酪氨酸蛋白激酶受体
蛋白质酪氨酸激酶在细胞信号转导中的作用
蛋白质酪氨酸激酶在细胞信号转导中的作用细胞信号转导是生命活动中非常关键的一环，它调控着细胞内分子的交互作用，从而影响细胞的生长、分化、增殖、凋亡和代谢等生理过程。
蛋白质酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTKs）是一类重要的细胞信号分子，它们能够磷酸化酪氨酸残基，从而介导许多细胞信号过程。
PTKs广泛存在于生物界中，包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类以及低等生物等等。
它们的结构和功能各不相同，但都有一个共同的特点，那就是能够发挥酪氨酸激酶的作用。
PTKs的酪氨酸激酶活性可以通过多种方式调节，其中包括磷酸化、去磷酸化、自身磷酸化等等。
这些调控机制能够影响PTKs的催化活性、稳定性、互作性等方面的功能，从而对细胞信号传递发挥着非常重要的作用。
目前已经发现了许多PTKs家族成员，在细胞信号转导中发挥了不同的作用。
其中比较经典的有EGFR、PDGFR、FGFR、VEGFR、Src、Abl、Jak、Syk、BTK等等。
这些PTKs参与了多种不同的细胞信号路径，包括G蛋白偶联受体（GPCR）信号、细胞内受体（tyrosine kinase receptor）信号等等。
在这些信号通路中，PTKs作为下游的信号传递分子，能够接收细胞外信号，转导到下游的信号通路，发挥信号放大和传递的作用。
以EGF为例，它是一种官能肽类似物，能够结合到EGFR上，进而激活EGFR 的酪氨酸激酶活性。
激活的EGFR会磷酸化其自身酪氨酸残基，进而招募其他下游蛋白质，如Grb2、Sos等等。
这些下游蛋白质能够进一步激活Ras/MAPK和PI3K/AKT等细胞信号通路，从而影响细胞增殖、运移、存活等过程。
类似地，在PDGF等其他酪氨酸激酶受体和Src等非激酶受体信号通路中，PTKs都扮演着非常关键的角色。
PTKs的酪氨酸激酶活性能够介导多种信号转导路径的调控，从而影响细胞的生理过程。
此外，PTKs还可以与其他下游蛋白质相互作用，形成信号转导的复杂网络，从而进一步放大和调控信号转导的效应。
蛋白酪氨酸激酶 酪氨酸酶
蛋白酪氨酸激酶酪氨酸酶蛋白酪氨酸激酶和酪氨酸酶是两类重要的蛋白质调节因子，它们在细胞的信号转导过程中扮演着重要的角色。
本文将对这两类蛋白质的结构、功能以及其在生理和病理过程中的作用进行探讨。
一、蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）是一类主要负责磷酸化酪氨酸残基的酶。
它们是一种膜相关或可逆性质的酵素，在多个细胞信号转导通路中发挥着重要的调节作用。
1. 结构特征蛋白酪氨酸激酶有多种结构，基本上都是由膜结合域、负载域、催化域以及调控结构域组成。
其中催化域是最重要的结构，它由300个氨基酸缀合而成，具有保守的核心酶活性结构。
2. 功能特征蛋白酪氨酸激酶的功能主要是磷酸化酪氨酸残基，并发挥调节作用，从而影响多个细胞信号转导通路。
如PTK 参与调节细胞增殖、分化、凋亡、分泌等生理调节过程。
3. 生理和病理作用蛋白酪氨酸激酶在细胞增殖、分化等生理过程中具有积极的作用，但当PTK在恶性肿瘤等病理过程中异常激活时，就会诱导癌细胞生长、分化，从而促进肿瘤的发展。
此外，一些致病性细菌和病毒也能通过干扰PTK活性来引起脱落的细胞增殖、炎症反应的激活等。
二、酪氨酸酶酪氨酸酶（Tyrosine phosphatase，PTP）是一类可以选择性地去磷酸化酪氨酸残基的酶类，主要通过神经系统的信号转导链路来调控细胞内的生物过程。
1. 结构特征酪氨酸酶结构由几个反应中具有活性的序列域组成，包括催化域（Cys-X(5)-Arg或Cys-X(3)-Cys）和配体结合域。
其中催化域的含硫的半胱氨酸（Cys）残基与底物酪氨酸残基反应，从而实现去除底物酪氨酸残基上的磷酸基团。
2. 功能特征酪氨酸酶的主要功能是去除酪氨酸残基上的磷酸基团，并对多个细胞信号转导通路的调节发挥重要作用。
3. 生理和病理作用酪氨酸酶可以对与不同类型的细胞信号转导相关的酪氨酸激酶降解。
在有些肿瘤细胞中，酪氨酸酶的表达水平降低，从而不能去除酪氨酸酶相关的活性激酶上的磷酸基团，导致磷酸化的酪氨酸激酶异常激活，从而引起了癌症的发生、发展。
受体型酪氨酸蛋白激酶在胰岛素信号途径中的作用
受体型酪氨酸蛋白激酶在胰岛素信号途径中的作用胰岛素是人体内一种重要的代谢激素，能够调节体内的血糖和脂肪代谢。
胰岛素通过结合受体激活下游的信号通路来发挥其作用。
在胰岛素信号途径中，受体型酪氨酸蛋白激酶（RTK）是一种关键的酶类分子，在胰岛素信号途径中扮演着极其重要的角色。
1. 胰岛素信号途径胰岛素信号途径是指胰岛素结合受体（IR）激活下游的信号通路。
简单来说，胰岛素结合受体后，会激活一系列的酶或者激酶分子，最终达到调节葡萄糖和脂肪代谢的目的。
在胰岛素信号途径中，IR是一个重要的膜受体分子，它通常位于细胞表面。
当胰岛素结合IR后，IR会自身磷酸化，激活下游的信号通路。
2. 受体型酪氨酸蛋白激酶的作用受体型酪氨酸蛋白激酶（RTK）是一种关键的酶类分子，在胰岛素信号途径中扮演着极其重要的角色。
RTK属于一类被称为“激酶受体”的分子，和IR类似，它们也通常位于细胞表面。
不同于IR，RTK没有天然配体，需要依靠外源性的配体来激活。
RTK的主要作用是在胰岛素信号途径中启动下游的信号通路。
RTK活性的激活和调节是由配体形成外源性激活实现的。
在配体的激活下，RTK会通过激酶活性将一个磷酸基团添加到另一个蛋白质中的相应氨基酸上。
RTK的磷酸化可以引发多种生物作用。
例如，它能够激活诸如磷脂酰肌醇激酶（PI3K）和丝裂原激酶（MAPK）等下游信号通路，并且促进细胞增殖、分化等生物功能。
3. RTK在胰岛素抵抗中的作用胰岛素抵抗是一种常见的代谢性疾病，它表现为机体对胰岛素的敏感性下降，导致胰岛素信号途径的下游机制无法正常发挥作用，进而造成血糖代谢和脂质代谢的紊乱。
RTK在胰岛素抵抗中扮演着重要的角色。
一些研究表明，过多的RTK活性可能导致胰岛素抵抗的发生。
在这种情况下，主要是由于过多的RTK活性导致了胰岛素信号路线的干扰。
另外，由于胰岛素抵抗与过度摄入高糖高脂的食物有关，因此通过调节摄入量和减少高脂饮食等方法，可以减少RTK活性对胰岛素信号途径的干扰。
蛋白酪氨酸激酶综述
蛋白酪氨酸激酶综述目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。
所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。
不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。
许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。
EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。
另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。
最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的特点和主要功能
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的特点和主要功能
受体酪氨酸激酶(RTKS)是细胞表面一大类重要受体家族,当配体与受体结合,导致受体二聚化,激活受体的酪氨酸蛋白激酶活性,随即引起一系列磷酸化级联反应,终至细胞生理和基因表达的改变.RTK-Ras信号通路是这类受体所介导的重要信号通路.其基本模式为：配体→RTK→接头蛋白→GEF →Ras →Raf (MAPKKK) →MAPKK →MAPK →进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白(转录因子)的磷酸化修饰,对基因表达产生多种效应.\x0d组成：该受体家族包括6个亚族.其胞外配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素.还有RTK-Ras 信号通路中各种因子.\x0d特点：（1）激活机制为受体之间的二聚化、自磷酸化、活化自身；（2）没有特定的二级信使,要求信号有特定的结构域；（3）有Ras分子开关的参与；（4）介导下游MAPK的激活\x0d功能：RTKS信号通路主要参与控制细胞生长、分化过程.RTK-Ras信号通路具有广泛的功能,包括调节细胞的增殖分化,促进细胞存活,以及细胞代谢的调节与校正。
信号转导(补充)
三个结构域 变区
DNA结合区
“DNA结合 区” :高度 同源性.富含 Cys (半胱氨酸), 锌指结构 “变区” 激活转录 (启动子/细胞 专一性)
thank you
脂溶性信号信号转导
（一）脂溶性细胞外信号分子：
1.种类：类固醇激素、甲状腺激素、Vit D等
2.特点： （1） 疏水性，能进入细胞浆或细胞核 （2） 该类信号分子受体在细胞信号分子+ 细胞内受体结合，调控基因表达
脂溶性信号转导系统
信 号 分 子
受体
信号分子
受体
专一 DNA 序列
基 因 转 录
细胞内受体---转录因子(蛋白质)
EGF:Epidermal Growth Factor
GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)
• 活化的受体识别含SH2结构的靶蛋白, 接头蛋白含有SH2和SH3结构域。当 上述TPK 受体被激活后,便借助自身磷 酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分 子—接头蛋白Grb2的SH2结构结合,激 活靶蛋白。SH2结构可以看作是一种第 二信使,在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶 蛋白之间架起一座桥梁。
受体酪氨酸激酶反应
EGF + EGF 受体
(Tyr激酶)
Pro- P
( cascade反应)
(Ras途径)
“受体二聚体”机制 激活受体Tyr结构式(自身磷酸化)
PDGF:platelet-derived growth factor
第一步
SH2---识别磷 酸化的Tyr残 基 (和激活 的受体结合) SH3---与其它 蛋白质结合 GRB2---生长 因子受体结合 蛋白
第二步
酪氨酸激酶
KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生
March 11, 2014
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断
激酶区
P ATP PPP
伊马替尼
表达
March 11, 2014
肿瘤与酪氨酸激酶
March 11, 2014
概述
肿瘤是一种常见且多发病，而恶性肿瘤目前正极 大的危胁着人类的健康，当今生命科学中抗肿瘤研究 成为极富挑战性且意义重大的领域。 研发的焦点正在从传统细胞毒性药物转移到针对 肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物。 传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生 耐药性等特点，而靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细 胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性、 特异性强的治疗效果。
酪氨酸激酶受体
EGFR（ErbB1） HER-2/neu(ErbB2)
恶性肿瘤或骨髓增生紊乱
非小细胞肺癌，头颈部肿瘤， 结肠癌，胰腺癌 乳腺癌，卵巢癌，头颈部肿瘤
PDGFR
FGFR3 c-KIT FLT-3 RET c-MET
高嗜酸性粒细胞综合征，肥大 细胞症，胃肠道间质瘤
膀胱癌，多发性骨髓瘤 胃肠道间质瘤，系统性肥大细 胞增生 急性髓系白血病 2 型多发性内分泌腺瘤，家族 性髓样甲状腺瘤 肝细胞肿瘤，黑色素瘤，胶质 母细胞瘤，上皮性恶性肿瘤
癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良
反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
March 11, 2014
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
生长因子类受体属于PTK
部分受体型PTK 结构示意图
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK 家族属于非受体型PTK
Src 家族
非受体型PTK的结构
P
Myr
SH3 SH2 SH1
❖ 无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正
调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白
激酶所引起的变化产生衰减信号。
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号
PTK
自
我
无活性
磷
PTP
PTP
酸
化
P
PTK
活化
抑制 信号
Src family
P
PTK
Src family PTK
ZAP70 家族
SH3 SH2 SH1
Tec 家族 JAK 家族
PH SH3 SH2 SH1
SH1 like
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
SH1 Biochemistry
非受体型PTK的主要作用
基因家族名称 Src家族
ZAP70家族 Tec家族
JAK家族
核内PTK
举例
Src、Fyn、 Lck、Lyn等
稳态平衡的机会。
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
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(1)G蛋白耦联受体
七次跨膜受体
Gs Gi Gq G12
激活AC 抑制AC 激活PLCβ 激活小G蛋白
激素（第一信使） 腺苷酸环化酶
（第二信使） 依赖于cAMP 的蛋白激酶 蛋白质磷酸化
G蛋白
效应
1)通过 Gs,激活 腺苷酸 环化酶 (AC),引 发cAMPPKA途径
腺苷酸环化酶 信号转导通路
（一）信号的接受与转导：
1、受体： 细胞表面或细胞内的一种大分子物质（通常是蛋白质） 能特异性与配体结合并导致细胞的生物反应。 分为膜受体、浆受体和核受体三类 膜受体（占大多数） G蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶受体、细胞因子受体超 家族、丝/苏氨酸蛋白激酶受体、死亡受体家族、离子通 道型受体以及粘附分子等。
IP3可激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上Ca2+通道的
IP3受体，使Ca2+通道开放
cAMP和DAG能分别激活蛋白激酶A和蛋白激酶C
2、膜受体介导的信号转导通路举例
以GPCR介导的信号转导通路为例
其配体包括多种激素（如去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状 腺激素释放素等）、神经递质、趋化因子以及光、气味等。 功能：调控细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能，并 可介导多种药物（肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱 能药物、阿片制剂等）的作用。
DAG激活蛋白激酶C（PKC）
4)G蛋白-其他磷脂酶途径
磷脂酶A2：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2 磷脂酶D：产生磷脂酸和胆碱
5)PI-3K-PKB通路
调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动
6)离子通道途径
直接或间接调节离子通道的活性，调节神经和心血管组织的功能
2、膜受体介导的信号转导通路
（2）酪氨酸蛋白激型受体 （3）与PTN连接的受体 （4）丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 （5）肿瘤坏死因子（TNF）受体家族 （6）离子通道型受体
3、核受体介导的信号转导通道
包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。 存在于细胞浆和核内。当其与配体结合后发生构象变 化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑 制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的 免疫与炎症反应。
（一）细胞信号的种类 2.按信号引起的细胞生物效应分 （1）调节细胞增殖的信号
（2）促进细胞分化的信号
（3）促进细胞凋亡的信号 （4）调节细胞代谢、功能的信号 （5）诱发细胞应激反应的信号
细胞信号转导的过程
（二）信号的接受和转导 细胞 配体与细胞膜受体的识别与结合； 信号 跨膜信号传递； 转导 细胞内蛋白级联的信号转导； 的典 细胞反应； 型过 信号终止。 程
细胞信号种类： 1. 物理信号
射线、紫外线、光、热、电流、机械信号 2. 化学信号（配体） （1）可溶性化学分子：内分泌激素、神经递质、生 长因子、化学介质、细胞代谢产物、药物、毒物 （2）气味分子 （3）细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞 粘附分子）
受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白 核受体 膜受体
2)通过Gi， 抑制AC活 性，导致 cAMP水平 降低，导 致与Gs相 反的效应 核内
L型Ca2+通道磷酸化 磷酸化酶激酶磷酸化 cAMP反应元件结合蛋白 （CREB）磷酸化 促进心肌钙转运 增加肝脏糖原分解 激活靶基因转录 心肌收缩性增强
3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ，产生双信使DAG和IP3
受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白 膜受体（绝大多数）、核受体细胞信号的种类 1. 按信号的性质分 （2）物理信号： 各种射线、光信号、电信号、机械信号 可激活细胞内的信号通路 如：视网膜细胞中的光受体，可以感受光信号并引起 相应的细胞信号系统激活。
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细胞信号转导的过程
细胞信号转导过程的组成
上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分
中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路 下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器
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细胞间的通讯与信号转导的作用：
①调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入 分裂和增殖阶段； ②控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地 分化为有特定功能的成熟细胞； ③调节代谢,通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的 物质和能量代谢； ④实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释 放； ⑤影响细胞的存活。 异常与肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病 以及多种遗传病密切相关
酪氨酸蛋白激酶 G蛋白偶联受体
细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构
象、活性或功能变化来实现。
信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式。 控制信号转导蛋白活性的方式：
1.通过配体调节
细胞外信号（配体）与受体结合后，可直接激活受体
核受体具有转录活性，使受体酪氨酸激酶的酶激活，
使受体型离子通道开放
• 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞
发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应 反应的过程。
• 细胞通讯主要有三种方式：
√细胞间隙连接 √膜表面分子接触通讯 √化学通讯
膜表面分子接触通讯
细胞间隙连接 直接接触型 非直接接触型—化学通讯 释放出化学物质（信 号分子），信号分子通过 血液、体液的帮助到达相 应的靶细胞，传递各种各 样的信息。
细胞信号转导的过程
（一）细胞信号的种类 1. 按信号的性质分 （1）化学信号：通过受体起作用，又称配体 A 可溶性体液因子（激素、神经递质和神经肽、细胞 生长因子、 细胞因子、细胞代谢产物、药物和毒物） B 气体分子 C 细胞外基质成分和质膜结合的部分（如细胞粘附因 子） 作用方式包括内分泌、旁分泌、自分泌及内在分泌等
旁分泌
突触连接
内分泌
自分泌
基本概念
细胞信号转导
指细胞通过胞膜或胞内受体，接受胞外信息刺激，通 过细胞内复杂的级联信号转导，进而影响细胞内蛋白质 的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。
细胞信号转导系统
由细胞信号、能接受信号的受体或其他类似成分（如 离子通道和细胞粘附分子、细胞内的信号转导通路以及 细胞内效应器组成。 上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分 中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路 下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器