毒理学基础

第一章绪论

一、机制毒理学

1.证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用。例如：有机磷杀虫剂OPI一般作用机制（抑制乙酰胆碱酯酶活性）和OPI在不同动物物种体内的生物转化差异的了解，推测OPI对啮齿动物和昆虫的相对毒作用。

2.验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。例如：人造甜味剂糖精可致大鼠膀胱癌但正常饮食中的糖精摄取率并不引起人类膀胱癌。

3.设计和生产较为安全的化学物以合理治疗化学中毒和临床疾病。例如：沙丽度胺在怀孕的关键时期服用可致出生缺陷，但可被用于治疗某些传染病（麻风、AIDS）、许多炎症性疾病以及某些癌症。

4.进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。例如：河豚毒素、DDT—神经轴突膜离子梯度的调节；有机氟乙醇和酸---糖和脂类的基础代谢；6-巯基嘌呤---治疗白血病，但若无解毒能力可致中毒。

第二章毒理学基本概念

一、毒性和毒效应

1.毒性toxicity是指化学物引起有害作用的固有能力

2.毒效应：是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变调价就可能影响毒性。

3.中毒poisoning：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

4.毒物toxic substance，poison，toxicant：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，对于急性毒性规定在某个剂量下可引起机体的损害作用的物质为毒物，而对其他毒性则根据证据的充分性来确定为人或动物的致癌物、致畸物、致突变物及特定靶器官毒物。

二、毒作用分类

1.速发性或迟发性作用；

2.局部或全身作用；

3.可逆或不可逆作用；

4.超敏反应；

5.特异质反应

三、选择性毒性、靶器官和高危人群

靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官称为该物质的靶器官。

四、生物学标志

1.定义：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为：暴露标志，效应标志和易感性标志。

2.暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。暴露生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物（如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNA加合物等），用以反映机体生物材料中外源化学物或其代谢物或外源化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量

3.效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

4.易感生物学标志：反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质反映能力的指标。如：代谢酶及靶分子的基因多态性，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性。

五、剂量和剂量-反应关系

1.毒理学一般将动物实验按染毒期限分成：急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验，4个范畴。

2.剂量-效应关系（量反应）或剂量-反应关系（质反映）

随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

3.质反应和剂量-反应曲线：基本类型是S形曲线，常见的是非对称S形曲线。六．毒理学的研究方法：体内试验、体外试验、人体观察、流行病学研究。

1，体内试验：

优点：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主特征（性别、年龄、遗传特征等）和其他调控因素；可能评价机制。

局限性：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著的不同于人群的暴露。

2.体外试验

优点：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究（如机制、代谢）；人力物力花费较少

局限性：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。

七、毒性参数和安全限值

1.半数致死剂量或浓度LD50：是指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。优点：①LD50标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小。②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离。③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考。④通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。⑤试验结果可用来推测人类的致死剂量及中毒后的体征，为临床毒副反应提供检测参考。

局限性：①评价新药或化学物时，LD50值给予有效的信息较少，实用性有限。②LD50的波动性很大，影响因素很多，如性别、年龄、身体状况以及环境条件等，即使对于同一药品所得出的结果差别也较大。③物种差异对LD50影响大。

④经典急性毒性试验消耗的动物量大，一次实验至少需要30~50只动物。

2.观察到有害作用的最低水平

3.为观察到有害作用水平

第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化

一、外源化学物在生物体内的生物转运

1.机体对于外源化学物的处置包括吸收absorption、分布distribution、代谢metabolism和排泄excretion四个过程（ADME）

2.吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程，吸收的主要部位是胃肠道、呼吸道和皮肤。

首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，在进入体循环。

3.分布：血浆蛋白作为贮存库；肝脏、肾脏作为贮存库；脂肪组织作为贮存库，骨骼作为贮存库

4.排泄：是指外源化学物经由不同途径排出集体的过程。最重要的途径是经肾脏随尿液排泄，其次是随粪便排泄，经肺排除的主要是气态物质。

二、外源化学物在体内的生物转化

1.生物转化反应类型

①I相反应：包括氧化、还原和水解。主要为细胞色素P450酶系

②II相反应：即结合作用，主要在肝脏进行。

第五章毒作用影响因素

概括起来包括：化学物因素；机体因素；外源化学物与机体所处的环境条件；化学物的联合作用

一、化学结构

1.甲苯或二甲苯抑制造血功能的作用不明显但是麻醉作用>苯

2.毒性：CCl4>CHCl3>CH2CL2>CH3CL

3.两个基团的苯环化合物毒性：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的，如1，

2-二氯甲醚>1,1二氯甲醚。三邻甲苯磷酸酯TOCP可导致迟发性神经毒性，当邻位的甲基转到对位则失去了迟发性神经毒性，沙丽度胺的S（-）镜像物比R（+）镜像物有更强毒性。

4.直链烷烃的麻醉作用>其同分异构体：庚烷>异庚烷；环烷烃的麻醉作用>开链

烃：环戊烷>戊烷。碳原子数相同时不饱和链增加，毒性：乙烷<乙烯<乙炔5.接触途径：静脉注射~~吸入>腹腔注射>肌内注射>皮下注射>皮内注射>口服>

皮肤。

二、化学物的联合作用

1.非交互作用

①相加作用：指每一化学物以同样的方式、相同的机制、作用于相同的靶，

仅仅他们的效力不同。他们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物所产生效应的算术和。例如：PCB和二恶英的联合毒性多成相加作用

②独立作用：也称为简单的独立作用、简单的不同作用或反映相加作用。

2.交互作用

①协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。例如：马拉硫磷与苯硫磷联合染毒。

②加强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。例如：已知有些化学物本身不致癌，但是它们与致癌物同时或先后进入机体却成为助癌物或促癌物

③拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应总和。例如：巴比妥中毒，用去甲肾上腺素或间羟胺降血压；二巯丙醇与砷、汞、铅等金属离子络合。从而减少这些金属毒物的毒性。有机磷农药中毒用阿托品，有机磷化合物用解磷定。

第六章外源化学物的一般毒性作用

分为急性毒性试验、重复剂量毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验

一、急性毒性作用

1.目的：

①通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为重要的参数。

②通过观察动物中毒表现

③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据。

④提供毒理学机制研究的初步线索。

2.常用的几种成熟动物体重范围：大鼠180~240g，小鼠18~25g

3.急性毒性试验观察期限一般为14天

4.急性毒性试验的观察和记录内容主要包括中毒体征及发生过程、体重和病理

形态学变化、上死亡情况和时间分布等。

二、局部刺激试验

1.眼刺激试验：兔

2.皮肤原发性刺激试验：豚鼠

3.重复染毒毒性试验、眼慢性毒性作用和慢性毒性作用的目的为：

①观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官

②观察长期接触受试物毒性作用的可逆性

③研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定为观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最小剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限量提供参考值

④确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将结果外推到人提供依据。

4.观察指标：一般性指标；实验室生化指标；病理学指标；特异性指标

第七章外源化学物致突变作用

一、概述

1.变异variation 突变mutation

2.突变后果：P144

二、观察外源化学物致突变作用的基本方法

1.观察效应终点的类型：

遗传学终点有4种：基因突变；染色体畸变；染色体组畸变；DNA原始损伤。

2.常用的致突变试验：

①细菌回复突变试验（AMES试验）

②微核试验：与染色体损伤有关

③姐妹染色单体交换试验SCE：检出DNA损伤的灵敏度指标

④现行致死试验：雄性动物，单纯的染色体断裂所导致的大缺失或重复，非整倍体

第八章外源化学物致癌作用

一、概述

1.烟囱清扫工的工人易患阴囊癌

2.化学致癌作用：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质成为化学致癌物。

3.化学致癌过程：引发（initiation）促长（promotion）进展（progression）

二、化学致癌物作用模式分类

1.遗传毒性致癌物

①直接致癌物：本身具有直接致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。如：各种烷化剂，内酯类，烯化环氧化物，硫酸类脂，氮芥，活性卤代烃类，铂的配位络合物。

②间接致癌物：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。如：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草和烟气，槟榔及酒精性饮料等。

③无机致癌物：有些可能是亲电子剂，但是有些是通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA改变，如金属镍、铬、钛、镉、砷或他们的盐类。

3.表观遗传毒性致癌物：

①促长剂：佛波酯，巴豆油，煤焦油中的酚类、卤代烃

②内分泌失调剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲

还有免疫抑制剂、细胞毒剂、过氧化物酶体增殖剂、固态物质

三、化学致癌物筛查的基本方法

1.定量构效关系分析

2.遗传毒性试验

3.细胞恶性转化试验

4.哺乳动物致癌试验

5.促癌剂的检测

6.转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用

7.人群肿瘤流行病学研究

第九章发育毒性与致畸作用

一、发育毒性与致畸性

畸形malformation，严重畸形major malformation，轻微畸形minor malformation，致畸物或致畸原teratogen 致畸作用teratogenesis致畸性teratogenicity

1.发育毒性developmental toxicity指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响

包括：发育生物体死亡；生长改变；结构异常；功能缺陷

2.发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期P185

3.母体因素对发育毒性的影响

遗传学；疾病；营养；应激；对胎盘的毒性

4.母体毒性与发育毒性的关系

具有发育毒性，但无母体毒性，最容易被忽视也最危险；出现发育毒性也出现母体毒性；具有母体毒性，但不具有致畸作用，容易引起警觉；在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现发育毒性。

5.父亲嗜酒引起的出生缺陷，即胎儿酒精综合症FAS。

6.发育毒性和致畸作用试验与评价

外源化学物发育毒性的评价可以分为哺乳动物发育毒性试验、人群流行病学调查、发育毒性替代试验

7.三段生殖毒性试验主要用于评价药物的生殖发育毒性；一代和多代生殖毒性

试验主要用于评价食品添加剂、农药及其他化学物

第十一章管理毒理学

一、管理毒理学概述

1.管理毒理学是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集、处理和评

价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策

二、安全性评价

1.安全性评价safety evaluation是利用规定的毒理程序和方法评价化学物对机

体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

2.不同阶段的毒理学实验项目

①第一阶段：包括急性毒性试验和局部毒性试验

②第二阶段：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验

③第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。

④第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验

3.危险度评定的四个阶段

危害识别、危害表征（剂量-反应评定）、暴露评定、危害性表征（包括定量的和定性的危险度和不确定性）