酪氨酸激酶抑制剂 TKI
小分子靶向治疗药物简介
化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。
小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。
本文对小分子靶向治疗药物做一综述。
小分子靶向治疗药物简介一、受体酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。
如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。
当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。
图2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。
受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。
当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。
从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。
目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。
第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。
表已上市的酪氨酸激酶抑制剂注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族；VEGFR：血管内皮生长因子；PDGFR：血小板衍生因子；HER2：HER家族的一种受体；Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶；Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；Flt-3：Src：一种非受体酪氨酸激酶；c-kit：Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。
EGFR-TKI耐药
EGFR-TKI耐药EGFR-TKI耐药是指对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失去敏感性的现象。
EGFR-TKI耐药主要可分为两类：原发性耐药和获得性耐药。
1. 原发性耐药：原发性耐药是指在未接受EGFR-TKI治疗之前，肿瘤细胞就已经具有对EGFR-TKI的耐药性。
原发性耐药主要与EGFR基因突变状态有关，常见的EGFR基因突变包括T790M、L858R和19del等。
这些突变会导致EGFR 激酶活性增强，从而使肿瘤细胞对EGFR-TKI的抑制作用减弱或完全失效。
2. 获得性耐药：获得性耐药是指在接受EGFR-TKI治疗一段时间后，原本对药物敏感的肿瘤细胞逐渐失去对药物的敏感性。
获得性耐药主要与继发EGFR基因突变、其他信号通路激活、表皮生长因子受体家族成员重排等机制有关。
获得性耐药的机制包括：- 继发EGFR基因突变：在接受EGFR-TKI治疗的过程中，肿瘤细胞可以发生继发性EGFR基因突变，最常见的继发突变是T790M。
T790M突变会导致EGFR激酶活性增强，从而使肿瘤细胞对EGFR-TKI的抑制作用减弱或完全失效。
- 其他信号通路激活：除了EGFR信号通路外，肿瘤细胞还可以通过激活其他信号通路来绕过EGFR-TKI的抑制作用。
常见的信号通路包括RAS/MAPK通路和PI3K/AKT通路等。
- 表皮生长因子受体家族成员重排：肿瘤细胞可以通过表皮生长因子受体家族成员的重排来绕过EGFR-TKI的抑制作用。
例如，MET基因重排可以使肿瘤细胞对MET抑制剂敏感，从而绕过EGFR-TKI的作用。
EGFR-TKI耐药是肿瘤治疗中的一个重要问题，对于EGFR-TKI耐药的机制的深入研究可以为开发新的治疗策略提供理论依据。
目前已经有一些针对EGFR-TKI耐药的治疗方法，如第三代EGFR-TKI和其他靶向药物的联合应用等。
恩曲替尼化学式-概述说明以及解释
恩曲替尼化学式-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述恩曲替尼（英文名称：Entrectinib）是一种靶向抗癌药物，属于酪氨酸激酶抑制剂。
它通过抑制肿瘤细胞中的激酶信号通路，发挥抗肿瘤的作用。
恩曲替尼被广泛应用于非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和其他肿瘤的治疗。
该药物的化学性质使其具备出色的抗肿瘤效果。
恩曲替尼的分子式为C31H34Cl2N5O3，分子量为602.54克/摩尔。
其分子结构复杂，由多个不同原子组成的编织网状结构构成。
这种特殊的结构赋予了恩曲替尼优异的特性，包括其强大的抑制肿瘤生长能力和独特的靶向治疗机制。
除了化学性质外，恩曲替尼还具有一系列独特的物理性质。
该药物为白色或类白色结晶粉末，具有极高的纯度要求。
其熔点为210-215，在这个温度范围内可以保持稳定。
此外，恩曲替尼在常温下可溶于一些有机溶剂，如二氯甲烷和二甲基亚砜，但不溶于水。
在药理作用方面，恩曲替尼主要表现出针对肿瘤细胞的抗增殖和抗转移能力。
它通过干扰肿瘤细胞的激酶信号通路，阻止肿瘤细胞的分裂和生长。
此外，恩曲替尼还具有特异性靶向治疗作用，能够选择性地抑制特定的激酶，从而实现精确的治疗效果。
然而，恩曲替尼也存在一些副作用，如恶心、呕吐、疲劳和食欲不振等，这些副作用需在使用时留意并及时处理。
综上所述，恩曲替尼作为一种靶向抗肿瘤药物，具有复杂的化学性质、独特的物理性质以及较广泛的药理作用。
进一步的研究和应用将有助于更好地发掘恩曲替尼的潜力，为肿瘤治疗提供新的突破和可能性。
1.2 文章结构文章结构部分的内容如下：文章结构部分主要介绍了整篇文章的组织结构和内容安排。
本文的目录分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分主要是对整篇文章的背景和目的进行概述，并对恩曲替尼的化学式进行引入。
接着，文章结构部分将详细介绍恩曲替尼的化学性质、物理性质和药理作用。
最后，结论部分将对恩曲替尼的化学性质、物理性质和药理作用进行总结。
在正文部分，恩曲替尼的化学性质将包括分子式、分子量和结构式的介绍。
博舒替尼合成新方法
博舒替尼合成新方法博舒替尼是一种广泛用于治疗多种癌症的抗癌药物。
它属于一种叫做酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物，通过抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl和C-Kit，从而阻断癌细胞的增殖和生存。
然而目前制备博舒替尼的方法并不高效，价格昂贵，因此有必要开发一种更简单、更经济的合成方法。
在博舒替尼的合成过程中，最具挑战性的步骤是合成草酰胺和异吲哚酰氯的步骤。
草酰胺是博舒替尼的重要前体之一，而异吲哚酰氯则是草酰胺合成中的关键中间体，因此合成这两个化合物的方法研究非常重要。
对于草酰胺的合成，传统的方法通常采用胺和酰氯之间的缩合反应。
然而这种方法的主要缺点是选择性低，容易产生副反应。
近年来，有研究人员发现利用C-H键活化的方法可以高效地合成草酰胺。
这种方法通过直接在草酰胺的芳环上进行官能团的引入，从而避免了传统方法中的副反应。
例如，研究人员可以通过使用催化剂以及氧化剂，将芳基胺和醛反应，得到草酰胺。
这种方法具有选择性高、反应条件温和等优点。
异吲哚酰氯的合成同样具有挑战性。
通常的方法中，需要使用无机氯化合物或有机氯化合物与异吲哚反应，得到相应的氯化物，再经过进一步的转化得到异吲哚酰氯。
然而这种方法的缺点是需要多步反应和使用特殊试剂，工艺复杂且不环保。
最新研究发现，可以利用有机酸作为氯源，代替氯化物合成异吲哚酰氯。
例如，研究人员可以使用邻苯二甲酸等有机酸与异吲哚反应，即可得到异吲哚酰氯。
这种方法具有步骤简单、试剂易得等优点。
这样通过以上两步的改进，可以极大地简化博舒替尼的合成过程，提高合成效率，降低成本。
此外，还可以进一步研究优化博舒替尼其他关键步骤，如分子内环化反应和氧化反应等，以进一步提高合成效率。
总结来说，为了合成博舒替尼，可以采用C-H键活化的方法合成草酰胺，利用有机酸代替氯化物合成异吲哚酰氯，从而简化合成过程，提高合成效率和降低成本。
进一步的研究可以优化合成过程中的其他关键步骤，以实现更高效的合成方法。
酪氨酸激酶抑制剂对肾癌免疫微环境的调节及其机制
酪氨酸激酶抑制剂对肾癌免疫微环境的调节及其机制赵奇【摘要】酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是转移性肾癌的标准治疗方案.最新的研究发现,TKI不仅可以抑制肿瘤血管形成,还对肾癌免疫微环境起到调节作用.肾癌及其周围组织所形成的抑制性的免疫微环境是疾病进展、治疗耐受的重要原因.TKI通过阻断磷酸化信号转导子及转录激活因子3(signaltransducer and activator of transcription 3,STAT3)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophagecolony stimulating factor,GM-CSF)等信号通路,减少具有免疫抑制功能的骨髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressor cell,MDSC),加强自然杀伤性T细胞功能.TKI还可以抑制调节性T细胞(regulatory T cells,Treg),起到增强细胞免疫的作用.TKI联合免疫治疗可能成为治疗转移性肾癌的新趋势.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2015(042)004【总页数】5页(P555-559)【关键词】酪氨酸激酶抑制剂;肾细胞癌;免疫微环境;骨髓源性抑制细胞【作者】赵奇【作者单位】复旦大学附属中山医院泌尿外科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R737.11肾细胞癌是泌尿系统的常见恶性肿瘤，占所有成人恶性肿瘤的2%～3%。
在初诊肾癌的患者中，20%～30%已存在转移，另有将近30%的局限性肾癌患者在后续的治疗中发生转移［1］。
而转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的5年生存率仅10%［2］。
近年来，以血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，VEGFRTKI）为代表的分子靶向药物治疗，正逐步替代传统的干扰素、白介素治疗，成为目前mRCC的标准治疗方案。
乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识
合理选择药物
根据患者的具体情况，选择适合 的药物和剂量，避免因药物不当 导致不良反应。 Nhomakorabea定期监测
在治疗过程中，应定期监测患者 的生命体征、实验室指标等，以 便及时发现不良反应。
早期发现和干预
密切观察
在治疗过程中，应密切观察患者的症状、体征等，一旦发现异常， 应及时处理。
及时处理
一旦发现不良反应，应立即采取措施，如停药、减量、对症治疗等 ，以减轻不良反应对患者的伤害。
包括医生、护士、药师、心理医生等，为患者提供全方位的支
持和治疗。
定期评估和调整治疗方案
02
根据患者的病情和不良反应情况，及时调整治疗方案，确保治
疗效果和安全性。
提供心理支持
03
关注患者的心理状态，提供必要的心理支持和辅导，帮助患者
缓解焦虑和抑郁情绪。
提高患者依从性和满意度的方法
建立良好的医患关系
加强与患者的沟通和交流，建立互信 关系，提高患者的治疗信心和依从性
01
药物作用机制
向患者详细解释酪氨酸激酶抑制 剂的作用机制，以及在治疗过程 中的重要性。
02
不良反应识别和处 理
教导患者如何识别和处理可能发 生的不良反应，如皮疹、疲劳、 恶心等。
03
生活方式调整
指导患者在治疗期间保持健康的 生活方式，如合理饮食、适量运 动等。
支持系统的建立和管理
建立多学科团队
01
仅对具有特定靶点的肿瘤细胞有效；可能出现耐药性；长期使用可能增加某些不良反应的风险。
人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂的应用
在乳腺癌治疗中，人表皮生长因子受 体2酪氨酸激酶抑制剂常用于治疗 HER2阳性的乳腺癌患者，可单独使 用或与其他化疗药物联合使用。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
酪氨酸激酶抑制剂TKI
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，简称TKI）是一类抑制酪氨酸激酶活性的药物。
酪氨酸激酶是一类在细胞内发挥关键调节作用的酶，其中包括多个重要信号通路的调控酶。
TKI被广泛应用于癌症治疗中，因其能够阻断癌症细胞中异常活跃的酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤生长和扩散。
工作原理TKI通过与酪氨酸激酶结合，阻断其活性，从而抑制细胞内重要信号通路的异常激活。
酪氨酸激酶的异常活跃在多种癌症中普遍存在，促进了肿瘤生长和转移。
TKI属于靶向治疗药物，通过选择性阻断癌症细胞特异的靶点酪氨酸激酶，可以降低对健康细胞的毒性。
应用领域慢性髓性白血病（CML）慢性髓性白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，常伴有BCR-ABL融合基因的异常表达。
Imatinib是一种经典的TKI，通过特异性抑制BCR-ABL激酶活性，成功治疗了大部分CML患者。
除了Imatinib，还有多种新一代TKI药物如Nilotinib和Dasatinib等，对于CML耐药或无效的患者，这些药物可以是有效的替代品。
肺癌肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。
EGFR（表皮生长因子受体）是肺癌中普遍过表达的靶点，EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）因此成为治疗非小细胞肺癌的重要药物。
目前已经有多种EGFR-TKI药物如Gefitinib、Erlotinib和Osimertinib被批准上市，并取得了良好的临床效果。
结肠癌结肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。
RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在结肠癌中扮演重要角色，其中RAS突变较为普遍。
Sorafenib和Regorafenib是靶向该信号通路的多激酶抑制剂，通过抑制细胞增殖和血管生成等途径，发挥抗肿瘤作用。
这些药物在治疗转移性结肠癌患者中展现了一定的疗效。
副作用和注意事项虽然TKI药物在肿瘤治疗中有很好的疗效，但也存在一定的副作用和注意事项。
常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、疲劳等。
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酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
• 为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。 • 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞
争性抑制剂。
• 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而 阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长、转移等 ，起到抗肿瘤的功效。
阻断磷酸基团由ATP向酪氨酸残基转移
• RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，没有活性；当信号 分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚 体，激活它们的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化
的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可能有 10～20种不
同的细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途 径，扩大信息，引起细胞的综合性应答。
血小板衍生生长因子受体
• 目前，PDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成血管 形成因子。
• 另外，PDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮细胞
参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用 。
伊马替尼（格列卫）
• 甲磺酸伊马替尼可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制Ph染 色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞 的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍生生 长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)的酪氨酸激酶，从而抑制
吉非替尼（易瑞沙）
• 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂
。 2003年5月获FDA批准上市。
•
适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性
非小细胞肺癌(NSCLC)。
厄洛替尼（特罗凯）
特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产。在2004年11月及2005年9 月先后通过了美国以及欧盟的认证许可。 作用靶点：EGFR。
酪氨酸激酶抑制剂
九江市第一人民医院总院血液科
肿瘤药物发展
• 肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来肿瘤的发病率呈上升趋 势 。抗肿瘤治疗自20世纪40年代发展至今为已有70余年的历史, 目前 国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。随着对肿瘤发生、 发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破，抗肿瘤药物的发
表皮生长因子受体
• 表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修 复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向EGFR药物 已成为肿瘤治疗的新热点。
• 靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨
酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特 罗凯 ）、尼洛替尼等；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体， 包括西妥昔单抗(爱必妥)、马妥珠单抗等。
多靶点：索拉非尼( 多吉美)
开发公司：Bayer与Onyx 联合开发，2005年FDA批准上市。 作用靶点： VEGFR 和PDGFR。 医疗用途：晚期肾细胞癌。
：胃肠道基质肿瘤。
多靶点：舒尼替尼(索坦)
舒尼替尼是美国辉瑞公司研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂， PDGFR、VEGFR、干细胞因子受体、集落刺激因子受体，临床用于
医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期
或转移性非小移性胰腺癌。
尼洛替尼( 达希纳)
开发公司：Novartis，2007年10月FDA批准上市。 作用靶点：EGFR。
医疗用途：治疗对伊马替尼耐药或者 不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。
展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究，对肿瘤的化疗
手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的联合治疗。
传统化疗治疗的缺点
• • • 对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显
•
•
某些类型肿瘤的治疗力不从心
毒副反应明显
分子靶向治疗
• 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异， • 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法 • 作用于肿瘤细胞特定的靶点， • 特异性地抑制肿瘤细胞的生长， • 促使肿瘤细胞凋亡。
由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
血管内皮细胞生长因子受体
• 血管内皮细胞上的3种受体，即Flt-1，Flk-1.KDR和Flt-4，主要分布 于血管内皮细胞表面，可在体内诱导血管新生。
帕唑帕尼
• 帕唑帕尼是由GSK公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的 新血管生成的血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体 (VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期
受体酪氨酸激酶(RTKs)分类
家族 表皮生长因子受体 血管内皮细胞生长因子受体 血小板衍化生长因子受体 胰岛素受体 成纤维细胞生长因子受体 原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体 血管生成素受体 白细胞酪氨酸激酶 受体 EGFR、HER2、HER3和HER4 VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3 PDGFR一α、PDGFR—β 胰岛素受体等 FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和 FGFR-4 TRKA、TRKB和TRKC MET、RON ? TIEl、TIE2 LTK、ALK 表达位置 上皮细胞肿瘤 肝癌、肺癌、卵巢癌 上皮细胞肿瘤 血液系统肿瘤 血管生成方面 神经上皮细胞等 肿瘤转移及血管生成 在血管、肿瘤的生成 肝细胞癌血管发生 传递增殖信号
• 已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸 激酶活性。多种癌症的发生发展也已被证实与酪氨酸激酶关系密切 。
酪氨酸蛋白激酶(PTK)分类
• 蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪 氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因包括基 因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。 • 受体型酪氨酸激酶途径与肿瘤间的关系日益明确，已投入临床应用的 大多为受体型信号转导抑制剂，因此我们重点了解RPTK及其抑制剂
展 望
• 综上所述，酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关， 抑制该受体活性可以有效抑制肿瘤生长，以酪氨酸激酶为靶点的抗肿 瘤治疗成为癌症研究中十分活跃的领域之一。证据显示，大部分肿瘤 并非由单一信号转导通路支配，且单靶点酪氨酸酶抑制剂易导致耐药
，针对多靶点研究可能取得更大疗效 。
谢谢
靶向治疗优势
• • • 对肿瘤的选择性杀伤作用 具有更高的疗效
•
• • •
对耐药性细胞的杀伤作用
具有非细胞毒性 具有调节作用和细胞稳定作用 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好效果等
分子靶向治疗的靶点
•
• •
细胞受体
信号转导
细胞周期
血管生成
酪氨酸蛋白激酶(PTK)
• PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增殖和 分化有关的信号途径。 80年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化 自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。
。
受体酪氨酸激酶(RTKs)
• RTKs是最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是酶， 能够同配体
结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部
分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、 • 单次跨膜的疏水α螺旋区、 • 含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性 • 的细胞内结构域。
RTKs的功能
肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治
疗。
其他RTKs类型
• 胰岛素样生长因子受体（InsR）：在胃癌发生、发展过程，寻找新 的胃癌早期诊断标志物，并为胃癌的病因研究提供了理论依据。
• 成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)：由于它们具有广泛的生物学功能
，因此在临床应用上具有很大的潜力。
治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。
多靶点：凡德他尼
AstraZeneca公司开发小分子多靶点TKI，临床用于治疗甲状腺癌。 2006年2月由FDA批准上市。
阻断VEGFR介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的过度增殖，也可
通过阻断EGFR自分泌信号通路抑制肿瘤细胞生长以达到抗肿瘤目的 。