肉毒毒素及其在国内外临床上的应用
肉毒毒素的研发及应用进展
肉毒毒素的研发及应用进展靳令经; 潘丽珍【期刊名称】《《同济大学学报（医学版）》》【年(卷),期】2019(040)005【总页数】6页(P529-534)【关键词】肉毒毒素; 机制; 治疗; 应用【作者】靳令经; 潘丽珍【作者单位】同济大学附属同济医院神经内科上海200065【正文语种】中文【中图分类】R741肉毒毒素(botulinum toxin， BT)是由肉毒梭状芽孢杆菌在缺氧条件下产生的一种细菌外毒素，属于神经毒素，是已知最致命的物质之一。
20世纪80年代，BT治疗斜视获得成功。
近40年来，随着对其作用机制的深入了解以及对其生物学效应的精准把握，BT的临床应用领域不断拓展。
目前，BT已成功应用于神经系统、消化系统、泌尿系统、美容整形、康复医学等多种领域，并正尝试用于顽固性疼痛、腺体过度分泌、雷诺综合征、抑郁症等病症的治疗。
与此同时，不断有新型BT药物研发成功，为临床提供了多元化、个体化的选择。
1 肉毒毒素的结构及作用机制1.1 BT的结构及分型BT主要由肉毒神经毒素(botulinum neurotoxin， BoNT)及辅助蛋白(complexing proteins， CP)组成。
BoNT相对分子质量为150000，由相对分子质量为50000的轻链(light chain， LC)及相对分子质量为100000的重链(heavy chain， HC)通过二硫键连接，成为有活性的双链。
所有血清型BoNT都具有3个相对分子质量基本相同但功能不同的区域：HC的氨基端(相对分子质量为50000，HN)为易位区，HC的羧基端(相对分子质量为50000，HC)为受体结合区，LC为催化区域。
CP主要由非毒素非血凝素(non-toxic non-hemagglutinin， NTNHA)及血凝素(hemagglutinin， HA)两部分构成[1-2]。
BoNT是BT的活性成分。
在BT自然口服条件下，CP可保护BoNT通过胃肠道的酸性环境并与肠道黏膜结合，进入生物体内。
A型肉毒毒素在面部除皱中的临床应用
·皮肤美容·A型肉毒毒素在面部除皱中的临床应用沈明康，郑 红，马文英（相城区皮肤病医院，江苏 苏州215131）【摘 要】 目的分析A型肉毒毒素治疗面部皱纹的临床效果。
方法 选取120例面部老化出现皱纹患者，根据皱纹部位的不同采用不同注射方式给予不同剂量的A型肉毒毒素，观察其治疗效果。
结果 120例患者治疗的总有效率为98.3%；患者对治疗效果的总满意度为93.3%。
6例患者出现注射局部淤血。
结论 A型肉毒毒素在美容整形外科中用于面部除皱效果显著，可有效改善患者面部皱纹情况，提高患者满意度，值得推广应用。
【关键词】 A型肉毒毒素；美容整形外科；除皱DOI:10.19593/j.issn.2095-0721.2017.06.015Clinical application of botulinum toxin type A in facial rhytidectomySHEN Ming-kang，ZHENG Hong，MA Wen-ying(Xiangcheng District Dermatology Hospital, Jiangsu Province, 215131, China)[ABSTRACT] Objective To analyze the clinical effect of botulinum toxin type A in treating facial wrinkles.Methods 120 patients with facial aging and wrinkles were selected.According to the different areas of wrinkles,different doses of botulinum toxin A were used to observe the therapeutic effect.Results The total effective rate of the 120 patients was 98.3%, and the total satisfaction rate of the patients was 93.3%. Local congestion occurred in 6 patients.Conclusion botulinum toxin type A is effective in facial rhytidectomy in cosmetic and plastic surgery.It can effectively improve the facial wrinkles and improve the satisfaction of patients,and is worthy of popularization and application.[KEY WORDS] Botulinum toxin type A;Cosmetic surgery;Rhytidectomy皱纹的形成与皮肤松弛、皮下组织减少、骨骼萎缩、表情肌反复收缩等有关，会随着年龄的增长出现并加重，上世纪90年代A型肉毒毒素开始用于美容整形外科[1]，其在除皱美容方面的效果也得到了验证，本文将以在我院接受面部除皱治疗的120例患者为研究对象，分析A型肉毒毒素在美容整形外科的临床应用效果，现报道如下。
肉毒毒素-临床信息汇总
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二、总体考虑
（三）影像学方面
通过获取影像进行诊断分析的放诊药物在临床开发过程中需关注方法的技术性能。在产品开发 早期，应对成像条件、影像评估方法进行研究。例如，对成像条件的探索包括放射性诊断药物 给药后的成像时间、患者的饮食或辅助药物的要求、患者的体位、图像采集参数等，以期建立 可稳定获得有用图像的方法；影像评估方法包括识别有意义的影像特征的阅片方法、判读标准 等。在上市申请时，除证明有效性外，还应能证明技术性能的稳健性，例如，不同操作者、阅 片者之间的一致性。
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二、总体考虑
（二）有效性方面
放诊药物的有效性评价基础是明确的临床价值和技术 性能，在此基础上对放诊药物及与其组 合的设备（包含其工作参数）所共同组成的诊断方法进行诊断效能的评价。放诊药物的使用应 该对诊断思路、治疗决策和临床转归预测发挥有明确临床意义的作用，而不会导致过度检查和 治疗等不必要的风险，以及因临床意义不明确的检查结果异常造成被检查者不必要的焦虑。
应在受试者给药时和给药后一段时间内对医务人员、密切接触者和环境的辐射进行评价和适当管
理。
I 期临床试验应获得全身和主要器官的放射性内照射吸收剂量，至少应提供公认文献中的标准人体
模型的全部器官和组织的放射性吸收剂量及有效剂量。建议采用公认文献中的标准化方法计算放
射性体内诊断药物的放射性内照射吸收剂量，例如 ICRP 出版物公布的吸收分数方法。提交内吸
收剂量及有效剂量数据时应同时提交所使用的躯体、器官或组织模型的参考依据（特别是正在进
行测试的新模型）以及计算方法的基本假设和公式（或所使用的软件名称、版本号和平台）。
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肉毒毒素中毒临床诊疗规范
【案例】
根据患者主要表现为神经系统损害,无明显
呼吸系统症状及发热,所以专家组重点考虑 为较为罕见的“肉毒杆菌食物中毒”,但由 于患者有接触过死亡家禽史的情况,故一时 还不能排除人禽流感的可能,遂向黔东南州、 凯里市疾病预防控制中心报告,当地主管部 门及时进行了流行病学调查和采样,并将样 本送省疾控中心进行检测。
【案例】
经省疾控中心对标本进行细菌学分析,并在
患者病前食物链——水豆豉中培养出肉毒 杆菌。至此,这一引起各级卫生部门高度关 注的群发中毒病案得到确诊,即B型肉毒杆 菌食物中毒。
【案例】
在省内没有“肉毒杆菌食物中毒”治疗药
物的情况下,省主管部门与国家卫生部联系, 卫生部全力支持,将抗肉毒素血清空运到了 贵阳,2月2日下午5时35分,药物从贵阳送到 凯里,医生当即对患者进行治疗。 2月中旬,患者盘应朝脱离生命危险并很快出 院;另一位中毒患者及盘某6岁的侄儿身体恢 复较快,也已治愈出院。
【治疗】
1.抗毒素治疗 及早给予肉毒抗毒血清，在起病后24小时
内或瘫痪发生前注入最为有效。静脉或肌 肉注入5万～8万U一次，必要时6小时，后 重复注射。重者以上剂量加倍。
【治疗】
2.支持及对症治疗
病初确诊或拟诊为本病时，应立即用水或
高锰酸钾（1∶4000）洗胃并灌肠。 病人安静卧床休息，注意保暖。咽喉部有 分泌物积聚时用吸引器吸出。呼吸困难者 给氧，必要时进行人工呼吸。吞咽困难者 用鼻饲或静脉给予营养，发生肺炎等继发 感染时给予适宜的抗菌药物。
【诊断】
3.实验室诊断
从中毒食品或患者粪便、血液中检出肉毒
毒素，并确定其型别。可用食物浸出液口 饲（或作腹腔内注射）豚鼠或小白鼠，如 有外毒素存在，则动物发生典型的四肢麻 痹而死亡。也可从病人的胃肠内容物中可 检得外毒素。
肉毒毒素注射在皮肤美容中应用的专家共识（2023版）
肉毒毒素注射在皮肤美容中应用的专家共识（2023版）作者：中国医师协会皮肤科分会注射美容学组广东省医师协会皮肤科医师分会皮肤美容与外科学组来源：《中国美容医学》2023年第11期[摘要]肉毒毒素注射是近年来较受欢迎的皮肤微创美容手段之一，随着不同肉毒毒素产品获批及更多适应证的发展，亟需系统整理循证医学证据，并进一步针对肉毒毒素在皮肤科领域的应用提供全面具体的共识意见以指导临床，以期规范我国肉毒毒素在皮肤科的应用。
本共识结合近5年最新文献，在2017版《肉毒毒素注射在皮肤美容中应用的专家共识》的基础上进一步完善常用美容适应证的注射要点，并增加了关于不同肉毒毒素产品的治疗建议、肉毒毒素在肌肉塑形、止汗、减少油脂分泌、改善玫瑰痤疮、面部轮廓提升及其他皮肤科应用方面的意见。
[关键词]肉毒毒素；皮肤美容；多汗症；微滴注射；共识[中图分类号]R75 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2023）11-0001-09Consensus Recommendations on Aesthetic Use of Botulinum Toxin （2023 Edition）China Dermatologist Association Aesthetic Injection GroupDermatologists Branch of Guangdong Medical Doctors Association Dermatology and Surgery GroupAbstract： Botulinum toxin injection remains the most popular cosmetic minimally invasive procedure in recent years. With the approval of different botulinum toxin formulations and aesthetic indications expansion，it’s essential to conduct evidence-based review to further formulate a majority consensus on aesthetic use of botulinum toxin， which may help to promote the standardized use of botulinum toxin. With comprehensive review of latest literature of past five years，recommendations have been refined in terms of injections paradigm upon Chinese Consensus of Aesthetic Use of Botulinum Toxin A developed in 2017. The group also formulated position statements for body shaping， hyperhidrosis and intradermal botulinum toxin type A.Key words： botulinum toxin; aesthetic; hyperhidrosis; microdroplet; consensus肉毒毒素注射自从引入医疗美容领域以来，一直是近年来最受欢迎的微创皮肤美容手段。
肉毒毒素在医学美容中的应用(中)
Ｃ ｒ ｔ ｒ则稀释至 １０单位／ ｌ即 ｌ 单位／ ａｕ ｅ ｒｈ ｓ ０ ｍ， ０ ０ １ ｌ 每点注射 ００５— ．５ ｌ 并主张注射体积 ．ｍ， ．２ ０ ０ ｍ ，
图 ５ 面 部 肌 肉 解 剖 圈
小， 以增 加有效 期 ， 减轻 副反 应 。
国内杨红 华认为 ” ，可以每点 ３ ５单位 ／ ～
（ 即肌 肉隆起 处 ） ，而不 是最 明显 的皮 肤 凹陷处 （ 即
／ ，
皱纹 线 中 ） 这样 效 果最好 。并 指 出 ， ， 额头纹 注射 点 应在 眉上 缘 １５ｍ 以上 ， ．ｃ 根据 皱纹范 围以 ２ｍ 的 间 ｃ 隔定 注射 点 ， 通常用 ３— ６个点不 等 ， 剂量 ｌ 总 ０—２ ５ 个 单位 ， 点要对称 ， 药要 等量 ， 定 用 以避免 双眉不 对
圈１ 眉 ｌ ｌ｛ 立于眉间往 ５ 点 １ 子左右眉上 纹 妇 ｎ 射 十 男 各加 】 十点 即井７ 十点
个 月 ， 均 ４个 月 ， 少 数 的可延 长到 １ 月 ， 平 极 ０个 甚
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巾 国 羹 存 医 学 ２ ０ 年 ４月 第 ｌ ０２ ＿卷 第 ２期 Ｃ ｉ￣ｅ Ｊｕ ａ ｆ ｅｔ￣￣ Ｍｅ ｉｎ Ａ ｒ ２０ Ｖ） １＋ ｏ ｈｎ ｏｒ ｌ Ａ ｓ ｉ ｎ ｏ ｈ ｄｃ ｅ ｐ ． ０ ２ ・ ｌ Ｎ ２ ｉ ｌ
现 以 Ａ Ｖ Ｂ ｎｄｔ 推 荐 的注射位 点为 例 ＼ ｅｅｅｔ ｏ ． ｍ 为常规 浓 度 ， 按照皱 纹 的范 围和程 度 ， 决定 多 一 一 ０ １ｌ 供使用 时参 考 。
额头纹 ：
点 注 射的位点 ，一般 应注射 于局 部 表情肌 的肌 肉中
～、
称 和 眉下垂 。
肉毒素联合药物在我国整形美容方面应用进展
第35卷第4期VoU35,No.42021年4月Ape.2021化工时刊Chemical Industry Timesdot:10.16597/ke itn.1002154x.2021.04.008肉毒素联合药物在我国整形美容方面应用进展刘悦张雪松*（佳木斯大学整形外科，黑龙江省佳木斯市154000）摘要A型肉毒毒素是一种神经毒素，目前在临床上应用广泛，因其易制备和保存，作用机制相对比较清楚，随着临床应用的陆续开展,其优点及缺点逐渐暴露，因此应用A型肉毒毒素联合其他药物治疗某些疾病越来越广泛，尤其是在整形美容方面，获得了良好的治疗效果，但多数临床试验均为国外进行，现就我国A型肉毒毒素联合药物在整形美容方面应用进展做一综述。
关键词A型肉毒毒素病理性瘢痕皮肤老化中图分类号:R4.6文献标识码:AApplication Progress of Bothlinum Toxti Combined Drugs C iPlastic Surgery in ChinaLiu Yue Zhang Xuesong*(Peasiocsuegeey JoamusoUnoeeesoiy He oeongeoang J oamus o154000)Abstract Botulinum toxin type Ais a neurotoxin,which is wiUely used iu clinic at present.Becouse of its esy preparation and preservation,its mechanism of action is relatively cUar.However,with the development of clinicol application,its advantages and disadvantages a re ymduOly exposed.Therefore,the application of Botulinum toxin iypeAcomboned woih oiheedeugsioieeaisomedoseasesosmoeeand moeeeiiensoee especoa e yon peasiocsuegeey and has achieved good therapeutic results.However,most clinical trials are conducted abroad.This article reviews the application progress of Botulinum toxiu type A combined drugs in plastic suryery in China.Keyworis botulinum toxin type A pathological scar肉毒杆菌于生长进程中产生释放含高分子蛋白肉毒毒素,根据血清抗原性分为A、B、C、D、E、F、G共7型［1］,A型肉毒毒素于1960年由美国科学家制备，可拮抗钙离子，抑制周围运动神经末梢突触前膜释放乙酰胆碱引致肌肉弛缓性麻痹［2］'1A型肉毒毒素的作用1.1病理性瘢痕的治疗病理性瘢痕可能在创伤、烧伤、手术等引起的深度皮肤损伤后出现［3,4］O历经炎症期、修复期，重塑skin aging期，也许出现2种结果即形成正常瘢痕愈合以及病理性瘢痕，病理性瘢痕是一种皮肤纤维化疾病［5］,发病机制至今尚未明确,包括增生性瘢痕及瘢痕疙瘩，其不但影响美观，产生瘙痒疼痛不适感,并且于病人的身体及心理造成负担，目前依然欠缺有效的根治方法，对临床医生而言是一个巨大的挑战。
关于注射用A型肉毒毒素的说明书
关于注射用A型肉毒毒素的说明书随着美容功效的凸显，目前肉毒素已成为国际医药市场上的“香饽饽”。
肉毒素又叫A型肉毒杆菌毒素，它可以阻断肌肉和神经之间的联系，从而达到让收缩的肌肉变得松弛、萎缩的效果，能使松弛的皮肤绷紧以及令皱纹消失，从而可使人恢复青春容貌，且时间能保持半年之久，成为有史以来最受消费者欢迎的美容注射剂。
下面我们就来详细了解下肉毒素的相关知识及使用方法，爱美人士速速围观。
【什么是肉毒素】肉毒素是肉毒杆菌在繁殖过程中分泌的A型毒性蛋白质，具有很强的神经毒性。
临床使用的注射用A型肉毒毒素适用于面肌痉挛、眼睑痉挛，也被用于治疗面部皱纹、四方脸等。
在全民医美的韩国，肉毒毒素品牌最多，包括Botulax、Nabota Medytoxin。
其中最受韩国爱美人士青睐的Botulax、Nabota 都是肉毒杆菌毒素A型为菌株。
Botulax是韩国HUGEL公司精心研发的肉毒素产品，它是主要用于改善眉间、额头、眼周、嘴角等部位的皱纹，而且改善肌肉型四方脸也有不错的效果。
Botulax凭借其效果持久，见效快，安全稳定的特点，在众多肉毒素品牌中脱颖而出，不仅在韩国的非整形手术市场倍受欢迎，连续四年占据肉毒素销量榜第一名，热度甚至席卷到了整个中国乃至亚洲市场，畅销全球27个国家，已经到了千金难买的情况。
Nabota绿毒是针对抗体，耐药性人群研制的高浓度肉毒杆菌，安全性更高，瘦咬肌，祛皱，瘦腿，面部提升等项目，效果非常棒，对于注射其它肉毒素没有效果，或者不理想的人群，绿毒可解决你的烦恼。
白毒、绿毒能不能用？可以用，但是前提是在韩国的正规医疗机构才能使用。
但是在我国药监局从来没有批准过这几种产品在国内上市!所以在国内正规的医疗机构，是不能使用的。
当然，不排除大家能从其它途径买到它们或者注射它们，但是请注意，你能确定你用的是真货，而不是假货吗?你有办法通过官方途径查询真伪吗?如果答案都是NO，那么一定要慎用。
【A型肉毒毒素的性状】：本品为无色透明玻璃小瓶装注射用白色冻干物。
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肉毒毒素及其在国内外临床上的应用王荫椿 作者单位:中国生物技术集团公司兰州生物制品研究所,兰州370046 通讯作者:王荫椿,E 2mail :wangyinchun2@biohengli 1com 1989年12月美国食品药品管理局(FDA )批准注射用A 型肉毒毒素(BOT OX )作为新药上市,是世界上第1个用于临床的微生物毒素。
此后,英国(Dysport )、中国(衡力,BTX A )同类产品相继问世,成为当今国际三大知名品牌。
昔日闻而生畏的毒素,今日变为治病良药,既是观念上的突破和更新,也开创了微生物毒素用于临床治疗的先河。
肉毒毒素的产生肉毒毒素是肉毒梭状芽胞杆菌(简称肉毒梭菌)生长、繁殖过程中产生的一种细菌外毒素,根据毒素抗原的不同分为7个型别,即A 、B 、C1、D 、E 、F 、G 。
A 、B 、E 、F 是人中毒的主要型别,它们能引起病死率极高(20%～40%)的肉毒中毒。
由于毒素进入人体的途径不同,可分为食物性肉毒中毒、创伤性肉毒中毒、婴儿肉毒中毒和吸入性肉毒中毒。
我国以食物性肉毒中毒为主,新疆等西北省、区每年有多起因进食发酵豆制品(臭豆腐、豆瓣酱)而引起的A 型或B 型肉毒中毒发生,青海、西藏则偶有生食冬藏牛、羊肉所致的E 型肉毒中毒的报道。
我国兰州生物制品研究所自20世纪60年代初研制、生产各型肉毒抗毒素以来,对肉毒中毒的救治起到了药物保障作用。
肉毒毒素是迄今已知的最毒的生物毒素之一,1μg 纯毒素可杀死30000只小鼠,人的致死量为011～1μg ,合3000～30000小鼠致死量。
也有资料称,1g A 型肉毒结晶毒素能致死100万人。
肉毒毒素的结构和功能肉毒毒素通常以神经毒素和血凝素复合体(也称前体毒素)的形式存在。
其中神经毒素具有神经毒活性,是致病和起治疗作用的关键成分,血凝素则能保持毒素的三维结构和稳定性。
神经毒素开始被肉毒梭菌合成为单一多肽链,然后被酶(内源性或外源性)切割为由二硫键连接的双链分子(裂痕毒素),轻链〔L ,相对分子质量(M r )为50000〕是锌肽链内切酶,重链(H ,M r 为100000)则与受体结合,促进轻链内转而发挥其作用。
肉毒毒素进入机体后,作用于周围运动神经末梢,通过受体介导的细胞吞噬作用进入靶细胞,完整的肉毒毒素双硫键被切断,轻链进入胞质并按毒素型别分别作用于乙酰胆碱囊泡膜的小突触泡蛋白(B 、D 、F 、G 型)或突触前膜的相关蛋白(A 、E 型)和融合蛋白(C1型)等膜联系/跨膜蛋白,从而影响乙酰胆碱囊泡的锚靠和融合,并抑制突触前膜乙酰胆碱的释放,导致肌肉松弛性麻痹。
近年又发现,A 型肉毒毒素能通过对肌梭的作用,减少I a 纤维的传入,间接影响中枢系统,从而调节感觉反馈。
A 型肉毒毒素还能影响传递痛觉的伤害神经元,通过周围和中枢的抗伤害感受作用而发挥止痛效果。
肉毒毒素的临床应用20世纪70年代初美国旧金山眼科研究所的Scott 医师从肉毒中毒病人最先累及眼外肌,引起视力模糊、眼睑下垂、瞳孔散大和复视等症状并缓慢恢复的过程中得到启示,与世界著名肉毒毒素专家、美国威斯康星大学食品微生物及毒素学系Schantz 教授合作,在猴实验基础上将肉毒毒素引入眼科疾病治疗,并在1980年首次报告眼外肌注射A 型肉毒毒素替代斜视手术治疗的可能性,此后他和其他临床专家对肉毒毒素的临床效果、副作用及免疫学反应进行了大量的实验研究,并在斜视、眼睑痉挛、面肌痉挛等疾病的治疗中取得了令人鼓舞的结果。
迄今,国外报道,肉毒毒素已可用于眼科、神经科、康复科、消化科、泌尿科、皮肤科及美容科等50余种病症(很多是疑难杂症、难治之症)的治疗。
20世纪90年代起,我国利用自行开发的治疗用A 型肉毒毒素(衡力,BTX A )治疗肌张力障碍性疾病,如眼睑痉挛,口、面部肌肉痉挛(Meige 综合征),痉挛性斜颈,痉挛性构音障碍,职业性肌张力障碍(如书写痉挛);非肌张力障碍性和肌肉痉挛性疾病,如半侧面肌痉挛,斜视,睑内翻,头、手震颤,肢体痉挛、强直和畸形(包括小儿脑瘫、小儿麻痹后畸形,脑卒中、脑损伤后遗症等),贲门失弛张症,肛裂及其他,如手、足多汗症,腋臭,美容(皮肤除皱),还有偏头痛、背部肌肉痉挛等,都取得了良好的效果。
1998年后A型肉毒毒素美容除皱开始风靡全国,千百万爱美妇女为之趋之若鹜。
11毒素的疗效 国内、外10余年临床经验表明,肉毒毒素治疗安全、有效、简便、易行,深受患者和医师的青睐。
就我国制品“衡力”而言,对眼睑痉挛、面肌痉挛、痉挛性斜颈、斜视等的总有效率在90%以上,显效率也在80%左右,药效维持时间为3～6个月,平均4个月,与美国制品BOT OX在北京协和、北京同仁医院的对比观察结果基本一致。
21毒素的不良反应 尽管国内、外制品均无全身中毒的报道,但在少数患者仍可出现程度不同的局部不良反应,如眼睑下垂、睑裂闭合不全、面肌肌力减弱、口角歪斜,甚至轻度的吞咽困难或颈肌无力(特别是痉挛性斜颈患者颈部注射后)。
美容除皱中还可有额部紧绷感,表情呆板、眼睑下垂、眉下垂等,极个别患者还可出现一过性皮疹。
但这些反应一般都较轻微、短暂,不治而愈。
局部副反应通常是由于毒素弥散至周围非靶肌引起,所以熟悉注射部位的局部解剖,准确掌握注射位点、深浅、剂量、手法,并坚持个例化原则是避免或减轻不良反应所必须遵循的,有条件的医院最好在肌电图仪引导下注射。
31安全性和抗体产生 因肉毒毒素的注射治疗剂量为毫微克(ng)级,特别是颜面部,包括美容,仅为人致死量的数十乃至数百分之一;美国专家委员会也称,肉毒毒素的治疗量仅为人吸入致死量的3‰,口服致死量的01005%。
所以一般认为是安全的,关键是控制好用量,一定做到微量注射。
毒素注射后3～6个月,随着神经末梢新芽形成及神经2肌肉传导的重建,症状又会复发,可视具体情况酌情掌握剂量重复注射,仍能获得满意疗效。
由于肉毒毒素是一种具有良好免疫原性的大分子蛋白质,虽然治疗剂量很小,短期内反复注射仍有可能刺激抗体产生,而这将直接影响以后的治疗效果,所以一定要坚持小量、间隔3～6个月方可重复使用。
一旦产生抗体,只有改用其他型肉毒毒素(如B型、F型,目前美国已批准商品名为MY OBLOC的B型肉毒毒素制品上市)方能奏效。
中国治疗用肉毒毒素的研制、生产和质量指标中国治疗用A型肉毒毒素(衡力,BTX A)的开发研究始于20世纪80年代中期,略晚于美国。
由于兰州生物制品研究所有国家梭菌实验室的基础,积累了不少肉毒梭菌培养、肉毒毒素精制提纯方面的学识和经验,使治疗用A型肉毒毒素很快完成了实验室研制。
在取得试制品治疗斜视、眼睑痉挛、面肌痉挛等Ⅰ、Ⅱ期临床试验安全、有效结论的基础上, 1993年10月经中国卫生部批准为新药,并获得试生产文号。
在试生产和扩大的Ⅲ期临床试验顺利结束后,1997年2月转为正式生产文号〔(97)卫药准字(兰)S201号〕。
从此,该药在全国31个省、市、自治区乃至台湾和香港推广使用。
近年已正式出口韩国、印度、巴西等国和香港地区。
美国、日本、澳大利亚和一些欧洲国家也在试用,并经常在一些国外论著及国际会议中被提及和引用。
还获得了国家发明专利。
中国治疗用A型肉毒毒素(衡力,BTX A)采用自创工艺,即原毒素酸沉淀—毒素磷酸盐缓冲液提取—核糖核酸酶处理—DE AE2A50离子交换层析—特异性成分的硫酸铵浓缩—提纯毒素的自然结晶及再结晶—结晶毒素的稀释—分装和冻干。
所制备的精制提纯毒素呈单一针状结晶,它纯度高LD50为〔(215～310)×107/mg蛋白,A260/A280=0155,高分子量毒素蛋白含量在9912%以上〕、特异性强。
由于选用了新的稀释冻干保护液并降低了pH,使稀释、冻干中毒素毒力的损失减至10%～20%,因而成品中毒素活性单位含量(U/ng)高达20～25,完全可以与国外制品相媲美。
肉毒毒素是双刃剑治疗用肉毒毒素的独特药理作用及不断扩大的适应证越来越受到人们的关注,并被誉为“20世纪90年代生物医药的重大进展之一”。
随着2002年4月15日美国FDA正式批准BOT OX的美容适应证,一场肉毒毒素应用热已席卷全球。
但国内、外有关专家不无担心,美国FDA批准BOT OX美容用途后,缘于人们对美丽容颜的期盼和巨大商机的追求,肉毒毒素的生产、供应将大幅度地增加,从而带来诸如公众健康和国家安全受到威胁的更多麻烦和危险。
展望及努力方向基于肉毒毒素临床治疗的迅猛发展,当前仍有许多课题值得探索和重视。
1.加强基础和应用研究 首先要对肉毒毒素的结构、功能和注射局部及远隔部位的组织学进行深入的研究,旨在弄清它的功能区和作用机制,并找出延长肉毒毒素的作用时间和延缓神经末梢发芽和神经肌肉传导重建的办法;其次要在产毒菌株上下工夫,建立杂交株或基因工程株,也可以进行毒素亚单位杂交,以提高肉毒毒素对特异神经末梢的亲和性,并成为核糖体毒物进入并致死神经体细胞,来增强和延长肉毒毒素的治疗效果。
2.扩大临床应用范围 目前,国内、外报道的肉毒毒素治疗的病症越来越多,凡述及肌肉(骨骼肌、平滑肌)活动过度或痉挛、抽搐的均可试用。
手、足多汗症,腋臭,弗莱综合征,还有变应性鼻炎或血管动力性鼻炎也可用肉毒毒素治疗,且有明显疗效,说明肉毒毒素对自主神经也有作用,应进一步扩大这方面适应证的研究。
近年又在美容除皱中发现了肉毒毒素对偏头痛的明显疗效,并扩展到对部分腰背痛和肌筋膜痛的治疗,显示了肉毒毒素在治疗常见病、多发病方面的潜力,问题是要更好了解肉毒毒素治疗疼痛的机制,以保证和提高肉毒毒素治疗疼痛的疗效。
扩大和深化A型肉毒毒素在泌尿外科领域的应用研究不仅对逼尿肌2括约肌协同失调(DS D),神经源性、间质性膀胱炎等疾病的治疗,而且还可对良性前列腺增生和前列腺炎这一老年常见病进行探索治疗,以解除残疾患者和老年患者的痛苦。
肉毒毒素的应用前景宽广。
但是在开发利用同时,也要防止对肉毒毒素不适当地夸大和滥用,应充分了解肉毒毒素作为新药和新疗法也有其自身的不足,要慎用、会用,否则将引起公众健康方面不必要的麻烦和窘迫。
3.提高制品质量 尽管目前我国制品质量已达到或超过了美国FDA的标准,但是该毒素纯度还有提高的可能,要千方百计地提高制品质量,以减少因制品的问题而引起的不良反应和毒副作用;要竭尽全力地提高制品中毒素的活性单位/ng(U/ng),以大幅度减少注射治疗的抗原量,从而降低抗体产生的概率,保证一型毒素、一种制品的稳定使用;要研制其他型肉毒毒素和缓释或控释毒素,使肉毒毒素更加有效和长效。
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