缓释、控释、迟释制剂介绍
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
17-缓控释制剂
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
二、缓释、控释制剂的设计 （二）缓释、控释制剂的设计
3.缓、控释制剂的剂量计算
一般根据普通制剂的用法和剂量，如普通制剂每天2次每次20mg， 若改为缓、控释制剂则可每日一次每次40mg。这是根据经验考虑，也可 采用药动学方法计算。
(1)仅含缓、控释剂量，无速释部分的计算： ①缓、控释制剂零级释放：达稳态时，为维持血浓 平稳，药物释放速度必须等于体内消除速度。设零 级释放速度常数为kro , 体内药量X，消除速度常数 k , 则 kro =Xk X=CV kro=CVk 若要求维持时
2.设计要求
（1）生物利用度：为普通制剂的80%~120%。主 要在胃及小肠吸收的药物，设计成每12小时服一 次。若在结肠也有吸收可24小时服一次。
（2）峰浓度与谷浓度之比 应小于普通制剂， 半衰期短的、治疗指数窄的，可设计成每12小时 服一次；而半衰期长的、治疗指数宽的，可设计 成每24小时服一次。，零级释放其比值显著低于 普通制剂。
聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚甲基丙烯酸甲酯等。②生物降解骨架材料：硬脂 酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等 ③亲水凝胶骨架材料：海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、 MC、HEC、 HPMC、 CMC—Na、 壳多糖、半乳 糖甘露聚糖、PVA等。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计
⑶代谢：在吸收前有代谢的药物制成缓释制剂生 物利用度都会降低。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计
（二）缓释、控释制剂的设计
1.药物的选择 适用于半衰期2~8小时，个别情况例外。如硝
酸甘油半衰期2.3分钟，也制成每片2.6mg的缓释片。 而地西泮半衰期32.9小时也有缓释产品。
缓控释与靶向制剂
２. 充填封闭型经皮给药系统 有背衬膜、药物贮库、控释膜、 有背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保 护膜五层结构。 护膜五层结构。 药物贮库是液体或软膏和凝胶 液体或软膏和凝胶等半固体充填 药物贮库是液体或软膏和凝胶等半固体充填 封闭于背衬膜与控释膜之间 控释膜是乙烯 醋酸乙烯共聚物（EVA） 乙烯控释膜是乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等 均质膜。 均质膜。该类系统中药物从贮库中分配进入 控释膜， 控释膜，改变膜的组分可控制系统的药物释 放速度， EVA膜中 的含量不同渗透性不 膜中VA 放速度，如EVA膜中VA的含量不同渗透性不 一样，贮库中的材料亦可影响药物的释放。 一样，贮库中的材料亦可影响药物的释放。 压敏胶常是聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压 压敏胶常是聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压 敏胶。 敏胶。
第四节 经皮给药系统
经皮给药系统（ 经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）： system，TDDS）： 也称为经皮治疗系统 （transdermal therapeutic ），是指药物从特 system，TDS）， system，TDS），是指药物从特 殊设计的装置释放， 殊设计的装置释放，通过完整的皮 肤吸收， 肤吸收，进入全身血液系统的控释 给药剂型。 给药剂型。
（三）渗透泵技术
特点：释药恒定均匀，不受胃肠道pH值 特点：释药恒定均匀，不受胃肠道pH值、蠕动 快慢、胃排空时间及个体差异的影响。 快慢、胃排空时间及个体差异的影响。 组成： 组成： 药物、 药物、 半透膜材料（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯半透膜材料（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物等）、 醋酸乙烯共聚物等）、 渗透促进剂（调节片内渗透压， 渗透促进剂（调节片内渗透压，使内部渗透压 为外界的5~6倍 常用：乳糖、果糖、 为外界的5~6倍，常用：乳糖、果糖、葡萄 甘露醇及它们的混合物等）、 糖、甘露醇及它们的混合物等）、 推动剂（聚羟甲丙烯酸烷酯、聚氧乙烯、 推动剂（聚羟甲丙烯酸烷酯、聚氧乙烯、聚炳 烯酸等） 烯酸等） 类型：单室、 类型：单室、双室
(优选)缓释控释制剂和迟释制剂
最低中毒浓度
最低有效浓度
三、缓释、控释制剂的应用
不适合制备成缓控释制剂的药物：
1 剂量很大(1g) 2 半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h) 3 具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制剂
在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收
★通过水不溶性膜扩散；
零级释放
★通过含水性孔道的膜扩散；
★通过聚合物骨架扩散。
不呈零级释放
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型 制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散 的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载 体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、 控释制剂。
两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有 溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：
鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效 从6h延长到18-24h。
3 控制颗粒大小
固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。
如：
超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h；
半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
缓释、控释和迟释制剂指导原则
附录ⅩⅠⅩ D缓释、控释和迟释制剂指导原则
……
一、缓释、控释、迟释制剂的定义
1 缓释制剂
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
2 控释制剂
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
……
注：本指导原则其他内容维持不变，其他内容略。
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
2010年版中国药典收载的缓控释制剂
己酮可可碱缓释片
双嘧达莫缓释胶囊
单硝酸异山梨酯缓释片
布洛芬缓释胶囊
茶碱缓释片
盐酸曲马多缓释胶囊
氢溴酸右美沙芬缓释片
盐酸氨溴索缓释胶囊
盐酸曲马多缓释片
硝酸异山梨酯缓释胶囊
盐酸吗啡缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释胶囊
盐酸维拉帕米缓释片
氨茶碱缓释片
雌二醇缓释贴片
酒石酸美托洛尔缓释片
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（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架片
释放药物
水
水
溶胀
释放药物 溶蚀
水
水
进一步溶蚀
完全溶解
释药机理研究 14
（四）渗透压原理
口服渗透泵片的构造：
（激光打孔）
（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）
（水不溶性聚合物，如 CA、EC）
释药原理：当与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，
使药物溶解成为饱和溶液，由于渗透压的差 别，药物由细孔持续流出，其量与渗透进来的 水量相等，直至片芯内的药物溶解殆尽为止。
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渗透压原理
以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶 液浓度，则
dm dt
CS
dV dt
K CS
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两种类型渗透泵系统示意图
制备渗透泵片的关键因素
片芯的处方组成 包衣膜的通透性 包衣膜的厚度 释药孔的大小
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渗透泵型 Osmosis-Pump Controlled-Release
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聚苯乙烯型阴离子交换树脂
R-N(CH3)+Cl- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +Cl-或 R-N(CH3)+OH- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +OH-
缓释与控释制剂
缓释与控释制剂简介：缓释与控释制剂定义一、缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。
一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。
二、控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。
一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。
三、迟释制剂（delayed-release preparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂（enteric coated preparations）、结肠定位与脉冲制剂（pulsatile-release preparations）等。
1. 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。
可以提高病人服药的顺应性，使用方便。
2. 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
3. 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。
非经口给药的缓控释制剂：经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。
国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。
第一节：药物的选择与达到药物缓释的方法一、药物的选择1. 根据半衰期一般T1/2太短或太长不适宜（<1h或>24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/2＜1h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。
但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约1~4分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。
药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
（二）膜控型缓释、控释制剂
目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：
①乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat 和surelease；
②聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D
(1) 微孔膜包衣片
通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸 纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯 酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少 量水溶性物质，如PEG类、PVP、PVA、 十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可 加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅 等。
（五）离子交换作用
树脂 -药物- + X- 树脂+ -X- + 药物-
树脂 -药物+ + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+
（五）离子交换作用
树脂：水不溶性材料。 药物：解离型的药物。
缺点： 只适合解离型药物 树脂交换容量小，故载药量小。
二、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小 于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控制剂的剂量计算
关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制 剂的用法用量，也可采用药物动力学方法 进行计算。
缓释、控释制剂相关知识
缓释、控释制剂相关知识缓释、控释制剂相关知识（一）缓释、控释制剂的概念、特点1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。
其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。
3．缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。
（2）血药浓度平稳，避免'峰谷'现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。
（3）增加药物治疗的稳定性。
（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。
虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。
（二）缓、控释制剂使用方法缓释片指用药后能在较长时间内缓慢地释放药物，以达到在体内延长药物作用时间、减少服药次数的目的。
与缓释片的非恒速释放药物不同，控释片能恒速或接近恒速释放药物。
第十九章-缓控迟释制剂
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。
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缓释制剂与控释制剂的区别是
按照时间变化先多后少地非恒速释放，按零级规律释放，不受 时间影响恒速释放，血药浓度平稳，基本完全吸收。
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迟释制剂（delayted-release preparations）
迟释制剂 给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠溶制 剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。
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二、缓释、控释制剂的特点
第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂
1
第一节 概述
缓释制剂(sustained-release preparations)用药后 能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用 的制剂。
在规定释放介质中，按要求非恒速释放药物， 其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半 或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增 加患者顺应性的制剂。 药物释放主要是一级速率过程
上述药物不适于制成缓释制剂
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2
控释制剂(controlled-release preparations) 在预 定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓 度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近 恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给 药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减 少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著 增加患者顺应性的制剂。 广义控释制剂包括控制释药的速度、方向和时 间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。 狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程 .3来自缓释制剂与控释制剂的区别是
按照时间变化先多后少地非恒速释放，按零级规律释放，不受 时间影响恒速释放，血药浓度平稳，基本完全吸收。
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控释制剂(controlled-release preparations) 在预 定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓 度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近 恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给 药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减 少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著 增加患者顺应性的制剂。 广义控释制剂包括控制释药的速度、方向和时 间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。 狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程 .
减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药 次数；特别适用于长期给药的患者。
保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副 作用； 减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效
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三、缓释、控释制剂的应用范围
剂量很大(1g) 半衰期很短(1h)、半衰期很长(24h) 不能在小肠稳定吸收的药物 溶解度极差（＜0.01 g/L），下限0.1 g/L