口服缓控释制剂
口服缓控释制剂与药学服务
ｍｇ，ｑｄ，
ｐｏ。自述服用非洛地平缓释片一年多，血压稳定。由于近期
ｍｇ
１０片／盒，半片／
次，一Ｅｔ一次，最近感到血压控制不稳。询问是否药店药品 有质量问题？分析：由缓控释制剂的工艺和释药原理可知， 这种掰开服药方式将破坏用于控制药物释放的包农膜、骨 架或渗透泵结构，从而造成药物快速释放。由于缓控释制剂 的剂量通常是普通制剂的２倍以上，因此突释造成的血药浓 度升高有可能导致患者感觉不适或中毒。据文献报道，一名 ３１岁的男子在咀嚼服用一片缓释吗啡后发生了重度中 毒Ｌ４ Ｊ。２００３年美国疾病预防与控制中心报告，１例患者因 同时服用研碎的硝苯地平缓释片和拉贝洛尔，出现心动过 缓伴低血压，最终死亡【５Ｊ。分析表明，当口服缓释药物被研 碎后，它的缓释特性遭到破坏，导致了药物生物利用度迅速 升高，使患者出现严重低血压，而合用拉贝洛尔则又抑制了 心率的代偿性增高，出现心动过缓伴低血压，最终死亡。因 此必须向患者反复强调正确的服药方法。多种缓控释药品 的说明书显示，片剂多要求整片吞服，切勿咀嚼或辗碎；一
表Ｉ
或更小的球型微囊组成，每个微囊均为独立的恒速释放单元。 采用多单位微囊系统的缓释技术后，具有以下几个重要特 性旧Ｊ：（１）剂量调节灵活：片剂具有可分性，可以调整药物的 释放特性以满足多种需求；（２）恒速释放：药物以几乎恒定的 速度释放，从而获得稳定的血药浓度；（３）安全性：避免了药 物的“倾倒效应”；剂量分散减少了胃肠局部刺激；（４）体内特 性：胃肠道传输时药物释放的可控性和重复性高，适合于每日 一次剂型。因此同是缓控释制剂，服用方法却有较大区别，格 列吡嗪控释片的功能依赖存在于制剂的双层核心成分，必须 整片吞服，不应咀嚼、掰开或压碎片剂；美托洛尔缓释片由于 采用先进的多单位微囊系统，则可以掰开服用，但切勿咀嚼或 辗碎，以免破坏小丸的缓释结构。
缓释、控释制剂
缓控释制剂按给药途径可分为多种形式， 缓控释制剂按给药途径可分为多种形式，如： 按给药途径可分为多种形式 口服缓控释制剂 注射缓控释制剂 植入缓控释制剂等。 植入缓控释制剂等。
口服缓、控释制剂又分为： 口服缓、控释制剂又分为： 又分为 口服缓释制剂 口服缓释制剂 缓释 口服控释制剂。 口服控释制剂。 控释制剂 年版将缓释与控释 《中国药典》2000年版将缓释与控释制剂的定 中国药典》 年版将缓释与控释制剂的定 义做了严格区分。 义做了严格区分。
缓、控释制剂的特点
减少给药次数，提高病人的顺应性； 减少给药次数，提高病人的顺应性； 血药浓度平稳，避免峰谷”现象， 血药浓度平稳 ， 避免 “ 峰谷 ” 现象 ， 有利于降低药物 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物） 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物）； 增加药物治疗的稳定性； 增加药物治疗的稳定性； 可减少用药的总剂量， 可减少用药的总剂量 ， 得到与普通制剂同样或更优的 治疗效果。 见下页图） 治疗效果。（见下页图）
调释制剂
modified-release preparations 系指采用适当方法，控制药物释放速度， 系指采用适当方法，控制药物释放速度，使制剂以 一定的速率在体内释放药物， 一定的速率在体内释放药物，该速率与体内药物吸 收速率有一定相关性的制剂。 收速率有一定相关性的制剂
缓释与控释的主要区别
缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药 缓释制剂 是按时间变化先快后慢的非恒速释药 ， 即一级动力 是按时间变化先快后慢的 非恒速释药， 学等规律释放药物； 学等规律释放药物； 控释制剂 是不受时间影响的恒速释药 ， 控释制剂是不受时间影响的 恒速释药，即按零级动力学规律 是不受时间影响的 恒速释药 释释放药物。 释释放药物。 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达： 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt＝kCn。 ＝ C为血药浓度， 常用血浆药物浓度 。 k为常数， t为时间。 式 为血药浓度， 为常数， 为时间。 为血药浓度 常用血浆药物浓度。 为常数 为时间 时为零级动力学， ＝ 时为一级动力学 时为一级动力学， 中n＝0时为零级动力学，n＝1时为一级动力学，药物吸收时 ＝ 时为零级动力学 C为正值，消除时C为负值。 为正值，消除时 为负值 为负值。 为正值
缓控释制剂使用注意
缓控释制剂使用注意一、基本概念缓释制剂：系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。
(缓慢非恒速）控释制剂：系指药物能在预定的时间内，以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是零级或接近零级速率释放。
(恒速或接近恒速）缓控制释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在2~8h 之间。
骨架型缓控释制剂：美施康定；渗透泵型缓控释制剂：拜新同；膜控型（包衣型）缓控释制剂：倍他乐克；植入型缓控释制剂：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（诺雷得）。
二、缓控释制剂特点1、三大优点延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性，如单硝酸异山梨醇酯缓释片；血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用，如非洛地平缓释片；降低胃肠道刺激，如硫酸亚铁缓释片。
2、三大缺点基于健康人群平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；缓控释药品成本较高，制造过程复杂，生产易出现质量问题（特别是膜控型）三、典型缓控释制剂的比较1、硝苯地平控释片在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。
它不受胃肠道蠕动和pH值的影响。
服药后，药片中的非活性成份完整地通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。
2、硝苯地平控释片降压更平稳硝苯地平缓释片：每服用一次能维持最低有效血药浓度（10ng／m1）以上时间约12小时，降压谷∶峰比值为21.4%。
硝苯地平控释片：多剂量给药后的血药浓度相对恒定，24小时内血药浓度的峰谷波动很小（0.9-1.2），降压谷峰比值高达85%以上。
3、硝苯地平控释片的不良反应发生率稍低硝苯地平控释片水肿的发生率约为9.9%，头痛的发生率约为3.9%（来源：药品说明书）。
硝苯地平缓释片的不良反应发生率不详。
但临床研究结果提示，缓释片所引起的外周水肿、头痛、面部潮红、心悸的发生率都高于控释片。
对口服药物缓释及控释制剂
为胃内滞留药物的载体、采用pH敏感材料、电解质敏 感材料、肠道酶降解材料、定量溶胀、崩解材料等达 到结肠释药或脉冲释放等。
一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物 的缓释控释制剂有相同的释放速度。
释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的 特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行 充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体 内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的 重要组成部分。 各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安 全性带来不容忽视的影响。 很窄的释放度范围在生产 上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征， 引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是 那些治疗指数很窄的药物。
• 盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路。 • 硝苯地平渗透泵片(Procardia XL)和盐酸地尔硫唑缓释胶囊 (Cardizem CD)是当前新型药物传输系统销售量名列前茅的 四个品种中的两个，后者也是美国FDA认可的同类产品的 参照品。
三、口服缓释及控释药物的选择
目前缓控释制剂仍然以延长作用、方便用药、降低毒 副作用为目标, 但缓控释制剂设计的观念有很大的变 化，药物品种大大增加。 —— 首过作用强的药物：各种高血压药物等 —— 半衰期很短或很长的药物：硝酸甘油，非洛地平等 —— 抗生素药物：头孢氨苄，克拉霉素，强力霉素等 —— 成瘾性药物：吗啡，那可汀，可待因等
Matrix Controlled-Release
缓释与控释制剂
或 树脂- - 药物+ + Y+ → 树脂- - Y+ + 药物+ • X- 和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中
扩散出来。 • 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂
• 包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗 粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至 8%~15%，即可包衣。
• Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM （E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为 增塑剂。
第二节 缓释与控释技术所用材料
• 对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该限 度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放 取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则 难以吸收。
• 特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱 动力就不足，故影响药物的释放。
一、药物的选择
3. 根据药物的剂量、药效强度及给药特性
• 剂量很大、药效甚剧、剂量需精确调节的药物，如地高辛 等不宜制成口服缓释控释制剂，因为剂量太大（如＞ 1g），剂型容量受到限制，不便口服。
• 通常缓释制剂剂量比普通制剂为大，剧毒药制成缓释剂型， 一旦出现突释，将造成严重效果。有些药物临床用量需随 时根据病情调节，如抗凝血药与强心甙，此种情况，不宜 制成大剂量的缓释制剂。有积蓄作用且副反应大的药物， 也不宜制成缓控释制剂。
• 式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面 积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。
缓释控释制剂概述及临床应用
缓控释制剂简介
延缓药物在胃肠的吸收 减少了服药次数，但不能达平稳的血药浓度 易受胃肠道环境影响，“药物倾泻”现象 理想的缓释制剂：奏效快，药效持久
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缓控释制剂简介
• 控释制剂(controlled release preparation, CRP) ：系指在规定释放介质中，按要求缓慢 地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较， 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普 通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平 稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 • 控释给药系统（control release drug delivery system, CRDDS)
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缓控释制剂简介
（2）骨架小丸压制片
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缓控释制剂简介
2. 膜控型缓释、控释制剂
（1）高分子聚合物膜包衣片
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缓控释制剂简介
（2）膜控释小丸
聚合物衣膜
H2O
含药丸芯
1 mm
通过扩散控制 药物释放
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口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
（一）含义特点 • 口服定时释药系统 是根据人体的生 物节律变化特点，按 照生理和治疗的需要 而定时定量释药的一 种新型给药系统。
8
缓控释制剂简介
二、缓、控释制剂的特点
缓控释制剂简介
1. 减少服药次数，使用方便 给药间隔时间(τ)：
4
τ ≤ t1/2 ( lnTI / ln2 )
每6h给药一次 t1/2=3h
缓控释制剂简介
2. 避免或减小“峰谷”现象，利于 降低药物的毒副作用
Blood Data
150
Sustaine d Release Immediate release
缓、控释制剂的区别及注意事项
口服制剂是老百姓最常服用的药物剂型，随着制药工艺的发展，具有治疗作用的药物在药学人员的包装下变成五颜六色、形态各异的药片，看似差别不大的药片其实大藏玄机，今天我们就来谈谈缓、控释制剂。
1、缓、控释制剂的定义
缓、控释制剂顾名思义是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，以达到长效并减少毒副作用等目的的一类制剂。
其显著标志即为“缓、控释”二字。
2、缓、控释制剂的特点
优点：可延长给药间隔，减少患者服药频率，提高服药依从性；使药物在血液中的浓度平稳，降低毒副作用；肠溶制剂可降低胃肠道刺激。
缺点：剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗。
3、缓、控释制剂常见用药问题
问题1：药片（胶囊）能掰开（打开）、咀嚼或碾碎服用吗？
案例1：一位老年女性高血压病患者，长期服用硝苯地平控释片（拜新同）1片，po，qd，近日感晚饭后血压控制不佳，自行将药片掰开再服用半片，导致血压骤降。
案例2：案例：患者，男，慢性风湿性关节炎，自诉服用布洛芬缓释胶囊（芬必得）几分钟后感胃部烧灼感强烈。
患者无消化性溃疡病史。
询问服药方法：患者于饭前咀嚼胶囊内的颗粒后服用，认为咀嚼后药物吸收完全、迅速，能快速缓解其疼痛症状。
缓控释制剂介绍
第十六章缓控迟释制剂教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。
教学要求：1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。
2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。
3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。
4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。
5、了解口服定时和定位释药系统。
6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。
7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。
§1概述背景：剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。
其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。
药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。
对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况：①小剂量频繁给药以维持血药浓度；②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。
③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。
(1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。
狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。
(2)特点：① 对半衰期短的或需要频繁给药的的药物可减少服药次数，提高病人的顺应性，尤其适合慢性病病患者及中老年患者。
② 血压浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄的药物。
2ln TIln ≤τ，治疗指数(TI)指产生副反应的血药浓度与最低有效治疗浓度的比值，反映药物的相对安全性。
缓控释制剂口服方法的总结分析
缓控释制剂口服方法的总结分析摘要：本文对缓控释制剂的口服方法进行分析和总结。
缓控释制剂主要有三种释药类型：定速；定时；定位释药。
随着口服缓控释制剂的迅速发展，为新药的发展和研究以及老药的新用途提供了更多的道路。
关键词：缓控释制剂口服方法分析【中图分类号】r9【文献标识码】b【文章编号】1671-8801（2013）03-0286-02目前，在药剂学上，一个研究的热点就是对缓控释制剂的口服方法进行研究。
其具有以下一些优点：投入较少、开发周期短、技术含量高、附加价值高、经济风险低。
备受制药工业的青睐。
1缓控释制剂的优点缓控释制剂主要是指通过一定的方法，让药物进行定量、定时、定位的进行释放。
对药物在人体内的释放、吸收、代谢分布、排泄的过程进行有效的改善，进而使得药物的作用得到加长，从而使得药物的不良反应得到减少。
然而一般的半衰期比较长的剂型药物，在对患者进行治疗时，可以每天使用一次，其他的一般可以每天3～4次的服用。
所以一般剂型的药物，带来了用药不方便等问题，并且血药的浓度也会随之出现很大的波动，因而会出现“峰谷”情况，当血药浓度非常高时，就会引起一些毒副作用，但是血药浓度低就达不到治疗的作用。
然而缓控释制剂则是一种作用长，服药次数少，能够进行定时、定位、定量释放的剂型。
和一般剂型的药物相比较，缓控释制剂具有以下优点：使用方便、对于一般制剂，口服和注射一般都是每天进行几次，但是，缓控释制剂只需每天使用1～2次，甚至有的用药时间会隔的更长。
由于其释放药物比较缓慢，所以在人体内的血药浓度会非常的平稳，有效的血药浓度会持续非常长的时间，进而防止了频繁用药，同时也避免了因血液浓度不稳定而造成的“峰谷”现象。
缓控释制剂对人体产生的毒副作用小，由于这种药物的稳定性比较好以及出现的血药浓度“峰谷”情况少，进而减少了对患者的毒副作用，也因此而防止了耐药性的出现。
缓控释制剂治疗效果好，能够进行定位、定量、定时的进行药物释放。
缓释控释制剂专业知识讲座
新康泰克药品体内释放柱型图
Q
(%) 16
14
12
10
8
药物释放百分比
6
4
2
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
t(h)
药品体内释放柱型图
缓释控释制剂专业知识讲座
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3. 渗透泵缓释、控释制剂
（1）单室渗透泵给药系统 半透膜：EC.醋酸纤维素 片芯：水溶性药品、渗透压促进剂 释药：水渗透，溶解药品产生渗透压 4040~5050Kpa(体液757.5Kpa)， 药品由激光小孔泵出 关键：膜厚度、孔径、孔率、 片心处方、激光孔径
缓释控释制剂专业知识讲座
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利用扩散原理到达缓、控释作用方法
• 1。包衣 • 小丸或片剂包衣 • 2。包微囊 • 3。制成不溶性骨架片剂 • 4。增加粘度以降低扩散速度 • 5。制成植入剂 • 6。制成乳剂
缓释控释制剂专业知识讲座
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（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制
缓释控释制剂专业知识讲座
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(六)骨架型小丸 与骨架片类型类似
小丸成型技术 1。滚动成丸法 2。挤压-滚圆法 3。离心-流化造丸法 4。其它方法
缓释控释制剂专业知识讲座
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2. 膜控型缓释、控释制 （主要是用于水溶性药品） （1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片
（4）膜控释小丸
缓释控释制剂专业知识讲座
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缓释制剂英文名: sustained-release preparations 控释制剂英文名: controlled-released preparation
国外缓、控释制剂英文名: extened-released preparation, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations.