炎性因子与妊娠期糖尿病的相关研究

・１７０ｏ・　医学缝述２００８年６月第１４卷第１１期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｊｕｎ　２００８．Ｖｏ１．１４．Ｎｏ．１１　糖尿病发展的形势日趋严峻，糖尿病相关研究的进展也　很迅速，但研究成果与临床的结合还有待加强，特别是非内分　泌代谢专业，更需要及时更新糖尿病相关知识，指导临床　工作。　参考文献　［１］陈战，林大富，图永久．普通外科病人并存糖尿病的围手术期　处理［Ｊ］．临床军医杂志，２００４，３２（６）：５５－５７．　［２］　叶任高，陆再英．内科学［Ｍ］．６版．北京：人民卫生出版社，　２００４：７８７—８１４．　［３］杜贾军，彭忠民．胸外科并发症［Ｍ］．２版．北京：人民军医出版　社，２ｏｏ３：１３６—１４４．　［４］茅丹，吕国萍，许燕．胰岛素泵在糖尿病患者围手术期的应用　观察［Ｊ］．华中医学杂志，２００５，２９（５）：３７９－３８０．　［５］　马学毅，贾军宏，尹士男．静脉及皮下连续输注式胰岛素泵治　疗糖尿病的观察［Ｊ］．天津医药，１９９９，２７（２）：７８－７９．　［６］　夏英，张惠萍，黄玫．口服药联合甘精胰岛素治疗２型糖尿病　观察［Ｊ］．实用糖尿病杂志，２００７，３（４）：１２—１３．　［７］刘新民．实用内分泌学［Ｍ］．２版．北京：人民军医出版社，　１９９０：３０７－３２１．　［８］　刘为义，李作吉，杨光．对围手术期糖尿病患者正确使用胰岛　素临床观察［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００６，２６（１１）：　１３８９—１３９１．　［９］Ｋｒｉｎｓｌｅｙ　ＪＳ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ　ａｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｈｏｓ—　ｐｉｔａｌ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｉｎ　ａ　ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ　ｉｌｌ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　［Ｊ］．Ｍａｙｏ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒｅｃ，２００３，７８（１２）：１４７１—１４７８．　

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炎性因子与妊娠期糖尿病的相关研究　杨　芳，黄　星　（广西医科大学第一附属医院妇产科，南宁５３００２１）　中图分类号：Ｒ７１４．２５６　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６－２０８４（２００８）１１—１７００－０３　

摘要：妊娠期糖尿病是指妊娠后才发生或首次发现的糖尿病，是妊娠的高危因素之一。目　前妊娠期糖尿病的病因与发病机制尚未完全阐明，近年来炎症学说备受关注。炎性因子包括ｃ　反应蛋白、肿瘤坏死因子０【、白细胞介素系列（ＩＬ－６、ＩＬ一１０等）、血清铁蛋白等。有关研究发现，　炎性因子介导的慢性炎性反应参与妊娠期糖尿病的发病。　关键词：妊娠期糖尿病；病因学；炎性因子　

Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｈＩｎａｍｍａｔｉｏｎ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ａｎｄ　Ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｌｌｉｔｕｓ　¨ⅣＧ　Ｆａｎｇ．　ＨＵＡＮＧ　．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＧｕａｎｇｘｉ　Ｍｅｄｉ—　ｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｎｉｎｇ　５３０ｏ２１．　ｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ｉＳ　ｔｈｅ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｆｉｒｅｆｌｙ　ｆｏｕｎｄ　ｏｒ　ｏｃｃｕｒｒｅｄ　ａｆｔｅｒ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ，　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｈｉｇｈ　ｒｉｓｋｓ　ｉｎ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｔｓ　ｅｔｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｖｅｒｙ　ｃｌｅａｒ　ａｔ　ｐｒｅｓｅｎｔ．Ｔｈｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｔｈｅｒｙ　ｉＳ　ａｔｔｒａｃｔｉｎｇ　ｍｏｒｅ　ａｔｔｅｎｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｉｎ—　ｃｌｕｄｅｓ　Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ．ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—ｃｔａｎｄ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１０，ｆｅｒｒｉｔｉｎ　ａｎｄ　ＳＯ　ｏｎ．　Ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｔｏｏｋ　ｐａｒｔ　ｊｎ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｄｉａｂｅｔｅｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ；Ｅｔｉｏｌｏｇｙ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　

妊娠期糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＧＤＭ），是指　妊娠后才发生或首次发现的糖尿病。ＧＤＭ是发生在妊娠中　晚期的严重的妊娠并发症，易引起产科合并症，围生儿患病率　及病死率增加，故受到国内外围产领域的高度重视。但是，目　前ＧＤＭ的发病机制仍然不清楚。近来研究发现，炎性因子如　Ｃ反应蛋白（ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）、肿瘤坏死因子仅（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—　，ＴＮＦ一仅）与２型糖尿病及其并发症有一定的　关系，提示慢性亚临床感染与２型糖尿病的发病相关。临床　发现，家族有糖尿病者ＧＤＭ发生率升高。部分ＧＤＭ患者１０　～１５年后可发展为糖尿病。表明　ＧＤＭ是糖尿病自然病程的早期阶段。　现就ＣＲＰ、ＴＮＦ一仅、血清铁蛋白等炎性　因子与ＧＤＭ相关研究进展综述　如下。　１　ＣＲＰ　ＣＲＰ是一种血浆蛋白，主要由白　细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）－６诱导在肝　实质细胞产生。具有识别外来病源体　和破坏宿主细胞，通过经典的补体激　活途径和噬菌作用来清除宿主细胞的　功能。在正常人体含量甚微，当人体　处于感染、外伤、炎症病变时，ＣＲＰ急剧上升，是反应炎症的　非特异性的敏感指标。近来越来越多的研究表明，ＣＲＰ的升　高与胰岛素抵抗、２型糖尿病、心血管疾病等的发生相关。　ＧＤＭ患者被认为是将来发展成２型糖尿病的高风险的妇女，　ＧＤＭ与２型糖尿病有相似的发病机制，国内外对ＣＲＰ是否参　与ＧＤＭ的发病略有报道。Ｗｏｌｆ等…的“早孕期Ｃ反应蛋白　与ＧＤＭ发病关系”前瞻性研究。对２　２５１例孕妇在妊娠早期　（１０～１１周）测定ＣＲＰ并随访跟踪，结果在妊娠早期ＣＲＰ水　平显著升高的孕妇随后发展成ＧＤＭ的相对危险度是对照组　

１ｊ　１ｊ　加　¨　ｆ：　维普资讯 http://www.cqvip.com ２００８年６月第１４卷第１　１期　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｊｕｎ　２００８，Ｖｏ１．１４，Ｎ　．１　的３．２倍，校正了混淆因素（年龄、种族、血压、吸烟）后是对　照组的３．６倍。发展成ＧＤＭ的妇女与对照组相比ＣＲＰ水平　显著升高，具有显著性差异。国内曾丽等　也进行了类似研　究，结果相似，认为妊娠早期高水平的ＣＲＰ可作为ＧＤＭ的预　测指标。Ｑｉｕ等　测定了ＣＲＰ与ＧＤＭ危险度之间的关系。　他们对８５１例孕妇在平均妊娠１３周时测定了ＣＲＰ，并从妊娠　１６周始至分娩进行跟踪随访研究。结果大约４．５％发生了　ＧＤＭ，升高的ＣＲＰ与发生ＧＤＭ的相对危险度呈正相关，校正　体质量指数（ｂｏｄｙ　ｍａｓｓ　ｉｎｄｅｘ，ＢＭＩ）、家族２型糖尿病史、未孕　史等混淆因素后，ＣＲＰ最高组的相对危险度是最低组的３．５　倍。因此认为，炎性反应与ＧＤＭ危险度的增加有关系，且独　立于孕妇妊娠前的体质量。但Ｒｅｔｎａｋａｒａｎ等　测定了１８０例　妊娠妇女在中晚孕期的ＣＲＰ水平，发现糖耐量正常而超体质　量（ＢＭＩ＞２５　ｋｇ／ｍ　）的妊娠妇女ＣＲＰ水平最高，其次为ＧＤＭ　患者、糖耐量受损患者，糖耐量正常且ＢＭＩ＜２５　ｋｇ／ｍ　的妊娠　妇女的ＣＲＰ水平最低。多元线性分析表明孕前ＢＭＩ与ＣＲＰ　显著相关，而血糖受损并不是显著影响因子。Ｒａｍｓａｙ等　报　道，与体型偏瘦的妊娠妇女相比，血糖正常而体型肥胖的妊娠　妇女ＣＲＰ、白细胞介素６升高，表明其存在微血管内皮功能异　常、代谢紊乱（包括高胰岛素血症）、低水平的炎性反应。由　于ＣＲＰ与２型糖尿病的显著相关性，同时ＧＤＭ与２型糖尿　病又存在着相似的发病机制，因此ＣＲＰ与ＧＤＭ的相关性还　有待于大量的临床实验进一步研究。　ＧＤＭ患者ＣＲＰ水平增高的可能原因：①胰岛素抵抗：研　究表明，ＧＤＭ患者存在超常的胰岛素抵抗。胰岛素可促进白　蛋白的合成而抑制纤维蛋白原和ＣＲＰ的合成。而胰岛素抵　抗、胰岛素敏感性降低则会抑制胰岛素的生理作用，导致　ＣＲＰ的合成增加。胰岛素抵抗时ＴＮＦ．　表达和合成增高，　ＴＮＦ．　作用于肝脏导致ＣＲＰ增加，并通过抑制胰岛素受体酪　氨酸激酶活性而加重胰岛素抵抗，促进巨噬细胞转移抑制因　子的产生。有报道，ＴＮＦ．　和巨噬细胞转移抑制因子可能有　共同调节胰岛素的作用，调节不良可能导致胰岛素抵抗。②　胰岛素分泌不足：高血糖可促进胰岛细胞分泌白细胞介素６，　大量的白细胞介素６则可促进Ｂ淋巴细胞分化，而过量产生　ＩｇＧ，也可促进杀伤性Ｔ淋巴细胞克隆的过度激活，该作用与　其他细胞因子和效应分子产生的细胞毒作用结合，可以引起　胰岛１３细胞死亡，大量的白细胞介素６作用于肝脏使ＣＲＰ生　成增加。　ＣＲＰ与肥胖，孕前肥胖是ＧＤＭ的高危因素，尤其是孕前　体质量＞６５—８０　者。且肥胖常伴有胰岛素抵抗、高胰岛素　血症、血脂异常和低度炎性反应，是发展为２型糖尿病的重　要危险因素，也是易发生大血管病变的重要原因。有研究证　明肥胖与炎性因子的升高相关，认为肥胖实际上就是处于一　种轻度的炎症状态，循环中的ＣＲＰ水平与ＢＭＩ、腰围、腰臀比　等反映机体肥胖的指标相关　Ｊ。肥胖患者脂肪细胞增生、肥　大，过度分泌白细胞介素６、ＴＮＦ．　等炎性因子，导致全身　ＣＲＰ水平升高。积极的控制孕前和孕期体质量对预防ＧＤＭ　的发生都有一定的作用。　２　ＴＮＦ－Ｇｔ　ＴＮＦ．　主要由单核细胞，巨噬细胞产生。分别介导生长　调节、炎症、细胞毒性、免疫调节、神经内分泌等多方面的效　・１７０１・　应，是细胞因子网络中的一个重要组成。ＴＮＦ—　在ＧＤＭ的胰　岛素抵抗中也起了重要作用。Ｋｉｒｗａｎ等　纵向研究了孕期　胰岛素敏感性与胎盘激素、皮质醇、瘦素、ＴＮＦ—　水平变化的　关系。其用正常血糖．高胰岛素钳夹方法测定了１５例妊娠妇　女，包括５例ＧＤＭ患者，１０例正常糖耐量孕妇（ｎｏｒｍａｌ　ｐｒｅｇ－　ｎａｎｔ　ｗｏｍｅｎ，ＮＧＴ），在孕前、早孕（１２～１４周）、晚孕（３４—３６　周）的血浆ＴＮＦ．　、皮质醇、瘦素、和性激素（人绒毛膜促性腺　激素、雌二醇、孕酮、胎盘生乳素、泌乳素）水平。发现ＴＮＦ—　孕前至晚孕的变化水平是胰岛素敏感性变化的显著预测因　子。晚孕期间性激素和皮质醇水平并不与胰岛素敏感性相　关。多元逐步回归分析显示，即使通过协方差较正脂肪量，　ｒＮＦ．　仍是胰岛素敏感性最显著的独立预测因子。在妊娠晚　期胎盘组织分泌大量的　ｒＮＦ．　ｊ。Ｋｉｒｗａｎ等”　还发现，绝大　数ＴＮＦ．　参与母体循环，只有少部分参与胎儿循环。Ｃｏｕｇｈ－　ｌａｎ等　在体外培养实验中发现在高血糖的刺激下，来源于　ＧＤＭ患者的胎盘组织比ＮＧＴ组释放更多的ＴＮＦ—　。Ｋｉｒｗａｎ　等”　的研究也证实了在孕晚期ＧＤＭ患者血浆ＴＮＦ—　水平较　体型瘦的ＮＧＴ组高。而饮食控制、空腹血糖正常的ＧＤＭ患　者与肥胖、ＮＧＴ妇女相比，其ＴＮＦ—　水平无差异。　ＴＮＦ．　在胰岛素抵抗中的作用机制。体外实验证实，在　培养的脂肪细胞、肝细胞、骨骼肌细胞中ＴＮＦ—　能降调胰岛　素受体信号。ＴＮＦ—　激活某种通路，使神经鞘磷脂酶、神经酰　基鞘氨醇酶增加，并干扰胰岛素受体的自磷酸化。ＴＮＦ—　能　刺激胰岛素受体１丝氨酸的磷酸化，以削弱其与胰岛素受体　的联系　。有证据表明，在妊娠中，胰岛素受体、胰岛素受　体１酪氨酸磷酸化受损，丝氨酸的磷酸化在孕晚期骨骼肌中　是增加的…’　Ｊ。因此，推测孕晚期升高的ＴＮＦ—　水平会减弱　胰岛素信号，导致胰岛素敏感性下降。已知ＴＮＦ—　可增加激　素敏感脂肪酶活性，促进脂肪分解，从而减少脂肪细胞体积，　并且促进脂肪细胞的凋亡，使其数目减少，故ＴＮＦ—　在对脂　肪细胞调节过程中促成了胰岛素抵抗形成。　３血清铁蛋白　铁蛋白是主要的储铁蛋白，在铁代谢中发挥关键作用。　血清铁蛋白的浓度能间接反映体内铁的储备情况，因其与骨　髓铁紧密相关。铁蛋白同样也是急性期反应物，在急性和慢　性疾病中升高。在许多慢性炎症性疾病中发现血清铁蛋白升　高。新近研究表明，在健康个体和未孕妇女中血清铁蛋白的　升高与心血管疾病发生风险正相关－－　。有研究表明，较高的　血清铁蛋白水平与胰岛素抵抗、２型糖尿病发生风险显著相　关　。炎症与肥胖相关，来源脂肪组织的脂肪细胞能分泌　致炎细胞因子。Ｃｈｅｎ等　在妊娠早期［平均（１５．６±０．１）　周］测定了１　４５６例妊娠妇女的血清铁蛋白水平发现，ＧＤＭ　患者的血清铁蛋白水平较正常孕妇升高，高血清铁蛋白水平　与孕前ＢＭＩ、孕期皮下脂肪厚度呈显著正相关。升高的血清　铁蛋白水平可以作为孕前、孕期机体脂肪量的生物标记，尤其　是在肥胖的妇女。在队列和同组病例对照研究中观察到，　ＧＤＭ患者的血清铁蛋白水平较非ＧＤＭ患者升高。在多元变　量校正之后（除外孕前ＢＭＩ），早孕期间有较高血清铁蛋白水　平的妇女（最高百分位数＞１３１　ｐｍｏｌ／Ｌ）有两倍的风险发展成　为ＧＤＭ。可见孕期升高的血清铁蛋白与ＧＤＭ的发生风险正　相关。但是在校正孕前ＢＭＩ后，二者的关系较前降低。另