依折麦布作用机制及药理学概述解读
2015年依折麦布专家共识
高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)(包括冠心病、缺血性卒中/短暂脑缺血发作、动脉粥样硬化性主动脉疾病以及外周动脉疾病)最为重要的危险因素之一，应用他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD事件风险。
因此，应用他汀类药物降低胆固醇水平并使之达到相应目标值以下被视为ASCVD一级预防和二级预防的核心策略。
临床实践中，许多患者接受他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值，另有一些患者不能耐受他汀治疗，这已成为实现血脂达标的重要羁绊。
与此同时，在亚裔人群中应用大剂量、高强度他汀治疗的安全性也正引起越来越多的关注。
选择性胆固醇吸收抑制剂的广泛应用，为更安全有效地降低胆固醇提供了新选择。
中国医师协会心血管内科医师分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中华医学会心血管病学分会等先后于2010年和2013年组织国内专家制定和更新了"胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识"。
共识发布后在国内引起广泛关注，为增进广大临床医生对此类药物的认识发挥了积极作用。
新近，"进一步降低终点：益适纯有效性国际研究" (IMPROVE-IT)揭晓，首次证实非他汀类药物降胆固醇治疗也可降低心血管事件风险，为揭示降低胆固醇与临床获益之间的关系提供了新证据。
在此背景下，中国胆固醇教育计划专家委员会会同中国医师协会心血管内科医师分会、中国康复医学会心血管病专业委员会以及中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织专家再次修订选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识，为合理应用降胆固醇药物提供临床指导建议。
一、胆固醇与ASCVD20世纪60年代，美国Framingham心脏研究首次通过流行病学研究证实高胆固醇血症与冠心病发病密切相关。
以我国人群为基础的研究显示，总胆固醇(TC)水平与缺血性心血管疾病发病风险呈连续正相关。
从3.6 mmol/L开始，随着TC水平的增高，发生不良心血管事件的风险逐渐增高。
依折麦布药物适应症、用法用量、贮藏、不良反应、禁忌症、注意事项、药物相互作用及药物监控
依折麦布药物适应症、用法用量、贮藏、不良反应、禁忌症、注意事项、药物相互作用及药物监控适应症口服给药1、原发性高胆固醇血症2、纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）3、纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）常规剂量口服给药片剂，推荐剂量为每天一次，每次10 mg。
给药说明1. 依折麦布可以与食物/一起服用或不与食物一起服用。
2. 肝功能不全患者：轻度肝功能不全患者无需调整剂量。
3. 肾功能不全的患者：肾功能不全的患者无需调整剂量。
当中度至重度肾功能不全（估计肾小球滤过率< 60 mL/min/1.73m²）患者接受辛伐他汀治疗时，应谨慎使用辛伐他汀，并严密监测剂量超过20 mg 。
4. 老年患者：老年患者无需调整剂量。
贮藏片剂：储存在25℃；波动允许在15-30℃的范围内。
防潮。
特殊人群用药妊娠分级：C 级。
哺乳分级：L3 级。
不良反应常见不良反应1、临床试验中的不良反应（1）单一疗法呼吸系统：上呼吸道感染（4.3%）、鼻窦炎（2.8%）消化系统：γ-谷氨酰转移酶增加（0.2%）、腹泻（4.1%）四肢与关节：关节痛（0.3%）、四肢疼痛（2.7%）中枢神经系统：头晕（0.2%）（2）他汀类药物联合用药呼吸系统：鼻咽炎（3.7%）、上呼吸道感染（2.9%）消化系统：腹泻（2.5%）、四肢与关节：肌痛（3.2%）、关节痛（2.6%）、肌痛（0.5%）、丙氨酸氨基转移酶增加（0.6%）、天冬氨酸转氨酶升高（0.2%）、四肢疼痛（0.2%）中枢神经系统：疲劳（0.2%）、头痛（0.2%）2、上市后不良反应皮肤和皮下组织：过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、多形性红斑四肢与关节：关节痛、肌痛、肌酸磷酸激酶升高、肌病/横纹肌溶解症消化系统：肝转氨酶升高、肝炎、腹痛、胰腺炎、恶心、胆石症、胆囊炎血液系统：血小板减少症中枢神经系统：头晕、感觉异常、沮丧、头痛严重不良反应横纹肌溶解症、肌病、肝酶异常禁忌证以下情况禁忌使用依折麦布：1、有活动性肝病或不明原因的肝转氨酶水平持续升高的患者应禁止依折麦布与他汀类药物的联用；2、怀孕或可能怀孕的女性。
选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识
现 有 研 究 表 明 依 折 麦 布 具 有 良 好 的 安 全 性 ， 这 可 能 与 其 独 特 的 药 理 学 特 性 有 关 ：首 先 ， 依 折 麦 布 通 过 抑 制 胆 固醇 转 运 蛋 白来 抑 制 胆 固醇 的吸 收 ，不 影 响 胆 酸 、 脂 溶 性 维 生 素 以 及 其 他 固 醇 类 物 质 的 吸 收 ， 大 大 提 高 了 该 药 临床 应 用 的 耐 受性 和 安 全性 ；其 次 ， 依 折 麦 布 在 全 身 循 环 系 统 的 药 物 暴 露 浓度 极 低 ，且 几 乎 不 经 细 胞 色 素 Ｐ４５０酶 系 代 谢 ，很 少 与 其 他 药 物 相 互 影 响 ， 这 ～ 药 理 学 特 性 成 为 其 良 好 安 全 性 和 耐 受 性 的 重 要 保 障 。 依 折 麦 布 口 服 给 药 后 可 以 在 小 肠 中 被 迅 速 代 谢 成 活 性 的 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 形 式 ， 且 在 数 分 钟 内 即可 进 入 门脉 循 环 和 胆 汁 中 。依 折 麦 布 及 其 结 合 形 式 在 肝 中进 一 步 葡 萄 糖 醛 酸 化 ，并 随 即 分 泌入 胆汁 ，通 过 肠 肝 循 环 可 以 持 续 作 用 于 小 肠 上 皮 的 靶 点 。 其 半 衰 期 长 达 ２２ ｈ。
３ 依折 麦布单独或与其他 降脂药 物联合应用
３．１ 依折麦布单药治疗
与 安 慰 剂 相 比 ， 单 独 应 用 依 折 麦 布 可 使 ＬＤＬ Ｃ 降 低 １ ７％～２３％， 使ＴＣ水平 降低 １５％以 上 ， 而其 不 良反 应 发 生 率 与 安 慰 剂 相 似 ｎ ，”］。 此 外 ，这 些研 究 发 现 依 折 麦 布 还 可 以对 载 脂 蛋 白Ｂ （Ａｐｏ Ｂ） 、 高密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （ＨＤＬ～Ｃ） 、 甘 油 三 酯 （ＴＧ） 以 及 Ｃ反 应 蛋 白 产 生 有 益 影 响 。 虽 然 其 降 胆 固 醇 作 用 稍 弱 于 他 汀 类 药 物 （２０％～ ４Ｏ％） ， 但 该 药 具 有 良 好 的 安 全 性 和 耐 受 性 ， 因 而 更 利 于 临 床 推广 应用 。
依折麦布预防缺血性卒中
• 142•国际脑血管病杂志202丨年 2 月第 29 卷第 2 期Int J Cerebrovasc Dis, February 2021，Vol. 29, No. 2•综述•依折麦布预防缺血性卒中谭燕张健中山大学附属第一医院神经内科，广东省重大神经疾病诊治研究重点实验室，国家临床重点专科和国家重点学科，广州510080通信作者：张健，Email:zhjian55@【摘要】血脂异常是卒中高危因素，降低低密度脂蛋内胆固醇（low-density lipoprotein chesterol,L D L-C)水平可降低缺血性卒中发病风险。
他汀类药物和PC SK9抑制剂均可有效降低L D L-C水平，但有些患者不能耐受他汀类药物，而P C SK9抑制剂则价格昂贵。
动物实验显示，依折麦布可通过激活腺苷酸活化蛋內激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK)信号通路减轻氧化应激和内质网应激反应,抑制细胞凋亡，增加自噬，从而保护神经组织。
临床研究表明，依折麦布可在他汀类药物治疗基础上进一步降低L D L-C水平，降低急性冠状动脉综合征患者的缺血性卒中风险，且没有明显不良反应。
但是，对于年龄為75岁、L D L-C升高且没有冠心病的老年人，依折麦布则不能降低卒中发生率。
目前，依折麦布用于缺血性卒中二级预防的相关研究较少，其作用尚需大样本随机对照试验进一步证实。
【关键词】卒中；脑缺血;依折麦布；降血脂药;抗胆固醇血症药基金项目：国家重点研发计划项目（20丨7丫?(：1307501);广东省自然科学基金（20丨7人0303丨3575);广东省自然科学基金（2017A030310523);华南神经疾病早期干预及功能修复研究国际合作基地(2015B050501003);广东省神经系统重大疾病诊治.T程技术研究中心；广东省神经系统重大疾病诊治转化医学创新平台；广东省神经系统疾病临床医学研究中心DOl ： 10.3760/cm a.j.issn. 1673-4165.2021.02.011Ezetimibe in the prevention o f ischemic strokeTan Yan, Zhang JianDepartment o f Neurology, the First Affiliated Hospital o f Sun Yat-sen University; Guangdong Provincial KeyLaboratory for Diagnosis and Treatment o f Major Neurological Diseases, National Key Clinical Specialty andKey Discipline o f Neurology, Guangzhou, 510080, ChinaCorresponding author: Zhang Jian Email:******************n【Abstract】Dyslipidemia is a risk factor for stroke, and reducing low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C) levels can decrease the risk o f ischemic stroke. Both statins and PCSK9 inhibitors can effectivelyreduce LDL-C levels, but som e patients cannot tolerate statins, and PCSK9 inhibitors are expensive. Animalexperiments have shown that ezetimibe can reduce oxidative stress and endoplasmic reticulum stressresponse, inhibit cell apoptosis, increase autophagy, and protect nerve tissue by activating AMP activatedprotein kinase (AMPK) signaling pathway. Clinical studies have shown that ezetimibe can further reduceLDL-C levels on the basis o f statin therapy, and reduce the risk o f ischemic stroke in patients with acutecoronary syndromes, and there is no obvious adverse reaction. However, ezetimibe cannot reduce theincidence o f stroke in elderly people who are ^75years old, have elevated LDL-C and do not have coronaryheart disease. At present, there are few studies on the use o f ezetimibe for secondary prevention o f ischemicstroke, and its effect needs to be further confirmed by large randomized controlled trials.【Key w ord s】Stroke; Brain ischemia; Ezetimibe; Hypolipidemic agents; Anticholesteremic agentsFund programs ： National Key R&D Program o f China (2017YFC1307501); Guangdong Natural ScienceFoundation o f China (2017A030310523, 2017A030313575 ); South China International Cooperation Base forEarly Intervention and Functional Rehabilitation o f Neurological Diseases (2015b05001003); GuangdongEngineering and Technology Research Center for Diagnosis and Treatment o f Major Nervous SystemDiseases; Guangdong Translational Medicine Innovation Platform for Diagnosis and Treatment o f Major国际脑血管病杂志2021 年 2 月第 29 卷第 2 期Int J Cerebrovasc Dis，February 2021, Vol. 29, No. 2•143•Nervous System Diseases; Guangdong Clinical Medicine Research Center for Nervous System DiseasesDOI ： 10.3760/cm a.j.issn. 1673^ 165.2021.02.011卒中是全世界范围内继缺血性心脏病之后的第 二大死亡原因，但在中国已成为首位死亡原因[|]。
依折麦布治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展
Ｄ０１：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ ０２５３－３７５８．２０１５ ０７．０１９
基金项目：国家自然科学基金（３１１７１３９２，３１３７１４７５） 作者单位：３１０００９杭州，浙江大学医学院附属第二医院心内科 通信作者：Ｎｄ，洁，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｊｉｅｘｉｅ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｏｏｍ
万方数据
ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ
ＬＩ）发挥着至关重
要的作用ｏ“。人类ＮＰＣＩＬｌ基因位于染色体７ｐ１３，具有２０ 个外显子，其蛋白全长为ｌ ３５９个氨基酸，含】３个跨膜区、大 量糖基化位点和１个固醇敏感区。ＮＰＣＩＬｌ基因多态性可影 响人体对胆固醇的吸收率及血液中的胆固醇水平，但是并不 影响依折麦布降低胆固醇的疗效¨ｏ。也有研究认为， ＮＰＣＩＬｌ单倍体与依折麦布治疗后血浆ＬＤＬ—Ｃ水平的个体 差异相关¨Ｊ。依折麦布是全球首个选择性胆固醇吸收抑制 剂，口服后被迅速吸收，在小肠或肝脏被结合成依折麦布一葡
ｏｘｉｄａｔｉｏｎ
Ｉ，ＳＲ—ＢＩ）作为ＨＤＬ—Ｃ的受体
介导胆固醇逆转运，是抗动脉粥样硬化的新型分子靶点。 ＳＲ—ＢＩ和ＡｐｏＥ双基因敲除小鼠能模拟人类冠心病的一些临 床特点，如高胆固醇血症、阻塞性冠状动脉粥样硬化、心肌肥 厚、心肌梗死、心功能不全和早发死亡（平均存活期为６ 周）。Ｂｒａｕｎ等¨副给ＳＲ—ＢＩ和ＡｐｏＥ双基因敲除雄鼠的饲料 中添加依折麦布３周，结果发现依折麦布治疗组小鼠主动脉 根部粥样硬化斑块面积减少５７％，冠状动脉粥样硬化面积 减少６８％，而且心脏重量减轻２４％，心肌纤维化程度减轻 ５７％，小鼠的存活时间延长（Ｐ＜０．０５）。为研究内皮细胞一 氧化氮合成酶系统（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
动脉粥样硬化是动脉壁的慢性非感染性炎症反应，动脉 粥样硬化引起的心脑血管疾病是发达国家人群的主要死亡 原因之一。随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的改 变，该病亦成为我国居民的主要死亡原因。动脉粥样硬化是 多因素疾病，内皮损伤、血脂代谢紊乱以及慢性炎症是其形 成的关键因素。调脂治疗是目前防治动脉粥样硬化的基石， 他汀类药物已广泛应用于动脉粥样硬化性心血管疾病
依折麦布片(益适纯)的说明书
依折麦布片(益适纯)的说明书心脑血管疾病是老年病当中最常见的一种了，人体预防的再到位，也很难预防到血管当中，心脏和血管一旦出现问题，人的生命就很危险了。
像心脑血管这种会致命的疾病一旦发现就要马上治疗，延误的话后果不堪设想。
目前，治疗心脑血管的药物中，依折麦布片(益适纯)是效果非常不错的，下边我们就来了解下它的功效。
【药品名称】通用名称：依折麦布片商品名称：依折麦布片(益适纯)英文名称：Ezetimibe Tablets拼音全码：YiZheMaiBuPian(YiShiChun)【主要成份】化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮分子式：C24H21F2NO3分子量：409.4【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症/功能主治】原发性高胆固醇血症：本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇【规格型号】10mg*5s【用法用量】患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。
本品推荐剂量为每天1次，每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。
本品可在1天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。
老年患者不需要调整剂量。
年龄大于等于10岁的儿童及青少年不需要调整剂量。
不推荐小于10岁儿童应用本品。
轻度肝功能受损患者不需要调整剂量(Child-Pugh评分在5或6)(见药代动力学)。
肾功能受损患者不需要调整剂量。
与胆酸螯合剂合用：应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。
【不良反应】为期8-14周的临床研究中，3366位患者每天单独或与他汀类联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。
依折麦布片
介绍
01 成份
03 用法用量
目录
02 适应症 04 不良反应
05 禁忌
07 临床试验
目录
06 注意事项 08 指南推荐
依折麦布片，处方药，由默沙东公司研发、生产。
依折麦布是第一个也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆 固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
本品附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固 醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的 合成（如他汀类）。
与安慰剂比较，本品抑制小肠对胆固醇吸收的54%。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步 降低胆固醇水平，优于两种药物的单独应用。
《2014年CCEP血脂异常防治专家建议》明确指出我国多数患者不适用于大剂量强化他汀治疗，中等强度他汀 治疗适合于我国多数血脂异常患者的一级预防和二级预防。而高危极高危的ASCVD患者，如PCI术后、冠心病合并 糖尿病患者等，需要进行强化降脂治疗进一步降低LDL-C，从而延缓斑块进展，降低事件再发的风险。中等强度 他汀并不能满足强化降脂的临床需求；而大剂量他汀剂量加倍后疗效仅增加6%，不良反应却增加了一倍，临床应 用有着很大的局限性。
依折麦布联合中低强度他汀，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，降LDL－C幅度即 达50%以上，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择；并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。 《2015降胆固醇药物联合应用中国专家建议》指出，基于IMPROVE-IT、SHARP研究和降胆固醇治疗协作组荟萃分 析的结果，ASCVD患者可考虑初始联合依折麦布10mg与常规剂量他汀降胆固醇治疗，从而使如PCI术后患者、冠心 病合并糖尿病等极高危患者LDL-C达标，并长期坚持治疗。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能 耐受较大剂量他汀治疗的患者，也可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。
依折麦布片用法
依折麦布片用法依折麦布片是一种常见的药物，主要用于缓解疼痛、发热和消炎。
它的主要成分是布洛芬，是一种非甾体抗炎药，可以抑制炎症反应和减轻疼痛。
依折麦布片的用法非常简单，但也需要注意一些细节。
下面我们来详细了解一下依折麦布片的用法。
一、适应症依折麦布片适用于以下情况：1.缓解轻度至中度的疼痛，如头痛、牙痛、月经痛等。
2.缓解轻度至中度的发热，如感冒、流感等。
3.缓解轻度至中度的炎症，如关节炎、风湿性关节炎等。
二、用法1.用药时间：每天1-3次，每次1-2片。
2.用药方法：口服，饭后或饭中服用，以免刺激胃黏膜。
3.用药量：根据疾病的严重程度和患者的年龄、体重等因素，医生会根据具体情况开具不同的剂量。
一般情况下，成人每次服用1-2片，每天最多不超过6片。
儿童的用药量应根据体重而定。
4.注意事项：（1）不要超量使用，以免引起不良反应。
（2）不要与其他非甾体抗炎药同时使用，以免增加不良反应的风险。
（3）不要在饭前或空腹时服用，以免刺激胃黏膜。
（4）不要在孕妇、哺乳期妇女和儿童中使用，除非在医生的指导下使用。
（5）不要在有消化系统疾病、肝肾功能不全、哮喘、出血倾向等情况下使用，除非在医生的指导下使用。
三、不良反应依折麦布片可能引起以下不良反应：1.胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。
2.皮肤过敏反应：如皮疹、荨麻疹、过敏性休克等。
3.呼吸系统反应：如哮喘、呼吸困难等。
4.肝肾功能异常：如肝功能异常、肾功能异常等。
5.其他反应：如头晕、头痛、失眠等。
如果出现上述不良反应，应及时停药，并向医生咨询。
四、总结依折麦布片是一种常用的药物，主要用于缓解疼痛、发热和消炎。
使用时需要注意用药时间、用药方法、用药量和注意事项。
如果出现不良反应，应及时停药，并向医生咨询。
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依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收，且不 受饮食摄入胆固醇量的影响
轻度高胆固醇血症
(%)
完全素食者
80
Ab s o r p t i on
80 Mean = -54% LDL-C = - 20.4% 60
Mean = -58% LDL-C = -17.3%
60
Cho l e s t e r o l
Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437
Slide 19
依折麦布对常见的CYP450代谢酶无影响
Enzyme 1A2
20mg Ezetimibe Placebo 0.79 0.69
P-Value 0.52
排泄
引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163–170,205–228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations . 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728–777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2286–2298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2–E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:1587–1604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Slide 5 Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1115.
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他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限
他汀“6原则”
LDL-C降低 (%)
降低6%
降低6%
降低6%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
他汀剂量 (mg)
Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.
胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用
他汀类抑制合成
肝脏合成*
1000 mg/天
依折麦布抑制吸收
胆内胆固醇
~1000 mg/天
饮食胆固醇
~300 mg/天–700 mg/天
占2/3 肝外组织
占1/3 小肠
肠道吸收的胆固醇有：吸收 • 饮食摄入的 (1/3)， • 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3)
数字（mg/天）反映了典型的西式饮食 *和肝外组织
<1%
N
SCH 57871
F O
OH
F
O F
N F O F
SCH 57871 Glucoronide
F O
OH
血浆中，葡萄糖醛酸化的 依折麦布占依折麦布总量 的80-90%
Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5)
N F O F
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口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 – 人体
Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estimated median concentration values (solid line).
Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bile duct-cannulated rat. Inhibition of 14C-cholesterol appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, followed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14Ccholesterol. Values are mean+s.e.mean, n=5 per group.
– 减少肠内胆固醇向肝脏输送 – 减少肝脏胆固醇储存，并增 加血液内的胆固醇清除
• 原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制 胆固醇吸收
•
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
代谢物比原药能更有效抑制胆固醇 吸收
照片提供者 HaΒιβλιοθήκη ry R. Davis, PhD.
Slide 13
依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸 收的抑制作用更强
Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85 Slide 12
依折麦布独特的药物作用机理
同位素标记的 依折麦布局限 在小肠刷状缘
• •
依折麦布分布在小肠刷状缘并在此 通过NPC1L1抑制胆固醇吸收 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收 的 54%
• 导致:
胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞
Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437
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依折麦布在体内的代谢途径 – 葡萄糖醛酸化
Drug Metab Dispos 2004; 32(3): 314-20
Slide 10
II相代谢确保良好的安全性 依折麦布葡萄糖醛酸结合反应
Clin Pharmacol Ther 2000; 67(2): 152
Slide 20
依折麦布无 CYP 450 药物相互作用
Slide 3
影响他汀类治疗反应的因素
外在因素 （外源性影响）
内在因素 （遗传决定）
依从性差 背景饮食 药物的时间和剂量 伴随药物治疗
LDL-受体基因突变 apo-B-100 基因突变 CYP/转运子多态性 CETP/PCSK9 多态性 apoE 多态性 胆固醇生物合成率 胆固醇吸收率
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2C8/9
2D6 3A4 (total) 3A4 (hepatic) N-acct
865
9.15 5.17 84.7 14694
823
9.44 5.47 85.8 15722
0.23
0.88 0.51 0.67 0.27
In a 2-way crossover study we evaluated the drug interaction potential of S by assessing its effect on specific CYP450 drug metabolizing enzymes and N-acetyltransferase (N-acet). Placebo or 20 mg S was given orally daily for 8 days to 12 adult male subjects with probe substrates
• 结构 • 代谢
• 吸收/分布/清除
• 药代动力学
• 药物相互作用
• 特殊人群
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依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢
依折麦布
SCH 58235
OH
OH
SCH 60663
OH
OGluc
大部分
葡萄糖醛酸化
N
N F
F
O
F OGluc OH
O
~4% F
UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15 SCH 488128
提高降胆固醇治疗达标率的可能途径
除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL-C
的另一种重要途径 联合应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略
他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL-C治疗达标率
胆固醇吸收抑制剂———依折麦布
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依折麦布药物结构及药理学特点
依折麦布作用机制及药理学概述
Slide 1
背 景
在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾 病预防治疗的基石之一。
使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患 者心血管事件的风险 。
新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL-C目标值越来 越低，然而全世界范围内的达标率不容乐观
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F r a c t i ona l
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Sudhop et al. Circ. 106:1943, 2002
Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006
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依折麦布的排泄：约78%经粪便，11%经尿
The absorption, metabolism, and excretion of ezetimibe were characterized in eight healthy male volunteers in this single-center, single-dose, open label study. The primary route of elimination of drug-derived radioactivity after oral administration of [14C]ezetimibe was via the feces (0–240 h), which contained a mean of 77.7±8.33% (range, 62.6 to 87.4%) of the administered dose (Fig. 5). A mean of 11.3 ±4.70% of the dose was excreted in the urine.