烟曲霉菌的治疗方法
猪霉菌中毒治疗方法
83猪霉菌中毒治疗方法李新（甘肃省陇南市文县范坝镇畜牧站746411）摘要：本文就猪霉菌中毒的危害进行了具体的分析，介绍了其临床症状，提出了其有效的预防以及治疗措施，希望能为该病的防治工作提供参考，使养猪生产得以顺利开展，帮助养殖户提高养殖效益。
关键词：猪霉菌中毒；危害；症状；预防；治疗在生猪养殖过程中，霉菌中毒是较为常见的一种非传染性疾病。
其病原主要为烟曲霉菌、黄曲霉菌、赤霉菌等，在生长繁殖过程中这些霉菌常常会产生大量的致病毒素，导致动物肝脏细胞坏死、出现胃肠发炎症状或者患有免疫抑制以及生殖系统疾病，进而造成严重的经济损失。
笔者结合工作实际，就猪霉菌中毒的预防以及治疗提出了一些对策。
1危害1.1引发疾病霉菌毒素常常会导致猪只出现急性或者慢性中毒现象，导致其肝脏以及肾脏受到损害，引起其肠道出血，同时还会导致其消化功能发生紊乱，出现神经症状以及皮肤病变等。
通常情况下，如果猪只食入了大量的霉菌毒素，常常因急性中毒而死亡；如果食入了少量的霉菌毒素，则会导致慢性中毒的发生，通常不会表现出特异性的中毒症状，因而很难判断其症状是否因霉菌中毒而引起，仅仅出现轻微的或者较少的临床症状，常常被养殖户忽略[1]。
1.2破坏免疫系统对生猪而言，霉菌毒素最本质的危害是导致其机体免疫系统遭到破坏而出现免疫抑制。
绝大多数霉菌毒素会对机体免疫系统结构造成直接的破坏，导致其免疫功能减弱，使接种疫苗无法获得良好的免疫效果，甚至可能引起免疫的失败，导致猪群严重感染的出现，与此同时，还容易引起猪瘟、猪蓝耳病以及猪圆环病毒病等各种疾病的发生，由于其药物治疗效果并不理想，导致一旦患病死亡率较高，给养殖户造成了较大的困扰。
1.3降低饲料品质霉菌毒素不仅会对饲料的适口性造成直接的影响，导致猪群食欲降低，还会导致饲料内营养物质的大量损失，同时抑制消化道内消化酶的活性，导致机体无法对各种营养物质进行有效吸收，使饲料转化率受到影响，导致生猪养殖过程中饲料消耗的增加，进而使养殖经济效益受到严重损害[2]。
烟草病虫害种类产生原因与防治
烟草病虫害种类产生原因与防治烟草病虫害的种类主要包括：烟草烟青虫、烟草斑点病、烟草烟草花叶病毒病、烟草蚜虫、烟草曲叶线虫病等。
烟青虫是烟草上最常见的害虫之一，主要危害烟草的叶面，幼虫在叶片上蚕食，严重影响烟草的光合作用和养分吸收，导致烟叶的质量下降。
烟青虫的主要产生原因是气候适宜、烟草生长过密、生物多样性降低等，烟青虫宜发生于高温多雨的气候环境中。
烟草斑点病是由烟霉菌引起的真菌病，主要危害烟草的叶片，表现为叶片上出现不规则的黄斑和棕色斑点，严重影响烟叶的质量。
烟草斑点病的主要产生原因是烟田管理不善、土壤湿度过高、病原菌的侵入等，烟草斑点病宜发生于高湿的气候条件下。
针对以上烟草病虫害的产生原因，下面将介绍相应的防治措施。
对于烟青虫的防治，可以采用农药喷雾、人工捕捉、生物防治等措施。
在烟草生长期间，定期进行农药喷雾，以杀灭或控制烟青虫的繁殖和蔓延。
可以设置人工诱虫灯和黄板，吸引和捕捉烟青虫。
可以利用益虫进行生物防治，如大蜘蛛、瓢虫等。
对于烟草斑点病的防治，可以采用合理的田间管理和生物防治的措施。
在病害流行期间，适时喷洒药剂进行治疗，如用甲基硫菌灵、多菌灵等进行喷雾。
可以使用抗病优良品种，提高病害抗性，减少病害的发生。
加强农田管理，控制土壤湿度，提高通风透光能力，减少病害的发生和传播。
对于烟草花叶病毒病的防治，可以采用苗源净化和药物处理相结合的方法进行防治。
在烟草花叶病毒病流行期间，及时进行苗源净化，对感染病毒的苗源进行筛选和销毁。
可以进行药物处理，使用有效的药剂进行喷药，控制病毒的传播。
加强田间管理，保持良好的生长环境，提高烟叶的抗病能力。
针对不同的烟草病虫害，采取相应的防治措施是保障烟草产量和质量的关键。
通过合理的田间管理、药物喷洒、生物防治等措施，可以有效地控制烟草病虫害的发生与蔓延，提高烟叶的产量和质量。
蜜蜂黄曲霉病如何防治？
蜜蜂黄曲霉病如何防治？蜜蜂黄曲霉病如何防治？蜜蜂幼虫最容易受到危害的真菌性传染病就是黄曲霉病，该病在许多养蜂地带多比较容易发生所以需要加强防治。
1．病原主要为黄曲霉菌，其次为烟曲霉菌。
这两种真菌生活力都很强，存在于土壤和谷物中。
黄曲霉菌成熟的菌丝呈黄绿色，烟曲霉菌的成熟菌丝呈灰绿色。
以孢子传播，分生孢子圆形或近似圆形，大小为3～6微米，呈黄绿色。
2．症状患病幼虫初呈苍白色，以后虫体逐渐变硬，表面长满黄绿色的孢子和白色菌丝，充满巢房的一半或整个巢房，轻轻振动，孢子便会四处飞散。
大多数受感染的幼虫和蛹死于封盖之后，尸体呈木乃伊状坚硬。
成蜂患病后，表现不安，身体虚弱无力，行动迟缓，失去飞翔能力，常常爬出巢门而死亡。
死蜂身体变硬，在潮湿条件下，可长出菌丝。
3．诊断方法若发现死亡的蜜蜂幼虫体上长满黄绿色粉状物，则可取表层物少许，涂片，在400～600倍显微镜下检验，若观察到有呈球形的孢子头和圆形或近圆形的孢子及菌丝时，即可确诊为黄曲霉病。
4．流行特点黄曲霉病发生的基本条件是高温潮湿，所以该病多发生于夏季和秋季多雨季节。
传播主要是通过落入蜂蜜或花粉中的黄曲霉菌孢子和菌丝，当蜜蜂吞食被污染的饲料时，分生孢子进入体内，在消化道中萌发，穿透肠壁，破坏组织，引起成年蜜蜂发病。
当蜜蜂将带有孢子的饲料饲喂幼虫时，孢子和菌丝进入幼虫消化道萌发，引起幼虫发病。
此外，当黄曲霉菌孢子直接落到蜜蜂幼虫体时，如遇适宜条件，即可萌发，长出菌丝，穿透幼虫体壁，致幼虫死亡。
5．防治方法蜂场应选择干燥向阳的地方，避免潮湿，应时常加强蜂群通风，扩大巢门，尤其雨后应尽快使蜂箱干燥。
对患病蜂群的巢脾和蜂箱消毒，撤出蜂群内所有患病严重的巢脾和发霉的蜜粉脾，淘汰或用二氧化硫(燃烧硫黄)密闭熏蒸。
患病蜂群喷喂优白净或抗白垩一号药物治疗，方法及用量均同白垩病。
维拉帕米增加伊曲康唑体外抗烟曲霉能力
维拉帕米增加伊曲康唑体外抗烟曲霉能力陈培英;曾秋琼;孔庆涛;张征;张玲莉;曾梅华;桑红【期刊名称】《中国真菌学杂志》【年(卷),期】2017(12)4【摘要】目的探讨临床药物维拉帕米对伊曲康唑体外抗烟曲霉能力的影响.方法在仅含伊曲康唑(ITZ)和含有ITZ与维拉帕米(Vera)的平板上观察烟曲霉菌落生长情况;显微镜下观察烟曲霉在仅含ITZ和两药联合的液体培养基中孢子萌发和菌丝生长情况;使用微量液基稀释法和E-test方法测试两个药物联用后的伊曲康唑对烟曲霉最低抑菌浓度.结果 ITZ联用Vera比单用ITZ对烟曲霉菌落生长、菌丝萌发抑制效果更明显,并且显著降低了ITZ对烟曲霉的MIC.结论维拉帕米增加伊曲康唑对烟曲霉的体外抗菌能力.%Objective To study the effect of verapamil on antifungal activity of itraconazole against Aspergillus fumigatus invitro.Methods Colony diameters were measured to compare the drug sensitivity when the strains were inoculated on the media with itraconazole alone and in the combination of verapamil.Spore germination were observated by microscope under itraconazole alone and in the combination of verapamil.Testing for susceptibility to itraconazole was carried out by the brothbased microdilution and E-test methods.Results Colony growth and conidia germination and biofilms were inhibited better under the combination of itraconazole and verapamil than that under itraconazole alone.Conclusions Verapamil enhances antifungal activity of itraconazole against Aspergillus fumigatus in vitro.【总页数】4页(P203-206)【作者】陈培英;曾秋琼;孔庆涛;张征;张玲莉;曾梅华;桑红【作者单位】南京总医院皮肤科南京大学医学院附属金陵医院,南京210002;南京总医院皮肤科南京大学医学院附属金陵医院,南京210002;南京总医院皮肤科南京大学医学院附属金陵医院,南京210002;南京总医院皮肤科南京大学医学院附属金陵医院,南京210002;南京总医院皮肤科南京大学医学院附属金陵医院,南京210002;南京总医院皮肤科南京大学医学院附属金陵医院,南京210002;南京总医院皮肤科南京大学医学院附属金陵医院,南京210002【正文语种】中文【中图分类】R978.5;R379.6【相关文献】1.伊曲康唑与伏立康唑治疗老年烟曲霉相关哮喘的疗效与安全性对比分析 [J], 廖敏;齐道达;李燕;宗峰2.汉防己甲素对伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑抗烟曲霉体外增效活性研究 [J], 李水秀;宋延君;石建萍;郭慧;张玲玲;张宏3.耐氟康唑念珠菌和耐伊曲康唑烟曲霉对泊沙康唑的敏感性测定 [J], 王雪洁;万哲;李若瑜;刘伟4.伊曲康唑和羟基伊曲康唑体外抗菌活性比较 [J], 郭莉娜;徐英春;楮云卓;吕火祥;陈冬梅;佟明庆;刘勇;席丽艳;施毅5.烟曲霉突变体库的构建及伊曲康唑耐药菌的筛选 [J], 刘晶; 徐稳; 谭志伟; 刘瑶瑶; 周玲玲; 付裕; 龙南彪因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肺曲霉菌病的诊断与治疗
2016.1
肺部真菌感染
近年来肺真菌病有增加趋势。其病理改 变主要为过敏反应、炎性渗出、肉芽肿、 出血、坏死及脓肿，可合并胸膜渗出及 淋巴结增大。
肺部真菌感染
1、曲霉菌病 2、肺隐球菌病 3、肺念珠菌病 4、肺组织胞浆菌病 5、肺毛霉菌病 6、努卡氏菌肺炎 7、放谢线菌肺炎
2013年国际人类和动物真菌学会ABPA专家组提出了新的诊断标 准： (1)易患因素：支气管哮喘，肺囊性纤维化。 (2)必要条件(2项均应满足)：①I型(速发型)曲霉皮肤试验阳性， 或曲霉特异性IgE水平升高；②血清总IgE水平升高(>1000IU/ml) 。 (3)其他标准(至少符合3项中的2项)：①血清曲霉沉淀素或特异性 IgG抗体阳性；②符合ABPA肺部影像改变：包括一过性病变，如 肺实变、牙膏征、指套征、游走性片状高密度影，支气管扩张和 胸膜肺纤维化等；③未使用激素时外周血嗜酸粒细胞计数>500/ul 。
正常宿主
空洞性肺疾病
哮喘囊性纤维化 特异反应性
免疫功能不全宿 主
慢性肺疾病或轻 度免疫功能不全 宿主
无反应
曲霉球
过敏性支气管肺 曲霉菌病
侵袭性肺曲霉菌 病
混合型肺曲霉 菌病
变应性支气管肺曲霉病ABPA
机体对寄生于支气管内的曲霉发生变态反 应所引起的支气管肺部疾病.临床主要症状 为哮喘（100%），咳嗽、咳痰、发热和胸 痛。多有特异性体质，对多种食物及药物 过敏。临床上复发与缓解交替出现。激素 治疗有效。
其他CT表现：多发小叶实变影或小叶融合性阴 影，肺叶、肺段及亚段实变影，结节或肿块状 影以及薄壁或厚壁空洞或肿块内低密度区。上 述表现不具有特征性，霉菌性脓肿可累及支气 管，使管腔不规则狭窄。
IDSA2016曲霉菌病诊治指南
2
如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？
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现代诊断观念倡导分级诊断
拟诊
临床诊断
确诊
二 曲霉菌病的诊治
（6）在临床实验室推广使用分子生物学诊断技术以前，推荐 采集足量组织和体液样本同时送检组织病理学/细胞学检查与 真菌培养。如果分离培养得到非典型菌株或考虑存在耐药，可 采用分子生物学实验方法进行菌种鉴定（强烈推荐；证据级别 低）。
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曲霉菌病是感染曲霉菌引起的一种真菌病，可累及皮肤、 黏膜、眼、鼻、支气管、肺、胃肠道、神经系统、骨骼等多 器官系统，严重者导致败血症，病例呈世界性分布。病原体 曲霉菌属丝状真菌，是一种常见的条件致病性真菌，广泛分 布于自然界，其感染者并不少见。
时隔 8 年，美国感染病学会（IDSA）就曲霉菌病临床 关注的热点问题，总结现有不同类型曲霉菌病相关证据，于 近期发布了新版曲霉菌病诊治指南，替代 2008 旧版指南。 该 2016 新版指南于近期发表在 Clinical Infectious Diseases 杂志上。
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3
选用何种抗真菌药治疗及 预防侵袭性曲霉菌病？
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抗真菌谱
抗抗菌菌药药 真菌
白念 热带 近平滑
两性 霉素 B
克柔 光滑
新型隐球菌
荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌
氟康唑 伊曲康 伏立康 泊沙康
唑
唑
唑
拉夫康 唑
卡泊芬 米卡芬
净
净
阿尼芬 净
制霉菌
素脂质 体
卡氏肺孢子菌 烟曲霉
（10）不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者常规筛查 血液 GM，但可对这类患者的支气管镜样本检测 GM（强烈推荐； 证据级别高）。
肉鸡曲霉菌病的诊断与综合防控
用福尔马林 熏蒸消毒 ； 改善鸡 舍通风状 况。同时立 即停止使
用发霉的饲料或清理地上发霉的饲料 ， ０２ ．％的硫 酸 用 ．％ ０１ 铜溶液全面喷洒鸡舍 ， 换上新鲜 干净 的谷壳作垫料 。饮水 更
剖检 ６只病死鸡 ， 剖检发现 ， 经 肺左右两 叶均散布着数
器、 料桶等鸡接触过 的用具要全面清洗并用 ０２ ．％的硫 ．％ ０１
颈扭曲 、 圈 ， 转 受刺激后表 现更 为突出 ， 身体平衡失 调 ， 至 甚 后退倒地 。有的出现一侧 或两侧 眼睑肿胀 ， 瞬膜下形成干酪 样 的小球状分泌物。 急性病例可在 ２ ６ ～ ｄ内死亡 ， 慢性的可达 数 日或 自行康复。
３ 病 理 变 化
作无害化处 理 ； 用具彻底 清洗 ， 然后 用 ３ ％福尔马林 消毒 ， 再 清洗 ； 雏舍地面铺垫 干爽 卫生的麦秸 ， 然后鸡 舍和饲料库 均
也 有 的成 盘 状 。 数 病 例 还 出 现肝 、 少 肾肿 大 ， 管 与支 气 管 中 气
有黄白色炎性渗出物 ， 时常形成干酪物 ， 也见有少量结节。 其 他脏器未见有异常变化 。
４ 实验 室 诊 断
现场观察 、 临床症状及剖检变化 ， 初步诊断为曲霉菌病 。 为进
一
步诊断 ， 病料进 行实验室诊断 ， 经过镜检和分离培养 ， 最
漏 ， 头 张 口 ， 腹 式 呼 吸 ， 毛 逆 立 ； 分 病 鸡 见 摇 头 或 头 仰 呈 羽 部
根据实验室诊 断结合病史调查 、 现场观察 、 临床症状 及 剖检变化 ， 确诊为曲霉菌病 。
５ 防 控措 施
５１ 病雏 隔离饲养 ．
雏鸡全群移 出 ， 彻底清 除舍 内垫草 ， 并
可发 生于鸡 的各个生长阶段 ， 不同时期的鸡发病率和死亡 率不同。一般 雏鸡呈急性发病 ， 但 发病率和死 亡率都较 高， 而成年 鸡则多为散发性。该病是平养 肉鸡常见 的一种真 菌性疾病 ， 特别是 南方多雨水、 湿地 区， 潮 常常在鸡群 中
烟曲霉感染性心内膜炎1例
㊃病例报告㊃烟曲霉感染性心内膜炎1例周宸1卢家桀2(1.四川大学华西医院华西临床医学院,成都610041;2.四川大学华西医院感染性疾病中心,成都610041)ʌ摘要ɔ烟曲霉感染性心内膜炎诊断难㊁致死率高㊁预后差㊂报道1例烟曲霉感染性心内膜炎患者经宏基因组下一代测序(m e t a g e n o m i c s n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g,m N G S)检出烟曲霉,接受伏立康唑治疗并通过监测其血药浓度(t h e r a p e u t i c d r u g m o n i t o r i n g,T D M)以确保临床疗效和安全性㊂经过药物联合手术治疗,患者好转出院㊂因此m N G S在曲霉感染导致的心内膜炎的诊断中有重要的意义㊂在治疗方面,通过T D M调整伏立康唑的用量,既能保证疗效,又减少了药物不良反应的发生,为烟曲霉感染性心内膜炎的内科治疗提供了一种安全有效的诊疗选择㊂ʌ关键词ɔ烟曲霉;感染性心内膜炎;伏立康唑;血药浓度监测ʌ中图分类号ɔ R519.8 R542.4+1ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2022)17-0486-04A c a s e o f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s e n d o c a r d i t i sZ HO U C h e n,L U J i a j i e(1.W e s t C h i n a S c h o o l o f M e d i c i n e,W e s t C h i n a H o s p i t a l,S i c h u a n U n i v e r s i t y,C h e n g d u610041,C h i n a;2.C e n t e r o f I n-f e c t i o u s D i s e a s e s,W e s t C h i n a H o s p i t a l,S i c h u a n U n i v e r s i t y,C h e ng d u610041,Chi n a)ʌA b s t r a c tɔA s p e r g i l l u s f u m i g a t u s i n f e c t i v e e n d o c a r d i t i s w a s c h a r a c t e r i z e d a s d i f f i c u l t i n d i a g n o s i s a n d w i t h h i g h m o r t a l i t y a n d p o o r p r o g n o s i s.W e r e p o r t e d a c a s e o f i n f e c t i v e e n d o c a r d i t i s,i d e n t i f i e d b y n e x t-g e n e r a t i o n m e t a g e n o m i c s e q u e n c i n g (m N G S)a s A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s.T h e p a t i e n t w a s t r e a t e d w i t h v o r i c o n a z o l e a n d t h e r a p e u t i c d r u g m o n i t o r i n g(T D M)w a s p e r f o r m e d t o e n s u r e e f f i c a c y a n d s a f e t y.B e i n g c o n b i n e d w i t h s u r g i c a l t r e a t m e n t,t h e p a t i e n t g o t b e t t e r a n d w a s d i s c h a r g e d. T h e r e f o r e,m N G S p l a y e d a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e d i a g n o s i s o f e n d o c a r d i t i s c a u s e d b y A s p e r g i l l u s i n f e c t i o n.A d j u s t i n g t h e d o s e o f v o r i c o n a z o l e b y T D M c a n n o t o n l y e n s u r e t h e c u r a t i v e e f f e c t,b u t a l s o r e d u c e t h e o c c u r r e n c e o f a d v e r s e r e a c t i o n s,p r o-v i d i n g a s a f e a n d e f f e c t i v e t r e a t m e n t c h o i c e o f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s i n f e c t i v e e n d o c a r d i t i s.ʌK e y w o r d sɔA s p e r g i l l u s f u m i g a t u m;i n f e c t i v e e n d o c a r d i t i s;v o r i c o n a z o l e;t h e r a p e u t i c d r u g m o n i t o r i n g(T D M)[C h i n J M y c o l,2022,17(6):486-489]烟曲霉感染性心内膜炎是真菌感染性心内膜炎的一种,具有发病率低㊁诊断难㊁致死率高㊁预后差㊁易复发的特点[1-2]㊂伏立康唑是烟曲霉感染性心内膜炎治疗中至关重要的药物,而伏立康唑的血药浓度在个体之间差异较大,因此伏立康唑个体化治疗至关重要㊂本文报道1例基于伏立康唑血药浓度检测的烟曲霉感染性心内膜炎患者个体化诊治过程,对临床诊断及治疗提供思路㊂作者简介:周宸,女(汉族),博士研究生在读.E-m a i l: z h o u c h e n961121@163.c o m通信作者:卢家桀,E-m a i l:10955415@q q.c o m 1临床资料患者,男,41岁,因 视物模糊㊁头晕1个月余,反复发热20d,加重伴意识不清4天 于2020年10月10日入院㊂入院前1个多月,患者打篮球时突然出现视物模糊,伴头晕,3d后症状加重,表现为词不达意,伴头痛,不伴恶心呕吐,于我院诊断为 脑梗塞,二尖瓣狭窄伴赘生物㊁二尖瓣穿孔 ,急诊行脑血管造影+血管内取栓术,并择期于全麻体外循环下行二尖瓣成形术,术后转入当地医院继续治疗㊂入院前20d,患者出现发热,最高体温39.2ħ,先后予哌拉西林他唑巴坦㊁美罗培南及万古霉素抗感染,但患者仍反复发热㊂入院前4d,患㊃684㊃中国真菌学杂志2022年12月第17卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2022,V o l17,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.者出现烦躁㊁言语不清及大便失禁,血压波动于80/50mmH g 左右,无胸痛㊁气促,无恶心呕吐㊁腹痛㊁腹泻及黑便,为进一步诊治入我院㊂入院查体:体温38.1ħ,心率64次/分,呼吸21次/分,血压108/78mmH g,昏睡状态,表情淡漠,双侧瞳孔等大等圆,直径约5mm ,对光反射迟钝㊂双肺叩诊呈清音,听诊呼吸音清,仅闻及少量湿啰音㊂心界正常,心律齐,心尖区闻及收缩期杂音㊂辅助检查:超声心动图:二尖瓣成形术后,二尖瓣增厚,后瓣赘生物形成,反流(重度),三尖瓣反流(轻度),对比术后超声心动图可见二尖瓣赘生物为术后新生(见图1)㊂血常规:白细胞9.79ˑ109/L ,中性分叶核粒细胞百分率81.4%;C -反应蛋白91.20m g /L ,白细胞介素663.60p g/m L ,降钙素原0.14n g/m L ;GM 试验:4.38GM I (GM I n d e x 参考值:<0.5),G 试验:599.11p g /m L (参考值:<70p g /m L 阴性;70~95p g/m L 需连续监测;>95p g /m L 阳性);尿钠素2334n g/L ;肝功能:丙氨酸氨基转移酶(A L T )222I U /L ,门冬氨酸氨基转移酶(A S T )108I U /L ,γ-谷氨酰转移酶(G a m -m a -g l u t a m yl t r a n s f e r a s e ,G G T )132I U /L ,碱性磷酸酶(a l k a l i n e p h o s ph a t a s e ,A L P )156I U /L ;凝血酶原时间18.9s ㊂患者入院诊断如下:①脓毒症;②感染性心内膜炎;③二尖瓣脱垂伴重度反流及后瓣穿孔;④二尖瓣成形术后;⑤脑梗塞;⑥蛛网膜下腔出血;⑦双眼T e r s o n 综合征;⑧右侧大脑中动脉M 1段急性栓塞血管内取栓术后再通;⑨肺部感染;⑩肝功能异常; 低蛋白血症㊂入院后予伏立康唑联合美罗培南经验性抗感染治疗,首日予伏立康唑负荷剂量300m g/12h 静滴,1d 后调整为200m g/12h 静滴㊂入院第2天行首次宏基因组下一代测序(m e t a ge n o m i c s n e x t -g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g,m N G S ),提示检出烟曲霉(序列数:79)(见表1),临床诊断: 脓毒症(烟曲图1 入院后超声心动图提示二尖瓣增厚伴瓣赘生物形成F i g.1 E c h o c a r d i o g r a p h y a t a d m i s s i o n s h o w i n g t h i c k e n e d m i t r a l v a l v e w i t h v e ge t a t i o nf o r m a t i o n 表1 住院期间患者m N G S 检测结果T a b .1 R e s u l t s o f m N G S d u r i n g h o s pi t a l i z a t i o n 住院时间/d属名种名特异性序列数鉴定置信度2曲霉属烟曲霉7999%18曲霉属烟曲霉399%39未检测到真菌霉);感染性心内膜炎:烟曲霉?㊂遂根据中外指南[1-2],继续予伏立康唑200m g/12h 静滴㊂经治疗后患者体温高峰逐渐降低,于入院后第6天体温恢复正常,且神志清楚,视力较入院时有所恢复㊂入院第12天复查伏立康唑血药浓度,谷浓度降至1μg/m L 以下㊂排除剂量错误㊁吸收问题㊁相互作用后调整剂量为300m g/12h 静滴,按此剂量使用28d,期间监测伏立康唑血药浓度,大多在参考范围(1.5~5.5μg/m L )内㊂在此期间,患者症状明显缓解,且于入院第18天复查m N G S ,检出烟曲霉(序列数:3),提示伏立康唑治疗有效㊂入院第40天复查伏立康唑血药浓度升至6.680μg /m L ,将方案调整为200m g/12h 静滴㊂入院后第39天,第三次复查m N G S 示未在外周血中检测出烟曲霉序列,有手术指征,故患者转至心脏外科行 二尖瓣置换术 ㊂手术顺利,术后未见明显感染征象,术后14天病情稳定,故转回感染科继续原方案抗真菌治疗㊂入院第59天复查伏立康唑血药浓度降至0.501μg/m L ,经评估后再次将伏立康唑调整为300m g/12h 静滴,连续使用9d 后出院,出院后继续伏立康唑300m g/次,2次/日口服㊂住院期间伏立康唑血药浓度变化见表2㊂伏立康唑治疗期间,患者没有出现明显的胃肠道及神经系统不良反应,入院时的肝功能异常经保肝降酶治疗后肝功能逐渐好转㊂出院后随访1年,患者除视力未进一步恢复外,余未诉不适,伏立康唑血药浓度在正常范围内,复查炎性指标无异常,超声心动图提示人工机械瓣功能未见明显异常(见图2)㊂表2 住院期间伏立康唑用药及血药浓度监测情况T a b .2 A d j u s t m e n t a n d t h e r a p e u t i c d r u g m o n i t o r i n g of v o r i c o n -a z o l e d u r i ngh o s pi t a l i z a t i o n 住院时间/d伏立康唑用药剂量伏立康唑血药浓度/m g㊃L -10300m g/12h 静脉滴注a/712200m g/12h 静脉滴注b1.7700.590㊃784㊃ 中国真菌学杂志2022年12月第17卷第6期 C h i n J M yc o l ,D e c e m b e r 2022,V o l 17,N o .6 Copyright ©博看网. All Rights Reserved.(续表)住院时间/d伏立康唑用药剂量伏立康唑血药浓度/m g㊃L -1172023303440300m g/12h 静脉滴注c0.6041.7702.1302.2500.9646.6804659200m g/12h 静脉滴注d0.4970.5016568300m g/12h 静脉滴注e1.3702.811注:a .首日负荷剂量;b .用药时间为住院2~16d ;c .用药时间为住院17~45d ;d .用药时间为住院46~59d ;e .用药时间为住院60~69d㊂图2 二尖瓣置换术后超声心动图提示二尖瓣机械瓣未见异常,赘生物消失F i g.2 E c h o c a r d i o g r a p h y a f t e r m i t r a l v a l v e r e p l a c e m e n t s h o w i n g m e c h a n i c a l v a l v e w i t h g o o d f u n c t i o n a n d t h e v e g e t a t i o n d i s a p pe a r e d 2 讨 论真菌感染性心内膜炎发病率很低(1%~6%),大多在人工瓣膜植入术后发生,以念珠菌属为主要病原菌,烟曲霉感染性心内膜炎相对少见[1-2]㊂真菌心内膜炎有治疗疗程长㊁预后差的特点,其死亡率可高达30%~50%,且容易复发[1-2]㊂然而,曲霉感染性心内膜炎患者的血培养阳性率极低,研究表明大多曲霉感染性心内膜炎主要依靠术后大体标本病理确诊[3]㊂由于目前病原体有多样化的趋势,传统微生物检验,包括微生物形态学㊁病原体培养㊁抗原抗体及靶向核酸检测等方法在辅助确诊未知病原微生物上存在局限[4-6],而m N G S 技术可以在一定程度上弥补这些局限㊂m N G S 技术通过对样本中所有核酸进行无偏性测序,同时基于庞大的病原微生物数据库,利用算法对样本中含有的疑似病原微生物序列进行检测,使得其逐渐成为辅助临床病原微生物确诊的重要手段㊂本病例感染性心内膜炎诊断明确,但缺乏直接病原学依据㊂基于真菌G ㊁GM 试验结果及抗细菌治疗无效㊁伏立康唑治疗有效,结合首次血液m N G S 结果,故考虑病原菌为 烟曲霉 ㊂此外,在后续的治疗过程中,m N G S 显示患者烟曲霉菌序列逐渐减少,从病原学方面证实了伏立康唑的疗效㊂因此,m N G S 在病原学诊断和疗效评估方面均具有较重要的临床价值㊂根据指南,真菌感染性心内膜炎的诊断较困难,确诊前应进行经验性用药㊂伏立康唑可以抑制真菌麦角甾醇的生物合成,通过破坏细胞膜从而达到抗真菌效果,是治疗烟曲霉感染性心内膜炎的首选药物,建议治疗疗程为至少4周[1,7]㊂也有建议棘白菌素或者两性霉素B 脂质体作为烟曲霉感染性心内膜炎的辅助治疗药物[2]㊂在本次报道的病例中,该患者有明确的 二尖瓣成形术 手术史,且术后反复高热,在外院经验性先后使用予哌拉西林他唑巴坦㊁美罗培南及万古霉素抗感染后效果不明显,初步怀疑不是单纯的细菌感染,不排除其他病原菌感染的可能性㊂入院后真菌G 及GM 试验阳性,考虑真菌感染可能性大,故经验性使用伏立康唑联合美罗培南抗感染治疗,并积极寻找病因㊂经外周血N G S 结果显示烟曲霉感染,故单用伏立康唑抗感染治疗,并于患者病情稳定后行外科治疗㊂经伏立康唑治疗后,患者发热等症状好转,从而临床诊断烟曲霉感染性心内膜炎㊂伏立康唑的非线性药代动力学特点导致其血药浓度在个体之间有较大差异㊂相应的,影响伏立康唑血药浓度的因素主要与人体代谢能力相关,其中患者年龄㊁B M I ㊁肝功能㊁饮食㊁药物相互作用及C Y P 2C 19基因多态性等均是影响血药浓度的重要因素㊂基于伏立康唑的药代动力学特点,临床通常需要监测血药浓度(t h e r a p e u t i c d r u g m o n i t o r i n g,T D M )以提高其临床疗效和安全性[11-12]㊂本病例肝功能异常㊁病程较长㊁抗真菌治疗时机较晚,有严重的脓毒血症,为使伏立康唑既能达到有效的血药浓度以保证疗效,又能尽可能减弱因血药浓度过高所致的药品不良反应,在用药期间对该病例进行了伏立康唑血药浓度监测并根据结果调整治疗方案㊂根据指南[9]推荐,我们予患者伏立康唑300m g/12h 为负荷剂量,再以200m g/12h 维持治疗㊂治疗期间T D M 目标为将伏立康唑的稳态谷浓度控制在1.5~5.5μg/m L ㊂根据中国药理学会制定的㊃884㊃ 中国真菌学杂志2022年12月第17卷第6期 C h i n J M yc o l ,D e c e m b e r 2022,V o l 17,N o .6 Copyright ©博看网. All Rights Reserved.‘伏立康唑个体化用药指南“[13]对伏立康唑T D M 的推荐,血药浓度低于阈值,复测后仍低于目标值,再将剂量提高50%㊂在该病例治疗过程中,根据T D M结果调整伏立康唑剂量过程中,患者没有出现药物不良反应,且抗真菌效果显著,查血检测相关生化指标趋于正常,提示在伏立康唑用药期间, T D M在用药过程中的监测和辅助用药作用是不可或缺的㊂曲霉感染导致的心内膜炎发病率虽低,但病死率高,病情重㊁诊断困难以及药物用量的控制是本病治疗的难点㊂在本病例的诊疗过程中,我们通过m N G S技术明确了病原菌,并通过T D M调整伏立康唑的用量,既保证了患者的治疗效果,又减少了药物不良反应的发生,为烟曲霉感染性心内膜炎的内科治疗提供了一种安全有效的诊疗选择㊂参考文献[1]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.成人感染性心内膜炎预防㊁诊断和治疗专家共识[J].中华心血管病杂志,2014,42(10):806-816.[2]N A K A T A N I S,O HA R A T,A S H I H A R A K,e t a l.J C S2017g u i d e l i n e o n p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f i n f e c t i v e e n d o-c a rd i t i s[J].C i r c J,2019,83(8):1767-1809.[3]R I V IÈR E S,L O R T HO L A R Y O,M I C HO N J,e t a l.A s-p e r g i l l u s e n d o c a r d i t i s i n t h e e r a o f n e w a n t i f u n g a l s:m a j o rr o l e f o r a n t i g e n d e t e c t i o n[J].J I n f e c t,2013,67(1):85-88.[4]S C H L A B E R G R,C H I U C Y,M I L L E R S,e t a l.V a l i d a t i o no f m e t a g e n o m i c n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g t e s t s f o r u n i v e r-s a l p a t h o g e n d e t e c t i o n[J].A r c h P a t h o l L a b M e d,2017,141(6):776-786.[5]G R E N I N G E R A L.T h e c h a l l e n g e o f d i a g n o s t i c m e t a g e n o m-i c s[J].E x p e r t R e v M o l D i a g n,2018,18(7):605-615.[6]中华医学会检验医学分会.高通量宏基因组测序技术检测病原微生物的临床应用规范化专家共识[J].中华检验医学杂志,2020,43(12):1181-1195.[7]P A P P A S P G,K A U F F MA N C A,A N D E S D R,e t a l.C l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e f o r t h e m a n a g e m e n t o f c a n d i d i a s i s:2016u p d a t e b y t h e i n f e c t i o u s d i s e a s e s s o c i e t y o f A m e r i c a[J].C l i n I n f e c t D i s,2016,62(4):e1-50.[8]Z O N I O S D,Y AMA Z A K I H,MU R A Y AMA N,e t a l.V o r i c o n a z o l e m e t a b o l i s m,t o x i c i t y,a n d t h e e f f e c t o f c y t o-c h r o m e p4502c19g e n o t y p e[J].J I n f e c t D i s,2014,209(12):1941-1948.[9]MO R I Y AMA B,O B E N G A O,B A R B A R I N O J,e t a l.C l i n i c a l p h a r m a c o g e n e t i c s i m p l e m e n t a t i o n c o n s o r t i u m(C P I C)g u i d e l i n e s f o r C Y P2C19a n d v o r i c o n a z o l e t h e r a p y[J].C l i n P h a r m a c o l T h e r,2017,102(1):45-51. 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曲霉菌
一般在热带和亚热带地区,食 品中黄曲霉毒素的检出率比较 高，在中国（广西地区的产毒 黄曲霉最 多） 产生黄曲霉毒素的产毒菌种主 要为黄曲霉，黄曲霉毒素是黄 曲霉和寄生曲霉的代谢产物。
黄曲霉毒素与人类健康
危害:主要由于人们食用被黄 曲霉毒素污染的食物. 对于这一污染的预防是非常 困难的其原因是由于真菌在 食物或食品原料中的存在是 很普遍的. 其中黄曲霉毒素Bl的半数致 死量为0.36毫克/公斤体重，属特 剧毒的毒物范围. 它引起人的中毒主要是损害 肝脏，发生肝炎肝硬化，肝 坏死等.黄曲霉毒素是目前发 现的曲 霉，半知菌类，黄曲霉 群的一种常见腐生真菌。 多见于发霉的粮食、粮 制品及其它霉腐的有机 物上。 菌落生长较快，结构疏 松，表面灰绿色，背面 无色或略呈褐色。
黄曲霉毒素
黄曲霉毒素存在于土壤，动植 物，各种坚果（如花生和，核桃，
大豆，稻谷，玉米，通心粉，调味品， 牛奶，奶制品，食用油等制品）。
米曲霉的作用
米曲霉是一类产复合酶 的菌株，除产蛋白酶外， 还可产淀粉酶、糖化酶、 纤维素酶、植酸酶等。 米曲霉是理想的活性蛋 白的载体,能生产大肠杆 菌不能表达的真核生物。 米曲霉是常用的发酵菌 种
烟曲霉
分生孢子穗圆筒形，呈 深浅不同的绿色，分生 孢子梗光滑，带绿色； 顶囊烧瓶状，仅上半部 产生孢子；分生孢子球 形，有刺，绿色 。 是一种重要的致病菌， 也是引起食品腐败的一 种真菌。
流行病学
曲霉菌可引起多种禽 类发病，鸡、鸭、鹅、 火鸡、鹌鹑、鸽等均 有易感性，以幼禽易 感性最高，特别是20 日龄以内的雏禽呈急 性暴发和群发性发生， 而成年家禽常常散发。
污染的木屑垫料、空气和发霉的 饲料是引起本病流行的主要传染 源，其中可含有大量烟曲霉菌孢 子。
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烟曲霉菌的治疗方法
烟曲霉菌是很多人不了解的疾病，这样的疾病比较复杂，患有烟曲霉菌后，要及时的进行治疗，否则烟曲霉菌发展很快，治疗上也是会变得很复杂，烟曲霉菌的治疗方法都有什么呢，常见就是药物治疗方式，这样的治疗方法对控制烟曲霉菌病情有很好帮助，使得疾病不会在继续发展。
烟曲霉菌的治疗：
1、一次痰培养不能肯定就是烟曲霉菌感染，其肺真菌微生物学诊断标准如下：检查气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝, 且培养连续次分离到同种真菌支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝, 真菌培养阳性合格痰液或直接镜检或培养发现新生隐球菌乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果血清1,3-B-D葡聚糖抗原检测试验连续次阳性表血清半乳甘露聚糖抗原检测试验连续次阳性表,血清半乳甘露聚糖抗原检测试验连续次阳性。
2、真菌性肺炎如用伏立康唑治疗无效，要考虑联合治疗方案主要是两性霉素或两性霉素脂质制剂棘白菌素类药物以及具有抗曲霉活性的三哩类药物棘白菌素类药物，抗真菌治疗疗程至少应持续至肺炎基本吸收。
在对烟曲霉菌的治疗方法认识后，改善烟曲霉菌的时候也是可以根据医生建议进行，不过患者病情不同，治疗上也是有不同方法，因此患者疾病治疗的时候，都是要选择适合自己疾病治疗方式，利于疾病得到控制。