用。

总之,T h 22在炎症性疾病的发病过程的作用是非常复杂的。

[关键词]T h 22型细胞;I L -22;炎症性疾病[中图分类号]R 392.11 [文献标识码]A 辅助性T 细胞的概念最早由C o f f m a n 和M o s s m a n 在20世纪80年代提出,他们将辅助性T 细胞分为两类:T h 1型细胞和T h 2型细胞。

T h 1型细胞通过分泌I N F -γ和I L -2,促进淋巴毒性T 细胞、N K 细胞以及巨噬细胞活化和增殖,主要介导细胞免疫应答,清除胞内病原微生物和诱发迟发型超敏反应。

T h 2型细胞通过分泌I L -4、I L -5和I L -10,刺激B 细胞增殖,参与体液免疫,对抗寄生虫的感染,并介导过敏反应[1]。

近年来,这一观念不断被更新。

初始C D 4+T 细胞在T G F -β和I L -4的共同作用下,向T h 9分化,主要分泌I L -9、I L -10,通过活化信号传导及转录激活因子6(S i g n a l t r a n s d u c e r s a n da c t i v a -t o r s o f t r a n s c r i p t i o n 6,S T A T 6)而发挥作用,但调节T h 9细胞分化的关键细胞因子尚不清楚[2]。

T h 17型细胞的转录因子主要是孤核受体R O R γt (R e t i n o i c a c i dr e c e p t o r -r e l a t e dO r p h a nR e -c e p t o r γt )和S T A T 3,通过分泌I L -17A 、I L -17F 和I L -21而在抗感染以及自身免疫性疾病的发病过程中起作用[3]。

最近,又有新的辅助性T 细胞亚群提出T h 22型细胞。

1　T h 22型细胞的生物学特性T h 22型细胞的表型为C C R 6+C C R 4+C C R 10+,其关键转录因子是芳香烃受体(a r y l h y d r o c a r b o nr e c e p t o r ,A H R ),主要分泌I L -22、I L -26、I L -13等细胞因子,其功能主要是通过I L -22实现的。

在浆细胞样D C 刺激的条件下,I L -6和T N F 可以促进人C D 4+初始T 细胞向T h 22型细胞的分化。

I L -22的分泌受多种因素调节,I L -9、I L -23、I L -6以及I L -1β均可刺激T 细胞产生I L -22,A H R 的激动剂β-萘黄酮和6-甲酰吲哚[3,2-b ]咔唑也可以促进I L -22的产生[4];而T G F -β显著抑制I L -22的产生[5,6]。

2　I L -22及其信号通路I L -22是I L -10细胞因子家族成员之一,在人和小鼠都由179个氨基酸残基组成,包括4个半胱氨酸,与I L -10的同源性在人是25%,小鼠是22%。

人的I L -22的编码基因定位于染色体12q 15上,全长大约6k b ,包含5个内含子和6个外显子,距下游I L -26编码基因27k b ,距I N F -γ编码基因90k b 。

小鼠的I L -22的编码基因位于10号染色体,同样位于I N F -γ编码基因得上游,包含5个内含子和6个外显子,全长大约6k b 。

在不同的小鼠品系,I L -22基因也可有两个拷贝,其编码区域有98%的同源性,分别命名为I L -T I F a(I L -10-r e l a t e d T -c e l l -d e r i v e di n d u c i b l ef a c t o r a l p h a )和I L -T I F b 。

除了单核苷酸的多态性以外,在I L -T I F b 包括了一个非编码外显子和位于启动子上的603个核苷酸的缺失。

因此,I L -T I F b 可能根本不表达或者还有不同的调节方式[7]。

I L -22的受体复合物是以I L -10R 2与I L -22R 1构成的异源二聚体。

其中I L -10R 2在各组织中广泛表达,I L -22R 1主要表达在胰腺、皮肤、肾脏、肝脏、小肠,而在T 细胞、N K 细胞和单核细胞中不表达。

另外,I L -22R 2是I L -22的一种可溶型受体,表达于单核细胞、活化的T 细胞和上皮细胞等。

I L -22R 2与I L -22的亲和力显著高于I L -22R 1与I L -22的亲和力,可以中和I L -22在体内的作用[8]。

I L -22在T K -10、S W 48、M E S 13和P C 12细胞系上可诱导S T A T 1、S T A T 3和S T A T 5的活化。

在小鼠的肝脏中,I L -22主要通过激活S T A T 3发挥作用的。

而在大鼠H 4I I E 细胞系上,I L -22可以诱导J A K 1和T y k 2的快速活化,导致S T A T 1、S T A T 3和S T A T 5的磷酸化。

I L -22也可活化M A P K 的三条主要通路:M E K -E R K -R S K 、J N K /S A P K 以及p 38激酶途径[9]。

有研究表明,I L -22具有促进抗微生肽的生成,抵抗细菌感染的作用。

I L -22还可促进角质形成细胞的增殖。

对于肿瘤细胞,I L -22可发挥调节细胞周期的功能,使其停留在G 2-M 期[10]。

3　I L -22与炎症性疾病3.1　类风湿性关节炎(R h e u m a t o i da r t h r i t i s ,R A )　I L -22m R N A 在R A 患者的滑膜组织及滑液的单核细胞中表达显著上调,同时I L -22R 1m R N A 在滑膜中也显著上调。

免疫组化显色发现,关节中的I L -22阳性细胞主要是滑膜细胞和巨噬细胞,而I L -22R 1阳性细胞主要是滑膜细胞。

体外实验表明,重组I L -22可促进R A 滑膜细胞(R A S F )的增殖,促进其分泌M C P -1,并激活M A P K 途径中的E R K -1/2与p 38[11]。

在小鼠胶原诱导的关节炎C I A 模型中,血清中的I L -22的水平显著89I S S N 1007-8738细胞与分子免疫学杂志(C h i nJ C e l l M o l I m m u n o l )2010,26(1)DOI :10.13423/j .cn ki .cjc mi .005329高于正常对照组。

I L-22-/-小鼠的关节炎发病率、病情轻重以及血管翳均减少。

I L-22-/-小鼠的滑膜中的I L-1β、I L-6、T N F-α和M M P9的m R N A表达均下降。

抗Ⅱ型胶原特异性I g G水平升高,其中I g G2c显著升高。

另外,I L-22还可促进破骨细胞生成[12]。

3.2　银屑病与异位性皮炎　银屑病患者血中的I L-22水平显著高于正常人,皮损区的I L-22m R N A表达水平也显著升高。

同一银屑病患者,皮损区分离出的T细胞比外周血来源的T 细胞产生更高水平的I L-22。

慢性异位性皮炎患者皮损区I L-22+I L-17-T细胞显著高于银屑病患者,且I L-22+C D8+T细胞数与异位性皮炎的严重程度显著相关[13]。

Z h e n g等发现I L-22可通过活化下游S T A T3,使I L-23诱导的皮肤棘层增厚。

角质形成细胞是I L-22的重要靶细胞之一。

I L-22可增强角质形成细胞分泌多种抗微生物肽,如β防御素-2、β防御素-3、S100A7、S100A8和S100A9,可促进角质形成细胞的固有免疫应答水平。

I L-22可抑制角质形成细胞的分化并增强其迁移能力。

另外,I L-22还促使角质形成细胞分泌多种与皮肤修复重建有关的蛋白酶,包括M M P1、M M P3等[14]。

3.3　C r o h n's病(C r o h n's d i s e a s e,C D)　在C D患者的血中I L-22的表达水平显著升高,并且I L-22的表达水平与疾病的轻重程度相关。

而在小鼠结肠炎的模型中,I L-22m R N A的表达水平也在炎症的小肠组织以及肠系膜淋巴结升高[15]。

I L-22R2在炎症的小肠组织的肠管以及淋巴结的表达均下降。

给与健康小鼠I L-22处理,发现L P S结合蛋白(L B P)在血中的表达水平上调,这种升高与肝而不是肾或者肺的L B Pm R N A 水平相关。

L B P在C D患者以及肠炎模型的小鼠中均显著升高。

因此,对于血中的L P S导致的系统性炎症,I L-22可能通过诱导肝脏L B P的产生发挥保护作用[16]。

3.4　其他相关疾病　系统性红斑狼疮患者血清中I L-22的水平显著低于正常人,急性呼吸窘迫综合症患者以及肺结节病患者的肺泡灌洗液里I L-22的表达水平也显著降低[17]。

I L-22 m R N A以及I L-22在C o n A诱导的肝炎中显著高表达,I L-22的中和抗体可以减少S T A T3信号的活化并且加重肝损伤,给与重组I L-22后可以减轻肝损伤的过程[18]。