注射用硼替佐米治疗多发性骨髓瘤、复发或难治性套细胞淋巴瘤操作指引
难治性复发性多发性骨髓瘤的治疗策略
0 3
复发/难治性MM的治疗推荐
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0 4
复发时考虑的问题
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复发/难治性骨髓瘤的分类及定义
2.Anderson, et al. Leukemia . 2008;22:231–239
硼替佐米联合方案治疗复发/难治性MM疗效显著
硼替佐米＋烷化剂治疗复发/难治性MM疗效
Bortezomib regimen
Phase
n
CR + PR
CR + nCR
Abstract
82%
16%
75%
31%
85%
54%
78%
49%
67%
44%¥
66%
13%
69%
33%
*CR + VGPR
2
复发时间如何对治疗选择产生影响？
1Anderson et al. Leukemia 2008; 22: 231-239 Ludwig et al. Oncologist 2011; 16(4): 388-403
首次缓解的维持时间是决定复发时所给予治疗的主要因素 治疗过程中或治疗结束后60日内发生的复发/疾病进展（难治性复发）1
决定复发/难治性MM治疗方案选择的 相关因素
既往治疗的缓解程度及缓解持续时间 疾病的侵袭性（广泛的骨病变、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、血β2-MG水平升高、血白蛋白水平下降、细胞遗传学异常）
疾病相关因素：
1
既往治疗相关的毒性反应（PN、DVT) 年龄 PS评分 合并症 骨髓储备 肾功能
注射用硼替佐米
严重不良事件的定义为，无论是否有因果关系任何导致死亡、危及生命、导致住院或延长住院时间、造成明显残疾或为重大的医疗事件。在研究过程中，228位患者中共有113位(50％)发生了严重不良事件。最常见的严重不良事件包括发热(7％)、肺炎(7％)、腹泻(6％)、呕吐(5％)、脱水(5％)和恶心(4％)。 18％的患者因研究者认为与药物相关的不良事件而导致停药，停药原因包括周围神经病(5％)、血小板减少(4％)、腹泻(2％)和疲劳(2％)。 在试验中有2例死亡的报告，研究者认为可能与研究的药物有关，1例为心跳呼吸停止，另1例为呼吸衰竭。 最常见的不良事件列干表4，发生率≥10％的不良事件均包括在内。单臂研究通常不能鉴别不良事件是由药物造成还是患者基础疾病所致。
用法用量
本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/㎡，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停药10天(即从第12至第2l天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。 在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的注射用硼替佐米治疗。
药理作用
硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。 ●毒理学 尚未进行硼替佐米的致癌性研究。 用中国仓猝鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性(染色体结构畸变)。体外诱变性分析(埃姆斯试验)和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。 尚未对生育影响进行研究，但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理研究显示，剂量≥0.3mg/㎡(临床推荐剂量的1/4)时发现对卵巢有变性的作用，剂量为1.2mg/㎡时发现有变性的改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。
注射用硼替佐米说明书
表2：本品与美法如果在前一个疗程内观察到持续的4级中性粒细胞
减少症或血小板减少症，或血小板减少症伴出血 • 如果给予本品当日（除第1天外）的血小板计数
≤30×109/L或ANC≤0.75×109/L
2
剂量调整或延迟给药 考虑在后一个疗程减少美法仑剂量的25%。 应停用本品。
对于超过 8 个疗程的延续性治疗，可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者，也可 以按每周 1 次给药、连续给药 4 周的维持方案（第 1、8、15 和 22 天），随后是 13 天的休息期（第 23 至 35 天）。
剂量调整以及重新开始治疗
当发生任何 3 级非血液学毒性或任何 4 级血液学毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应 暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少 25%（例如：1.3 mg/m2 降低到 1.0 mg/m2；1.0 mg/m2 降低到 0.7 mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神经性疼痛或 外周感觉神经病，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的 剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患者本身患有严重的神经 病变，只有权衡利弊后方可使用本品。
轻度 中度 重度
表5：肝功能损伤患者的推荐起始剂量调整表
胆红素水平 ≤ 1.0x ULN > 1.0x～1.5x ULN
> 1.5x～3x ULN
> 3x ULN
SGOT (AST) 水平 > ULN 任何值
任何值
任何值
起始剂量调整（单次 1.3 mg/m2，每周 2 次） 不变 不变
第一个治疗周期的剂量降至 0.7 mg/m2。根 据患者的耐受性，随后的治疗剂量增加至 1.0 mg/m2 或进一步降至 0.5 mg/m2。
硼替佐米
给药过程护理
选择较粗直，且离心脏较近的血管建立静 脉通道，确信静脉穿刺成功、输液通畅后， 取0.9％氯化钠注射液3.5 ml稀释一瓶硼替 佐米（3.5 mg）。硼替佐米疗效确切，但 价格不菲，须严格掌握用法及用量，根据 患者体表面积吸取1.3 mg/m2所需剂量的硼 替佐米，3 s内快速静注体内，用药前后用 生理盐水冲洗静脉通道，既可保护好血管， 减轻药物刺激，又可避免与其他药物混合， 发生不良反应。
院外随访及护理
在应用硼替佐米治疗间隙，患者可出院在 家休息静养，等待第二疗程的硼替佐米治 疗。在此期间，应定期对患者进行随访， 嘱患者定期复查血常规、C-反应蛋白、血 清蛋白电泳、肝肾功能及骨髓象，加强营 养，适量锻炼，保持良好精神状态，预防 感冒。
药物不良反应的观察及护理
低血压 发生的时间为用药后1周左右，患者常感觉 到头晕、乏力，收缩压和舒张压均有不同 程度的下降，往往呈一过性，停药后血压 常可自行恢复。在应用硼替佐米治疗期间， 严密观察血压变化，并观察患者临床表现。 嘱患者尽量卧床休息，变换体位如起卧、 下蹲时动作轻柔缓慢，以防发生体位性低 血压，并做好安全防护。
药物不良反应的观察及护理
周围神经感觉异常 副反应为末梢神经感觉 异常，患者表现为手指麻木，疼痛甚至烧 灼感，嘱患者在寒冷季节注意戴手套，穿 棉袜，避免接触冰冷物体，并鼓励患者多 做肢体运动，经常按摩肢体末梢血管，以 促进局部血液循环，缓解疼痛。
药物不良反应的观察及护理
可能的带状疱疹病毒感染 硼替佐米治疗过 程中已经有报道可以出现带状疱疹病毒感 染，常出现在躯体，隆起于皮肤表面，呈 圆形小绿豆粒大小，患者表现为低热，剧 烈疼痛，常要靠止痛药物维持。治疗原则： 给予阿昔洛韦，10 mg/kg，分两次静滴， 同时给予静脉用人免疫球蛋白，0.4 g/kg， 或加用干扰素300万u，1次/d，皮下注射。
硼替佐米，一种治疗多发性骨髓瘤的新批准蛋白酶体抑制剂
专题文献本文受美国版权法保护。
未经授权不得复制。
购买批量再版权或请求复制，请发邮件至***************.硼替佐米，一种治疗多发性骨髓瘤的新批准蛋白酶体抑制剂：护理重要性Kathleen Colson, RN, BSN, BS, Deborah S. Doss, RN, OCN , Regina Swift, RN, BSN, Joseph Tariman, RN, APN, MN, BC, OCN○R, and Teri E. Thomas, RN多发性骨髓瘤（MM），一种浆细胞恶性肿瘤，大约占新诊血液病恶性肿瘤的14%。
化疗及干细胞移植方面的进展改善了存活率，但是MM仍然不可治愈。
一线蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Velcade TM,千禧制药，剑桥，MA）已经被批准用于曾接受过至少2次既往治疗并于最近1次治疗后出现疾病进展的MM患者。
根据临床研究，大部分副反应可以通过标准干预进行控制。
最常见的毒副反应为体弱症状（疲劳，不适及衰弱），胃肠道紊乱（恶心，呕吐，腹泻及便秘），血小板减少症，周围神经病变，发热及贫血。
针对副反应的支持疗法及策略可以预防这些症状恶化，从而不必减量或延迟治疗。
肿瘤护士在保证硼替佐米合适及安全用药方面扮演重要角色，经常第一个识别副反应症状。
对患者进行预期副反应教育，并对其进行密切监测可以及时进行症状管理干预，保证患者舒适及安全性。
关键词：多发性骨髓瘤，周围神经病变，蛋白酶体多发性骨髓瘤是第二常见的血液病恶性肿瘤，根据美国肿瘤协会2004年的研究，在美国每年大约有15,270例新发病例及超过11,070例死亡病例。
该病属于B细胞抗体形成癌症，引发浆细胞增生无法控制。
恶性浆细胞侵袭骨髓及体内其它器官，浆细胞在血液中释放大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），一种异常抗体形式。
骨髓瘤细胞的扩散强导致多种并发症涉及骨，血液，肾及神经免疫系统（Kyle等，2003）。
该病常引发慢性症状如骨痛，低血钙水平，肾功能降低或衰竭，多重复发性感染，骨折，脊髓受压，贫血，血液凝固系统异常，周围神经病变症状，胃肠道紊乱，各种血细胞数异常降低（Rice & Sheridan,2001）。
硼替佐米为主化疗方案对初治多发性骨髓瘤患者临床疗效
硼替佐米为主化疗方案对初治多发性骨髓瘤患者临床疗效关建民;付彬;王炳晨;张千惠;杜伟丽;刘慧霞
【期刊名称】《菏泽医学专科学校学报》
【年(卷),期】2024(36)1
【摘要】目的观察以硼替佐米为主的化疗方案对初治多发性骨髓瘤的治疗效果并分析预后。
方法选取我院收治的初治多发性骨髓瘤患者43例,随机分为观察组和对照组,其中观察组20例,对照组23例。
观察组采用以硼替佐米为主的治疗方案,对照组采用传统治疗方案,治疗均为4个标准疗程。
比较两组患者治疗前后总反应率、血沉、球蛋白、骨髓浆细胞等指标的变化。
结果化疗4个疗程后,观察组总反应率显著高于对照组(P<0.05),观察组球蛋白、红细胞沉降率、浆细胞比例均显著低于对照组(P均<0.05)。
结论与传统的治疗方案相比,以硼替佐米为主的化疗方案可提高初治多发性骨髓瘤的疗效。
【总页数】3页(P41-43)
【作者】关建民;付彬;王炳晨;张千惠;杜伟丽;刘慧霞
【作者单位】菏泽市立医院;菏泽医学专科学校;山东第一医科大学
【正文语种】中文
【中图分类】R733.3
【相关文献】
1.硼替佐米为主的化疗方案对改善初治多发性骨髓瘤患者生存的作用
2.硼替佐米为主的化疗方案治疗初治多发性骨髓瘤疗效观察以及对IL-6和铁蛋白的影响
3.含硼
替佐米化疗的两种方案治疗初治多发性骨髓瘤疗效及对患者总生存期和毒副反应的影响4.硼替佐米为主化疗方案治疗初治与复发难治多发性骨髓瘤近期疗效分析5.硼替佐米单新药为主初始化疗序贯来那度胺持续治疗在未移植的初治多发性骨髓瘤的疗效评估
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多发性骨髓瘤的基本治疗策略
３５例多发性骨髓瘤患者疾病类型及分期
例数
１２ １ １ １５ ２ ３ １ １ １ ５ １ Ｉ． Ｉ ＩＩ． ２ ＩＩ。 １ Ⅲ． ４
例
Ｕｌ。 ４ １
２结果
２．１
治疗效果
３５例患者中位治疗疗程为６个（２～１１个）。
Ｉ西
ＩｇＤ
６０％的患者接受了６个疗程以上的治疗。第１个至 第５个疗程分别有３、８、２０、２６、２９例患者达到最佳疗 效，７４％的患者在第４个疗程达到最佳疗效。３５例患 者治疗总有效率８２．８％，其中１７例（４８．６％）达ＣＲ， ６例（１７．１％）达ＶＧＰＲ，６例（１７．１％）达ＰＲ，４例 （１１．４％）ＳＤ，２例（５．７％）ＰＤ。２１例初治患者治疗总 有效率８５．７％，１４例难治／复发患者治疗总有效率 ７８．５％，差异无统计学意义（Ｐ＝０．６６４）。
达６０％～８０％ｔ４１。沙利度胺与皮质激素及烷化剂联合 应用治疗难治／复发性ＭＭ患者的缓解率约５０％～ ７０％阳，累积毒性是限制其应用的主要原因之一。虽 然ＭＭ患者的治疗缓解率在不断提高，但其仍然是一 种通过化疗无法治愈的疾病，多数患者仍会在３—５年 内复发。因此，应用有效的维持治疗控制和延迟疾病 的进展十分重要。我院应用低剂量硼替佐米联合沙利 度胺及化疗治疗ＭＭ患者３５例，对于达到部分缓解 （ＰＲ）以上患者应用沙利度胺维持治疗，现报道如下。
第ｌ天至第４天）、ＶＡＤ方案（长春地辛ｌ ｍｇ，第１ 天至第４天；多柔比星１０ｍｇ，第１天至第４天；地塞 米松４０ ｍｇ，第１天至第４天、第９天至第１２天、第 １７天至第２０天）或ＡＤ方案（多柔比星１０ ｍｇ，第ｌ 天至第４天；地塞米松４０ｍｇ，第ｌ天至第４天、第９ 天至第１２天、第１７天至第２０天）。２８ ｄ为１个疗 程，每例患者至少接受２个疗程以上联合治疗。达到 ＰＲ及以上疗效的患者应用沙利度胺１５０ ｍｇ／ｄ或患 者能够耐受的最大剂量维持治疗。
血液肿瘤用药 硼替佐米 bortezomib
血液肿瘤用药硼替佐米 bortezomib
制剂与规格：注射剂：1mg、3.5mg
适应证：
1.复发套细胞淋巴瘤。
2.初治及复发难治性多发性骨髓瘤。
合理用药要点：
1.在接受本品治疗的患者中，应考虑抗病毒药物的预防治疗，降低带状疱疹再激活的风险。
2.本品含有甘露醇，在患者初次试用药物时，需要询问过敏史及既往病史，警惕高肿瘤负荷患者发生肿瘤溶解综合征。
3.计算给药体积需仔细。
4.药物具有细胞毒性，配制时需要戴手套和防护用品，避免皮肤直接接触。
5.肾功能损伤患者使用无需减量，进行透析的患者应在透析后使用。
6.不良反应包括神经系统症状（包括肠梗阻）、病毒激活、血液系统骨髓抑制等，少见情况还可以出现急性肺损伤、胰腺炎等。
7.不推荐联用强效的CYP3A4抑制剂。
如果无法避免合并用药，则应对毒性反应进行密切监测。
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注射用硼替佐米治疗多发性骨髓瘤、复发或难治性套细胞淋巴瘤操作指引
一、基本信息
1．注射用硼替佐米（万珂）
产品名称：注射用硼替佐米（Bortezomib for Injection）商品名：万珂
包装规格：3.5mg /瓶
生产厂商：BSP Pharmaceuticals S.p.A
分装企业：西安杨森制药有限公司
注册证号：J20120055/J20171067
贮藏：30 ºC以下避光保存
慈善合作组织（机构）：中国癌症基金会
2．注射用硼替佐米（昕泰）
产品名称：注射用硼替佐米（Bortezomib for Injection）商标名：昕泰
包装规格：3.5mg /瓶，1.0 mg /瓶
生产厂商：江苏豪森药业集团有限公司
国药准字：H20173307 ，H20173306
贮藏：30 ºC以下避光保存
慈善合作组织（机构）：连云港市蕙兰公益基金会3．注射用硼替佐米（千平）
产品名称：注射用硼替佐米（Bortezomib for Injection）商标名：千平
包装规格：3.5mg /瓶，1.0 mg /瓶
生产厂商：正大天晴药业集团股份有限公司
国药准字：H20183261，H20183262
贮藏：30 ºC以下避光保存
慈善合作组织（机构）：北京康盟慈善基金会
4．注射用硼替佐米（齐普乐）
产品名称：注射用硼替佐米（Bortezomib for Injection）商标名：齐普乐
包装规格：3.5mg /瓶，1.0 mg /瓶
生产厂商：齐鲁制药有限公司
国药准字：H20183101，H20183102
贮藏：30 ºC以下避光保存
慈善合作组织（机构）：成都市残疾人福利基金会
5．注射用硼替佐米（益久）
产品名称：注射用硼替佐米（Bortezomib for Injection）商标名：益久
包装规格：3.5mg /瓶
生产厂商：南京正大天晴制药有限公司
国药准字：H20183401
贮藏：30 ºC以下避光保存
二、医保基金支付适应症
限多发性骨髓瘤、复发或难治性套细胞淋巴瘤患者，并满足以下条件：1．每2个疗程需提供治疗有效的证据后方可继续支付；2．由三级医院血液专科或血液专科医院医师处方；3、与来那度胺联合使用不予支付。
三、医学标准
（一）诊断为多发性骨髓瘤、复发或难治性套细胞淋巴
瘤。
1．多发性骨髓瘤（MM）诊断标准：
⑴骨髓克隆性浆细胞＞10%或活检证实骨性或髓外浆细胞瘤
⑵≥1项骨髓瘤定义事件（MDE）
与浆细胞增殖有关的终末器官损害（CRAB）
①高钙血症：血清钙较正常上限升高＞0.25mmol/L（＞1mg/dl）或绝对值＞2.75mmol/L（＞11mg/dl）
②肾功能不全：肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐＞177umol/L（＞2mg/dl）
③贫血：血红蛋白低于正常下限＞20g/L或绝对值＜100g/L
④骨痛，骨骼事件，病理性骨折等或骨骼病变：骨骼X 线、MRI，CT或PET-CT显示>1处溶骨性病变
生物标记：
①骨髓克隆性浆细胞比例≥60%
②受累/未受累血清游离轻链比例≥100
③MRI显示＞1处的直径＞5mm的局灶性骨损病灶
2．复发或难治性套细胞淋巴瘤诊断标准：
⑴病理等诊断为套细胞淋巴瘤；
⑵复发进展诊断标准：标准方案放化疗达到缓解后，经评估出现任何新增加的病灶或原病灶增大；
⑶耐药标准：经标准方案化疗≥2周期无效。
（二）与来那度胺联合使用不予支付。
以上检查必须在三级甲等医院血液专科进行或由责任医师复核。
四、特药待遇
1．在一个医疗年度内，自治疗之日起，医保基金和参保患者共同承担万珂、昕泰、千平、齐普乐、益久药品费用。
2．符合江苏省政府办公厅《关于进一步完善医疗救助制度的实施意见》（苏政办发〔2015〕135号）文件规定的重点医疗救助对象（最低生活保障家庭成员、特困供养人员、具有当地户籍的临时救助对象中的大重病患者、享受民政部门定期定量生活补助费的20世纪60年代精减退职职工、重点优抚对象、享受政府基本生活保障的孤儿和设区的市、县（市、区）总工会核定的特困职工）使用万珂、昕泰、千平、齐普乐时，经责任医师评估符合条件的患者，可获得由生产企业合作的（慈善）机构提供的全程免费治疗待遇，个人和
医保基金均无需支付。
重点医疗救助对象须由参保地医保经办机构严格审核，并在《特药待遇证》上予以明确。
3．参保患者购买药品和领取（慈善）援助药品均在医保特药定点药店。
4．每个医疗年度均需重新申请、评估和审核准入。
五、患者申请特药待遇提供材料
1．参保患者患多发性骨髓瘤、复发或难治性套细胞淋巴瘤的相关病历、医学诊断检查结果及诊治记录，如出院记录、病理报告、既往疗法记录等；
2．参保患者填写，经责任医师确认签字，医院医保办审核盖章的《江苏省医疗保险特药使用申请表》；
3．参保患者社会保障卡原件或复印件；
4．参保患者近期1寸免冠照片1张；
5．符合重点医疗救助对象的患者需提供相关证明材料；
6．其他有关材料。
六、复查评估
参保患者应定期（每2个疗程1次）到责任医师处复查评估，并将由责任医师签字确认的《江苏省医疗保险特药使用评估表》交特定药店留存，以确保合理用药和治疗，方可
继续享受特药待遇。
七、停药或退出标准
治疗过程中疾病进展或严重不良反应应停药。