可注射改性羧甲基纤维素水凝胶的制备及性能

第35卷第8期高分子材料科学与工程V o l .35,N o .8 2019年8月P O L YM E R MA T E R I A L SS C I E N C E A N DE N G I N E E R I N GA u g.2019可注射改性羧甲基纤维素水凝胶的制备及性能叶 旭,李 娴,申月琴,邓 双,张宇帆(西南科技大学材料科学与工程学院,四川绵阳621010)摘要:对羧甲基纤维素(C M C )进行巯基接枝改性,制备了羧甲基纤维素衍生物(C M C -S H ),采用溶解氧或H 2O 2氧化巯基(-S H )形成双硫键(-S -S -)的方法,化学交联制备了C M C -S H 10㊁C M C -S H 20和C M C -S H 30系列可注射羧甲基纤维素基水凝胶,并对水凝胶的流变学性能以及在37ħ的磷酸盐缓冲溶液(P B S )中的溶胀率㊁降解行为㊁体外药物释放行为进行了研究㊂结果表明,系列C M C -S H 水凝胶具有较好的流变学性能,C M C -S H 30水凝胶的储能模量(G ᶄ)和屈服应力(τ)分别达到2873P a 和9328P a ;在37ħ的P B S 溶液中,系列水凝胶均能快速达到溶胀平衡,8h 溶胀率介于22~29之间;均具有较好的稳定性,13d 降解率为28%~48%;药物模型牛血清蛋白(B S A )5d 的累积释放率为45%~59%,对B S A 具有较好的控释能力㊂总体而言,前驱体浓度越高,C M C -S H 水凝胶的综合性能越好,系列水凝胶均具有较好的综合性能,其中C M C -S H 30水凝胶的综合性能更好,有望应用于中短期蛋白类等大分子药物传输领域㊂关键词:可注射水凝胶;羧甲基纤维素;双硫键;药物释放中图分类号:O 636.1+1 文献标识码:A 文章编号:1000-7555(2019)08-0075-07d o i :10.16865/j.c n k i .1000-7555.2019.0193收稿日期:2018-08-07基金项目:西南科技大学科研基金(17z x 7121);西南科技大学国家绝缘材料工程技术研究中心基金(16k f j c 02);西南科技大学龙山学术人才科研支持计划(18L Z X T 01)通讯联系人:叶旭,主要从事生物医学工程㊁特种高分子等领域的研究,E -m a i l :ye x u @s w u s t .e d u .c n 天然高分子水凝胶特别是生物医学水凝胶,由于其亲水性㊁生物活性㊁生物相容性㊁生物安全性㊁可生物降解性㊁环境响应性等良好的生物学特性,近年来已被广泛应用于创伤敷料㊁止血剂㊁生物传感器㊁组织工程支架㊁组织填充材料㊁抗黏附材料㊁细胞封装材料㊁人造组织和器官㊁药物传输载体等领域[1~3]㊂可注射水凝胶可在环境刺激下原位形成,能避免阻塞注射器针头,提高药物传输效率,并表现出温度㊁p H 值㊁离子㊁电场㊁磁场㊁光照等单一或多重响应,使用便捷㊁可用于微创治疗㊁避免手术创伤㊁减少手术并发症和不适㊁能够用于不规则部位的填充㊁减少埋植风险和病人痛苦㊁具有高的载药能力,在生物医学工程和组织工程领域已被广泛关注㊂许多可注射天然多糖(如纤维素㊁壳聚糖㊁透明质酸㊁海藻酸钠等)基水凝胶已成为被广泛关注的生物医用高分子材料[4~10]㊂羧甲基纤维素(C M C )是一种多糖基水溶性纤维素醚,由于其良好的生物相容性㊁可生物降解性及黏弹性而被作为药物载体㊁包覆材料㊁增稠剂等,广泛应用于生物医学㊁食品工业和化妆品等领域㊂利用C M C 分子链上大量的羟基与羧基在一定条件下较好的反应活性,通过接枝改性引入其他单体或环境刺激响应性基团,或引入交联剂,或利用C M C 阴离子聚电解质共性,通过物理或化学交联的方式可以制备用途广泛的水凝胶[11]㊂如S i v a k u m a r 等[12]以羧甲基纤维素和磁纳米粒为原料制备了多功能生物相容性磁纳米载体,应用于叶酸受体靶向化疗㊁影像㊁热疗和抗癌诊断治疗系统㊂N a d a go u d a 等[13]合成了热稳定性羧甲基纤维素与金属纳米复合材料,并探索了其潜在的生物应用性能㊂本文仅以羧甲基纤维素为改性天然高分子水凝胶基质,利用羧甲基纤维素的纤维素醚结构特点及羧基的反应活性,将巯基(-S H )封端柔性链成功接枝到C M C 链上,制备了改性羧甲基纤维素(C M C -S H )㊂在不额外引入其他任何交联剂的条件下,利用相同或不同C M C 链上的巯基(-S H )在氧化剂(溶解氧或H 2O 2等)作用下形成双硫键(-S -S -),通过化学交联方式制备了系列可注射C M C -S H 水凝胶,避免了引入交联剂时交联剂的量不易控制㊁过量交联剂不易除去等因素导致的其他负面影响㊂采用傅里叶变换红外光谱(F T-I R)和核磁共振氢谱(1H-NM R)对C M C-S H的分子结构进行了表征,并对凝胶时间㊁水凝胶的流变学性能㊁冻干凝胶断面的微观形貌㊁磷酸盐缓冲溶液(P B S)中溶胀和降解行为以及蛋白质药物模型B S A的体外释放行为进行了研究,以期获得可应用于药物传输㊁细胞封装等领域的可注射改性天然高分子水凝胶㊂1实验部分1.1主要试剂与仪器羧甲基纤维素(C M C,800~1200m P a㊃s)㊁D L-二硫苏糖醇(D T T,99%)㊁5,5ᶄ-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(D T N B,98%)㊁牛血清蛋白(B S A,96%)㊁考马斯亮蓝G250(A R):上海阿拉丁生物化学科技股份有限公司;胱胺二盐酸盐(96%)㊁N-羟基丁二酰亚胺(N H S,98%):北京百灵威科技有限公司;1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(E D C㊃H C l, 99%):上海迈瑞尔化学技术有限公司㊂U L U P-I V-100L型超纯水器:四川优普超纯科技有限公司;F D5-5型冷冻干燥机:西盟国际集团;H A A K ER h e o S t r e s s600型流变仪:赛默飞世尔科技有限公司;U V752N型U V-v i s分光光度计:上海佑科仪器设备有限公司㊂1.2C M C-S H水凝胶的制备参考文献方法[14],将C M C(200m g,0.76 mm o l)溶于40m L超纯水中,加入E D C㊃H C l(436 m g,2.27mm o l)和N H S(262m g,2.27mm o l)并调节p H为4.7,活化2h,再加入胱胺二盐酸盐(948 m g,3.8mm o l),反应24h㊂反应混合物用截留相对分子质量(MW C O)为8000~14000的普通干型透析袋超纯水透析24h,加入D T T(585m g,3.8mm o l),调节p H为8.5,反应24h㊂反应混合物用0.1m o l/L 的氯化钠水溶液(盐酸控制p H3.5)透析24h,再用超纯水(盐酸控制p H3.5)透析48h,冷冻干燥,得到巯基改性羧甲基纤维素C M C-S H㊂采用E l l m a n s 法[15]测得C M C-S H的游离巯基含量约为11%㊂以磷酸盐缓冲溶液(P B S,p H7.4)为溶剂,配制浓度为10g/L㊁20g/L和30g/L的C M C-S H溶液, 37ħ静置,分别得到C M C-S H10㊁C M C-S H20和C M C-S H30水凝胶㊂1.3结构表征及冻干水凝胶断面的微观形貌观测将冻干样品研磨后,与K B r混合压片,采用N i c o l e t-5700型傅里叶变换红外光谱仪(美国热电仪器公司)测定在400~4000c m-1波数范围内红外光谱㊂以D2O为溶剂,采用B r u k e rA v a n c e600型核磁共振波谱仪(瑞士布鲁克公司)测定1H-NM R谱图㊂将水凝胶样品用液氮脆断,用小型离子溅射仪在真空条件下对断面喷金10n m,用T M-1000型扫描电子显微镜(日本日立公司)观察冻干C M C-S H水凝胶断面的微观形貌㊂1.4水凝胶的流变学性能测试水凝胶的流变学性能用H A A K E R h e o S t r e s s 600型流变仪进行测试(工作温度为37ħ,流变仪转子直径为20mm,板间距为1mm)㊂通过振荡时间扫描模式,设置扫描应力为10P a,振荡频率为1H z,测定不同浓度的前驱体体系在H2O2作用下储能模量(Gᶄ)和损耗模量(Gᵡ)随时间(t)的变化,再利用R h e o W i n4D a t aM a n a g e r确定不同样品的凝胶时间(t g e l);水凝胶的黏弹性通过振荡频率扫描模式测试,将系列水凝胶静置于流变仪平板上,设置扫描应力为10P a,角频率范围为1~100r a d/s,测定Gᶄ和Gᵡ随角频率(ω)的变化;水凝胶的力学强度通过应力扫描模式测试,将完全交联的水凝胶置于流变仪平板上,设定振荡频率为1H z,测定Gᶄ和Gᵡ随剪切应力(τ)的变化㊂1.5水凝胶的溶胀率和降解率测试C M C-S H水凝胶的溶胀率和降解率通过称量法测定㊂将冻干的水凝胶样品(质量W i),浸泡在37ħ的P B S溶液中,分别测定设定时刻系列水凝胶溶胀㊁降解后的湿质量(W s)和干质量(W d)㊂水凝胶的溶胀率为(W s-W i)/W i,降解率为(W i-W d)/W i㊂1.6体外药物释放行为测试以B S A为药物模型,评价系列C M C-S H水凝胶体外药物控释性能㊂采用考马斯亮蓝法(B r a d f o r d 法)[16]测定B S A的浓度㊂工作曲线测试结果表明,在0~0.6m g/m L浓度范围内,B S A溶液的吸光度(A)与浓度(c)具有良好的线性关系:A=0.6239c+0.0027(R2=0.9996)㊂将一定量的C M C-S H溶解在0.2m L浓度为10 m g/m L的B S A的P B S溶液中,静置㊁充分凝胶化后冷冻干燥,得到不同前驱体浓度的冻干载药水凝胶样品㊂将载药水凝胶样品分别置于37ħ5m LP B S溶液中,在设定时间点,取出0.1m L释放溶液(同时向释放体系中加入0.1m L新鲜的P B S溶液,维持释放体系介质体积始终为5m L),测定释放液中B S A的67高分子材料科学与工程2019年浓度c t ,则t 时刻B S A 的累积释放量为M t =c t ˑ5+ðc t -1ˑ0.1,累积释放百分数为(M t /M 0),M 0为载药水凝胶样品中B S A 的初始负载量㊂2 结果与讨论2.1 C M C -S H 水凝胶的制备原理及结构分析F i g .1为C M C -S H 合成路线示意图及C M C -S H 水凝胶制备的实物照片㊂C M C -S H 水凝胶主要通过相同C M C -S H 链上和不同C M C -S H 链间的-S H 在氧化剂(溶解氧或外加H 2O 2)的作用下,形成双硫键(-S -S -)交联以及分子链间的缠绕而形成㊂F i g.2(a )为C M C -S H 的1H -NM R 谱图(600MH z ,D 2O ),δ3.10~4.45(m ,p r o t o n so fC M C ),δ2.14~2.58(m ,4H ,-C H 2-C H 2-S H )㊂F i g .2(b )为C M C 和C M C -S H 的F T -I R 谱图,与C M C 相比,C M C -S H 在1546c m -1处出现了酰胺C -N 键的特征吸收峰,在2528c m -1处出现了疏基(-S H )的伸缩振动峰㊂综合1H -NM R 和F T -I R 谱图的分析结果,可以判断成功实现了羧甲基纤维素的-S H 改性㊂F i g .1 S y n t h e t i c r o u t e o fC M C -S Ha n d t h e p r e p a r a t i o n o fC M C -S Hh y d r o gel F i g .2 (a )1H -N M Rs p e c t r a o fC M C -S H ,(b )F T -I Rs pe c t r a o fC M Ca n dC M C -S H F i g .3 S E Mi m a g e s of (a )C M C -S H 10,(b )C M C -S H 20a n d (c )C M C -S H 30l y o p h i l i z e dh y d r o ge l s 2.2 冻干水凝胶断面的微观形貌F i g.3为冻干C M C -S H 水凝胶断面的S E M 图㊂水凝胶内部均呈现连续的三维网络状结构,C M C -S H 溶液浓度越大,单位体积内巯基数量越多,交联密度越高;同时分子链之间的相互缠绕程度越高,形成的网络结构越致密,平均孔径越小㊂C M C -S H 水凝胶的三维网络结构有利于为药物的负载提供较大的表面积以及为包覆的细胞提供足够的空间和养分,77 第8期叶 旭等:可注射改性羧甲基纤维素水凝胶的制备及性能可潜在应用于药物传输系统和细胞封装材料等领域㊂2.3 水凝胶的流变学性能F i g .4(a )为C M C -S H 在适量H 2O 2作用下,用流变仪测定不同浓度C M C -S H 水凝胶体系G ᶄ和G ᵡ随时间的变化曲线㊂从图中可以看出,在初始阶段,体系的G ᶄ小于G ᵡ,此时主要表现为黏弹性液体特征;随着时间的推移,体系的G ᶄ和G ᵡ均增大,G ᶄ增大的速度和幅度大于G ᵡ,当G ᶄ大于G ᵡ后,体系主要表现为黏弹性固体特征㊂通常定义G ᶄ=G ᵡ的交点为流体的凝胶点,对应的时间为凝胶时间(t g e l )㊂从F i g .4(a )可以看出,C M C -S H 10的凝胶时间为7.5m i n 左右,C M C -S H 20及C M C -S H 30的凝胶时间则短于1m i n ,这是由于C M C -S H 的浓度越高,相同体积的前驱体溶液中-S H 数量越多,即交联位点越多,在氧化剂的作用下通过-S -S -交联形成水凝胶的速度越快,同时分子链之间的缠绕越严重,凝胶时间越短㊂另外,通过倒置法[17]对C M C -S H 水凝胶体系凝胶时间的测定发现,在不使用H 2O 2作为氧化剂时,3种浓度体系的凝胶时间均为2h 左右,前驱体溶液浓度越低,凝胶时间越长,这说明可以通过H 2O 2加速双硫键的形成来缩短凝胶时间;同时可通过控制凝胶时间实现可注射㊂从F i g.4(a )可以看出,在测试时间达到30m i n 时,C M C -S H 10㊁C M C -S H 20和C M C -S H 30水凝胶体系的G ᶄ值分别为968P a ㊁2510P a 和2873P a,这表明所形成的水凝胶的强度随前驱体溶液浓度的升高而增强㊂F i g.4(b )为C M C -S H 水凝胶的G ᶄ和G ᵡ随角频率(ω=1~100r a d /s )的变化趋势图㊂可以看出,不同浓度前驱体溶液的水凝胶体系的G ᶄ和G ᵡ随角频率的变化呈现出缓慢的上升趋势,但变化不明显;同时,3种水凝胶的G ᶄ值均明显大于G ᵡ值,前驱体溶液浓度越高,G ᶄ和G ᵡ的值越大,表明水凝胶表现出类似固体的黏弹性能,强度随着前驱体溶液浓度的增大而呈增强的趋势㊂F i g.4(c )为C M C -S H 水凝胶复合黏度(|η*|)随角频率(ω=1~100r a d /s )的变化趋势图㊂从图中可以看出,前驱体溶液浓度越高,复合黏度越大;角频率越大,复合黏度越小,水凝胶的黏弹性表现出高分子材料的通性㊂F i g .4 R h e o l o g i c a l p r o p e r t i e s o fC M C -S Hh y d r o ge l s (a ):p l o t s of G ᶄa n d G ᵡv e r s u s t i m e ,(b ):p l o t s o f G ᶄa n d G ᵡv e r s u s a ng u l a r f r e q u e n c y (ω=1~100r a d /s );(c ):p l o t s o f |η*|ve r s u s a n g u l a rf r e -q u e n c y (ω);(d ):pl o t s o f G ᶄa n d G ᵡv e r s u s s h e a r s t r e s s (τ) F i g.4(d )为不同浓度C M C -S H 水凝胶的抗屈服能力测试结果㊂可以看出,C M C -S H 溶液浓度越87高分子材料科学与工程2019年高,形成的水凝胶屈服应力值越大,水凝胶的抗屈服能力越强,C M C-S H10㊁C M C-S H20和C M C-S H30水凝胶屈服应力值分别达到1552P a㊁6514P a和9328P a,这主要是由于前驱体溶液浓度越高,交联位点越多,分子链之间的缠绕程度越高,形成的水凝胶三维网络结构越致密,力学强度越好㊂2.4水凝胶的溶胀和降解F i g.5(a)为不同浓度前驱体溶液形成的C M C-S H水凝胶的溶胀曲线㊂系列C M C-S H水凝胶均能快速达到溶胀平衡,C M C-S H10㊁C M C-S H20和C M C-S H30水凝胶8h的溶胀率分别为27.53ʃ0.52㊁26.15ʃ0.36和23.07ʃ0.48㊂可以看出,系列水凝胶的平衡溶胀率介于22~29之间,前驱体溶液浓度越高,交联密度越大,分子链之间的缠绕越严重,溶剂分子进入水凝胶体系内部并扩张网络结构越困难,相同时间的溶胀率越小㊂F i g.5(b)为C M C-S H水凝胶在37ħ的P B S溶液(p H7.4)中的降解曲线㊂可以看出,C M C-S H10㊁C M C-S H20和C M C-S H30水凝胶第1d的降解百分数分别为22.69%ʃ2.15%㊁15.39%ʃ2.41%和14.01%ʃ0.87%,这主要是由于水凝胶中可能存在部分没有完全交联的C M C-S H溶解(溶蚀)所导致;水凝胶的降解百分数随时间延长呈现出缓慢的上升趋势,但升高速度较慢;第13d时,C M C-S H10㊁C M C-S H20和C M C-S H30水凝胶的降解百分数分别为45.22%ʃ1.98%㊁33.79%ʃ2.81%和30.42%ʃ2.09%㊂以上结果表明,系列C M C-S H水凝胶均具有较好的稳定性,前驱体溶液浓度越高,形成的水凝胶越稳定,可潜在应用于药物控释等领域㊂F i g.5(a)S w e l l i n g r a t i o a n d(b)d e g r a d a t i o n p e r c e n t a g e o fC M C-S Hh y d r o g e l s i nP B S s o l u t i o n(p H7.4)a t37ħ2.5水凝胶的体外药物释放行为对水凝胶药物传输系统而言,药物可通过物理或化学方式进行装载,常见的药物控制释放机制有扩散控释机制㊁渗透泵控释机制㊁溶出控释机制㊁生物黏附控释机制㊁化学反应控释机制㊁溶胀控释机制和降解控释机制等,对物理作用载药的水凝胶体系而言,药物释放机制主要有扩散控制㊁溶胀控制和降解控制等,药物释放速度主要决定于药物分子的尺寸和扩散速度㊁水凝胶基质的交联密度㊁交联强度以及溶胀㊁降解速度等因素[18]㊂扩散控制是水凝胶药物释放最常见的控制机制之一,根据菲克扩散第一定律(F i c k sf i r s t l a w),影响水凝胶基质中药物分子扩散释放的主要因素有水凝胶交联度㊁水凝胶基质的孔隙尺寸㊁药物分子的大小㊁环境刺激等,药物分子越小,水凝胶交联度越低㊁水凝胶基质的孔隙尺寸越大,药物的扩散速度越快㊂同时,药物的扩散控制还受到水凝胶基质的溶胀和降解影响,当载药水凝胶发生溶胀和降解时,由于介质分子的渗入,水凝胶网络结构被扩张,降解过程会引起水凝胶三维网络结构受到不同程度的破坏,交联结构更加疏松,随着水凝胶表面或本体的溶蚀,导致药物分子更易于通过扩散方式释放,释放速度加快㊂水凝胶载药系统的药物释放是一个多因素影响的体系,通常由扩散㊁溶胀㊁降解等方式综合控制㊂为了评价C M C-S H水凝胶对蛋白质类药物的体外控制释放行为,选用牛血清蛋白(B S A)为蛋白类药物模型㊂F i g.6为负载相同浓度B S A的C M C-S H水凝胶在37ħ的P B S溶液中B S A的累积释放曲线㊂可以看出,系列C M C-S H水凝胶表现出相似的药物释放行为㊂在药物释放的初始阶段(24h前),由于水凝胶的溶胀速度快,水凝胶基质和P B S缓冲介质间存在较大的B S A浓度梯度,同时,B S A的流体动97第8期叶旭等:可注射改性羧甲基纤维素水凝胶的制备及性能力学直径(7.2n m )[17]远小于水凝胶网络结构的空隙尺寸,可以在水凝胶内部自由扩散,导致B S A 快速释放,表现出一定程度的 突释 现象,C M C -S H 10㊁C M C -S H 20和C M C -S H 30不同载药水凝胶中B S A 的24h 累积释放率达到26%~42%,药物释放主要受分子自由扩散控制㊂24h 后,随着水凝胶的溶胀行为基本稳定,水凝胶基质与P B S 缓冲介质间B S A浓度梯度减小,B S A 持续稳定释放,药物释放速度逐渐减缓,C M C -S H 10㊁C M C -S H 20和C M C -S H 30不同载药水凝胶中B S A 的5d 累积释放率分别为56.93%ʃ2.14%㊁51.49%ʃ1.89%和47.61%ʃ2.40%,表现出较大的累积释放差异,水凝胶基质的降解对药物的释放速度控制起到了主要作用㊂结合水凝胶力学性能㊁微观结构㊁溶胀㊁降解行为研究结果,可以推断B S A 的释放速度主要决定于B S A 分子扩散速度和水凝胶基质的溶胀㊁降解行为导致三维网络结构的扩张和崩塌速度㊂很明显,水凝胶前驱体溶液浓度越高,水凝胶的交联密度越大,溶胀率越小,降解速度越慢,药物释放速度越慢,可以实现对药物模型B S A 的缓释控制,C M C -S H 30水凝胶表现出更加优异的药物控释性能,可潜在应用于中短期大分子药物的控制释放㊂F i g .6 B S Ar e l e a s e p r o f i l e s f r o md r u g -l o a d e dC M C -S Hh y d r o ge l s i n P B S s o l u t i o n (pH7.4)a t 37ħ3 结论以羧甲基纤维素(C M C )为原料,通过对C M C 进行巯基(-S H )接枝改性,制备了C M C -S H ,通过E l l -m a n s 法测得-S H 接枝率为11%左右,在37ħ的P B S 溶液中(p H 7.4),利用溶解氧或H 2O 2的氧化作用,双硫键(-S-S-)交联制备了系列可注射C M C -S H 水凝胶㊂研究结果表明,系列C M C -S H 水凝胶均表现出可注射性㊁较好的稳定性和流变学性能,以及一定的药物控制释放能力,其中C M C -S H 30水凝胶具有较好的综合性能,在37ħ的P B S 溶液(pH7.4)中,8h 溶胀率为23左右,13d 降解率为30%左右,载药水凝胶在5d 的B S A 累积释放率为47%左右,有望应用于中短期蛋白类等大分子药物的传输及细胞封装等领域㊂参考文献:[1] D r u r y J L ,M o o n e y DJ .H y d r o g e l s f o r t i s s u e e n g i n e e r i n g :S c a f 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u n c -t i o n a l c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e -b a s e dm a g n e t ic n a n o v e c t o r a s a t h e r a g n o s t i c s y s t e mf o r f o l a t e r e c e p t o r t a r g e t ed c he m o t h e r a p y ,i m a g i n g ,a n d h y p e r t h e r m i aa g a i n s tc a n c e r [J ].L a n gm u i r ,2013,29:3453-3466.[13] N a d a g o u d aM N ,V a r m aRS .S y n t h e s i s o f t h e r m a l l y st a b l e c a r b o x y m e t h y lc e l l u l o s e /m e t a lb i o d e g r a d a b l e n a n o c o m p o s i t e s f o r p o t e n t i a lb i o l o g i c a la p p l i c a t i o n s [J ].B i o m a c r o m o l e c u l e s ,2007,8:2762-2767.[14] X i a oY ,Z h a n g W ,W a n g X ,e t a l .O p t i m i z e d p r e pa r a t i o no f t h i o l a t e dh y a l u r o n i ca c i dh y d r o g e lw i t hc o n t r o l l ab l ed e g r e eo f s u b s t i t u t i o n [J ].J .B i o m a t e r .T i s s u eE n g.,2014,4:281-287.[15] E l l m a nGL .T i s s u e s u l f h y d r y l g r o u p s [J ].A r c 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r i a l sS c i e n c e a n dE n g i n e e r i n g ,S o u t h w e s t U n i v e r s i t y o f Sc i e n c e a n dT e c h n o l o g y ,M i a n y a n g 621010,C h i n a )A B S T R A C T :T h i o l a t e d c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e (C M C -S H )w a s s y n t h e s i z e dw i t hs o d i u mc a r b o x y m e t h y l c e l -l u l o s e (C M C )u t i l i z i n g s u l f y d r y l g r a f t i n g ,a n d a s e r i e s o f i n j e c t a b l e c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e b a s e dh y d r o g e l s (C M C -S H 10,C M C -S H 20,a n dC M C -S H 30h y d r o g e l s )w e r e p r e p a r e du s i n g t h i o l a t e dc a r b o x y m e t h y l c e l l u -l o s e a s p r e c u r s o r t h r o u g hc h e m i c a l c r o s s -l i n k i n g v i ad i s u l f i d eb o n d sb y t h eo x i d a t i o no f d i s s o l v e do x y g e no r H 2O 2.T h e r h e o l o g i c a l p r o p e r t i e s ,s w e l l i n g r a t i o ,d e g r a d a t i o nb e h a v i o r ,a n d i n v i t r o d r u g r e l e a s e b e h a v i o r o f C M C -S Hh y d r o g e l sw e r e i n v e s t i g a t e d .T h e r e s u l t s s h o wt h a t t h e s e r i e s o f C M C -S Hh y d r o g e l s e x h i b i t a p p r o -p r i a t e r h e o l o g i c a l p r o p e r t i e s ,t h e s t o r a g em o d u l u s (G ᶄ)a n d t h e y i e l ds t r e s s (τ)o fC M C -S H 30h y d r o g e l a r e 2873P a a n d9328P a ,r e s p e c t i v e l y .A l l h y d r o g e l se x h i b i t t h e f a s t s w e l l i n g r a t e ,h i g hs w e l l i n g r a t i o ,go o d s t a b i l i t y ,a n d s u s t a i n e dd r u g c o n t r o l l e d r e l e a s e a b i l i t y .I nP B S s o l u t i o n (p H 7.4)a t 37ħ,t h e s w e l l i n g ra t i o o f t h e s e r i e s o f C M C -S Hh y d r o g e l s r a n g e s f r o m22t o 29a f t e r i n c ub a t i n g 8h ,t h e d e g r a d a t i o n p e rc e n t a g e r a n -g e s f r o m28%t o 48%a f t e r 13d ,a n d t he i n v i t r o c u m u l a t i v e r e l e a s e p e r c e n t a g e of B S Af r o md r ug -l o a d e dh y -d r o g e l s r a n g e s f r o m45%t o59%a f t e r5d .O v e r a l l ,t h es e ri e so f i nj e c t a b l eC M C -S H h y d r o g e l se x h i b i ta g o o d c o m p r e h e n s i v e p e r f o r m a n c e ,a n d t h e c o m p r e h e n s i v e p e r f o r m a n c e s o fC M C -S H h y d r o g e l s a r e i m pr o v e d w i t h t h e i n c r e a s i n g o f t h e c o n c e n t r a t i o no f p r e c u r s o r s o l u t i o n ,a n d t h e c o m p r e h e n s i v e p e r f o r m a n c e s o f C M C -S H 30h y d r o g e l a r e b e t t e r t h a n t h o s e o f C M C -S H 10a n dC M C -S H 20,s i g n i f y i n g t h a t t h e s e h y d r o ge l s c o u l db e p o t e n t i a l l y u s e d i n t h ef i e l d s o f s h o r t -a n dm e d i u m -t e r m m a c r o m o l e c u l a r d r ug (s u ch a s p r o t ei n ,e t c .)d e l i v e r -y.K e yw o r d s :i n j e c t a b l eh y d r o g e l ;c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e ;d i s u l f i d eb o n d s ;d r u g r e l e a s e 18 第8期叶 旭等:可注射改性羧甲基纤维素水凝胶的制备及性能。