受体酪氨酸激酶

5.4 凡德他尼( vandetan ib, Zactima, ZD6474)



凡德他尼是由AstraZeneca公司研制开发的口服小 分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属于一种合成的 苯胺喹唑啉化合物，临床用于治疗甲状腺癌， 2006年2月由美国FDA批准上市。 凡德他尼既可通过阻断VEGF介导的信号通路，抑 制血管内皮细胞的过度增殖，也可通过阻断EGFR 自分泌信号通路抑制肿瘤细胞生长以达到抗肿瘤 目的。 研究显示不论单独使用或与多西他赛联合用药， 凡德他尼在非小细胞肺癌患者的二线/三线治疗中 均有效。
5.1 索拉非尼( sorafen ib, Nexavar)


来自百度文库

索拉非尼是首个口服激酶抑制剂，是一种多靶点抗 肿瘤药，主要用于肾细胞癌的治疗。由Bayer和 Onyx公司开发，2005年12月获美国FDA批准上市。 索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制 RAF /MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长， 另一方面通过抑制血管内皮生长因子和血小板衍生 生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿 瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。 索拉非尼治疗的耐受性良好，最常见的不良反应包 括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、 瘙痒和恶心、食欲不振。

胰岛素样生长因子受体在胃癌发生、发展过程， 寻找新的胃癌早期诊断标志物，并为胃癌的病因 研究提供了理论依据。 它在临床治疗生长激素获得性抵抗、不敏感综合 征等生长障碍、糖尿病、极度胰岛素抵抗、骨质 疏松和肾脏疾 方面有很大的应用。

4.4 神经生长因子受体的研究进展

神经生长因子是一种经典的神经营养因子。NGF 在周围神经系统参与交感神经元、神经嵴起源的 感觉神经元的发育、存活，维持及损伤修复等方 面有一定的作用。
5.3 舒尼替尼( sun itin ib, Suten t)



舒尼替尼是美国辉瑞公司研发的多靶点酪氨酸激 酶受体抑制剂，临床用于治疗胃肠道基质肿瘤和 转移性肾细胞癌。 作用机制是抑制酪氨酸激酶活性，通过特异性阻 断这些信号传导，从而使肿瘤细胞失去继续分裂 和生长的能力。 舒尼替尼耐受性良好，主要不良反应表现轻微， 主要是乏力，其他不良反应有腹泻、恶心、呕吐、 中性粒细胞及血小板减少，目前对其他多种肿瘤 的治疗正处于临床研究阶段。
受体酪氨酸激酶
Session 5-4: Receptor Tyrosine Kinases
李艳秋 Pepcon 2010/06/10
主要内容
一、概述
二、分类 三、功能
四、研究进展
五、临床应用
1.1 激酶

激酶是一类从高能供体分子（如ATP）转移磷酸 基团到特定靶分子（受体）的酶。
1.2 蛋白激酶
5.6 拉帕替尼( lapa tin ib, Tykerb, GW572016)



拉帕替尼是葛兰素史克公司研制的新型受体酪氨 酸激酶抑制剂，属于喹唑啉类小分子化合物，临 床用于治疗晚期乳癌。2007年3月由美国FDA批准 上市。 作用机制为抑制细胞内的EGFR和HER2 的ATP位 点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活。 常见毒副反应为恶心、腹泻和皮肤红斑。
4.2 血小板生长因子受体研究进展

目前，PDGFR表达与肿瘤生物学行为之间的关系 未十分明确，PDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症 细胞，诱使它们合成血管形成因子。
另外，PDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作 用，这些内皮细胞参与血管形成或是构成微血管 的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用。

4.3 胰岛素和胰岛素样生长因子 受体研究进展
目前国内的神经生长因子的医药产品主要有以下 三个：苏肽生、金路捷和恩经复

4.5 成纤维细胞生长因子受体的 研究进展

成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是一类穿膜的酪 氨酸激酶受体，它们介导FGFs信号传递入细胞质 中。 目前已经确定了由4种独立基因编码的FGFRs即 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。FGFs/FGFRs 在不同组织中，通过复杂的信号传递路径对细胞 的增值、分化和移行进行调节。由于它们具有广 泛的生物学功能，因此在临床应用上具有很大的 潜力。

RTKs是最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是 酶， 能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基 磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的：含 有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏 水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的 细胞内结构域。

受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时 是以单体存在的，并且没有活性；一旦有 信号分子与受体的细胞外结构域结合，两 个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个 受体的细胞内结构域的尾部相互接触，激 活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的 酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞 内结构域的尾部装配成一个信号复合物 （signaling complex）。

生产激酶抑制剂的相关公司





AB SCIENCE AB Science USA AMGEN ARIAD PHARMACEUTICALS ARRAY BIOPHARMA ASTEX THERAPEUTICS ASTRAZENECA Astrazeneca - U.S. Headquarters AVEO PHARMACEUTICALS BAYER AG Bayer - U.S. Location BOEHRINGER INGELHEIM Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. BRISTOL-MYERS SQUIBB CEPHALON, INC. CYCLACEL PHARMACEUTICALS Cyclacel - U.S. Location ELI LILLY EXELIXIS GENMAB
5.7 吉非替尼
吉非替尼是一种选择性 表皮生长因子受体(EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂。 2003 年5月获美国FDA批准上 市。 吉非替尼广泛抑制异种 移植于裸鼠的人肿瘤细胞 衍生系的肿瘤生长，并提 高化疗、放疗及激素治疗 的抗肿瘤活性。
5.8 特罗凯
特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产的表皮生长因 子受体酪氨酸激酶抑制剂。在2004年11月及2005年9月 先后通过了美国以及欧盟的认证许可。 特罗凯可以阻断一种位于肿瘤细胞表面、可诱导细胞 生长分裂的受体；籍此减慢和阻止肿瘤生长，显著改善 患者生存期。 安全无毒，耐受性好，对多种实体肿瘤有着良好的疗 效，尤其对晚期非小细胞肺癌的治疗。
4.1 表皮生长因子受体研究进展


表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细 胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方 面起重要作用。近年来靶向EGFR药物已成为肿瘤 治疗的新热点。 靶向EGFR药物主要有两类:一类是作用于受体胞 内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW2016及CI-1033；另一类是作用于受体胞外区的单 克隆抗体，包括西妥昔单抗、ABX-EGF及 EMD 72000等。


蛋白激酶，一类能使蛋白质磷酸化的酶。 蛋白激酶能够把腺苷三磷酸（ATP）上的γ-磷酸 转移到蛋白质分子的氨基酸残基上。在大多数情 况下，这一磷酸化反应是发生在蛋白质的丝氨酸 残基上。 蛋白质的磷酸化决定蛋白质的构造和活性，影响 细胞内讯息传递过程，以对外界刺激作出适当反 应。
1.3 酪氨酸蛋白激酶(PTK)

5 临床应用


目前有关受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃, 出现了一些新药，有的已取得了重大突破性进展， 为肿瘤治疗开启了希望之门。 目前已上市用于临床的有索拉非尼(sorafenib) 、尼 罗替尼( nilotinib ) 、舒尼替尼( sunitinib ) 、凡德 他尼( vandetanib) 、达沙替尼( dasatinib) 、拉帕替 尼( lapa－tinib) , 正处于临床研究中的有瓦他拉尼 ( vata－lanib) 、坦度替尼( tandutinib) 、阿西替尼 ( axitinib)和pazopanib。上述化合物的结构式见图1。
5.5 达沙替尼( da sa tin ib, Sprycel)



达沙替尼是由美国百时美施贵宝公司研发的多靶 点受体酪氨酸激酶受体抑制剂。2006年6月由美国 FDA批准上市。 作用机制是通过抑制激酶家族，抑制骨髓中白血 病细胞的增殖。 本品主要不良反应包括发热、胸膜积液、发热性 中性粒细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减 少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等。
3 RTKs的功能

RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，

没有活性；当信号分子与受体的细胞外结构域结 合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个 受体的细胞内结构域的尾部接触，激活它们的蛋 白激酶的功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷 酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信 号复合物。 磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合 位点，可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白被 激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径， 扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者 将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答。
Schwarz Pharma Manufacturing Inc.150mg*30片 /盒19800元
5.9 处于临床试验中的多靶点受 体酪氨酸激酶抑制剂
瓦他拉尼是诺华制药公司与德国先灵制药公司共 同研制开发，目前已进入Ⅲ期临床研究。 坦度替尼是Millennium制药公司研制开发，主要 治疗急性骨髓系白血病。已进入Ⅱ期临床研究。 阿西替尼是辉瑞公司研制，已进入Ⅲ期临床研究。 pazopan ib是葛兰素史克公司研制, 目前其已进入 Ⅲ期临床研究。
2 受体酪氨酸激酶的分类




表皮生长因子（EGF）受体； 血小板生长因子（ PDGF）受体和巨噬细胞集落 刺激生长因子（M-CSF）； 胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体； 神经生长因子（NGF）受体； 成纤维细胞生长因子（FGF）受体； 血管内皮生长因子（VEGF）受体和肝细胞生长因 子（HGF）受体等。
5.2 尼罗替尼( n ilotin ib, Ta signa)



尼罗替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，主要治疗慢 性粒细胞白血病，由诺华(Novartis)公司开发研制，属 于一种苯胺嘧啶类衍生物。2007年10月由美国FDA批 准上市。 作用机制是选择性地抑制酪氨酸激酶，并对干细胞因 子受体和血小板衍生生长因子受体激酶有拮抗作用。 单独使用尼罗替尼或将其与伊马替尼合用，对胃肠道 肿瘤也有疗效。 尼罗替尼耐受性良好，但仍会引起骨髓抑制，该药的 主要不良反应包括高胆红素血症和皮疹。

4.6 血管内皮细胞生长因子受体研究 进展

血管内皮细胞上的3种受体，即Flt-1，Flk-1.KDR 和Flt-4，主要分布于血管内皮细胞表面，由含7个 免疫球蛋白样结构的细胞外区、膜区及酪氨酸激 酶区组成，均是跨膜受体，属于RTK Ⅲ型。 血管内皮细胞生长因子受体在肿瘤新生血管形成 中起重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点，一批新 生血管抑制物正处于临床和临床前试验的研究阶 段。

刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内 信号蛋白（signaling protein）的结合位点， 可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白同受 体尾部磷酸化部位结合后被激活。信号复 合物通过几种不同的信号转导途径，扩大 信息，激活细胞内一系列的生化反应；或 者将不同的信息综合起来引起细胞的综合 性应答（如细胞增殖）。

PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要 与细胞的生长增殖和分化有关的信号途径。
80年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化自身 磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。其磷酸化 反应专一地发生在特定的酪氨酸的羟基上。某些 肿瘤病毒的变态蛋白以及一些生长因子的受体具 有酪氨酸蛋白激酶活性。

1.4 受体酪氨酸激酶(RTKs)