酪氨酸激酶抑制剂研究进展
酪氨酸激酶抑制剂抗白血病作用研究进展
酪氨酸激酶抑制剂抗白血病作用研究进展
童茵
【期刊名称】《国外医学：输血及血液学分册》
【年(卷),期】1999(022)003
【摘要】绝大多数慢性髓系白血病和部分成人急性淋巴细胞白血病存在Ｐｈ染色体，即９号、２２号染色体易位，ｔ（９；２２）ｑ３４；ｑ１１）。
该易位产生ＢＣＲ－ＡＢＬ嵌合基因，并表达ＢＣ－ＡＢＬ蛋白。
本文综述近年来酪氨酸激酶抑制治疗进展。
【总页数】5页(P159-163)
【作者】童茵
【作者单位】浙江医科大学附一院血液科
【正文语种】中文
【中图分类】R733.705
【相关文献】
1.环氧合酶抑制剂塞来昔布促进酪氨酸激酶抑制剂STI571抗白血病效应的研究[J], 吴先国;陈志哲;金亚平;杨婷;杨月玲
2.细胞因子在慢性髓性白血病患者对酪氨酸激酶r抑制剂耐药中的研究进展 [J], 尹玲玲;徐开林
3.慢性髓系白血病患者酪氨酸激酶抑制剂停药研究进展 [J], 李雪梅;陈娟;周小辉;隆耀莹;唐晓琼
4.酪氨酸激酶抑制剂治疗难治复发性急性淋巴细胞白血病研究进展 [J], 王玲; 任晓
娟; 张辉; 孙新
5.酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的不良反应及处理的研究进展 [J], 王珂;尹列芬;杨欢;许逸风
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坦度螺酮化学结构式
坦度螺酮化学结构式引言坦度螺酮（Tandutinib）是一种具有潜在抗肿瘤活性的分子化合物。
它属于一类被称为酪氨酸激酶抑制剂的药物，通过抑制酪氨酸激酶的活性来干扰细胞信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
本文将详细介绍坦度螺酮的化学结构式、药理作用机制以及相关的研究进展。
化学结构式坦度螺酮的化学结构式如下所示：坦度螺酮的化学名为N-(5-((5-氟-2-氧代苯基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺。
它的化学式为C18H13FN4OS，相对分子量为358.39。
从结构式可以看出，坦度螺酮由苯胺基团和噻二唑环组成，并且在苯胺基团上有一个氟和一个氧代苯基取代基。
药理作用机制坦度螺酮作为酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制细胞内的酪氨酸激酶活性来发挥抗肿瘤作用。
酪氨酸激酶是一类激酶酶家族，它在细胞信号传导途径中起着重要的调节作用。
酪氨酸激酶的异常活化与多种肿瘤的发生和发展密切相关。
坦度螺酮通过与酪氨酸激酶结合，竞争性地阻断其活性位点，从而抑制其催化活性。
这种抑制作用可以阻断细胞内信号传导途径中酪氨酸激酶的参与，进而干扰肿瘤细胞的生长和扩散。
此外，坦度螺酮还可能通过调节细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成等多种机制发挥抗肿瘤作用。
研究进展近年来，对坦度螺酮的研究已经取得了一些进展。
以下是一些相关研究的概述：1.抗肿瘤活性研究：多个研究表明，坦度螺酮具有抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞系具有抑制作用。
例如，在乳腺癌、肺癌和胰腺癌等肿瘤模型中，坦度螺酮能够抑制肿瘤细胞的增殖和迁移能力。
2.耐药性研究：一些研究表明，坦度螺酮可能对某些耐药性肿瘤具有反转作用。
例如，在结直肠癌细胞中，坦度螺酮可以增强顺铂等化疗药物的敏感性。
3.临床试验：目前，坦度螺酮已经进入了临床试验阶段。
一些早期的临床试验结果显示，坦度螺酮具有一定的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。
然而，仍需要更多的临床试验来评估其疗效和安全性。
结论坦度螺酮是一种具有潜在抗肿瘤活性的分子化合物，属于酪氨酸激酶抑制剂。
酪氨酸激酶抑制剂临床应用
一
一
治 气 ７６ ％降至 ２ ％， ． 咳嗽 由２．％ ２ ４７ 类 是 阻断Ｅ Ｆ 结 合位 点 的单 克 隆抗体 类 药物 ； ＧＲ 另 缓 解 ， 疗 后 ， 短 由 １． ． 且 ８ 。晚期 类 是 以抑 ￥ Ｅ Ｆ Ｊ ｉ Ｇ Ｒ的酪氨 酸激 酶 活 性 为 途径 的表 降至 ８ ％， 症状 的改 善 在短期 内即可见 效
靶 向治疗 酪氨 酸 激酶抑 制剂 非 小细胞肺 癌
新 世纪 临床 医学 的特 点是 从 经验 医学 过 渡到 循 物 ， 为表皮生 长 因子受 体 酪氨酸激 酶 （ ｒｓ ｅ ｉ ） 作 ｔ ｏｉ ｓ ｙ ｎｋｅ
主要 是 在 体 内 与三 磷 酸 腺 苷 （ Ｔ ） 争 与 Ａ Ｐ竞 证 医学 ，并 通 过诊疗 规 范化 和个 体化 而较 大 幅度 地 抑 制 剂 ， ＧＲ 列 提 高治愈 率 。随着对 肿 瘤发 生 的分子 和 生物 特性 的 Ｅ Ｆ 结合 来发 挥其 抗肿 瘤 活性 ， 为非 小 细胞 肺癌 （ｏ — ｍ １ ｃｌｌｎ ｎｅ ， Ｓ Ｌ 的三线 用药 。 ｎ ｎ ｓ ａ１ ｅｌｕ ｇ ａ ｃｒＮ Ｃ Ｃ） ｃ 深 入 了解 ，作 用 于肿瘤 进展 的特 异性 生 物途 径 的新
病变 进 展 时 间 ３ 个 月 ， ． ８ 无药 疹 者 仅 ２３ 月 ； ．个 总体 生 美 国肿瘤 外科 学会 协作 组 （ Ｃ Ｓ Ｇ） 行 的Ａ Ｏ Ｏ Ａ ＯＯ 进 Ｃ ＳＧ
存 率６５ 月 ， ． 个 无药疹 者 仅２３ 月 。因此 ， ． 个皮肤 药疹 的 Ｚ ０ １ 验 ， 入 ６ ４ Ｇ Ｓ 患 者 ， 后 接 受 伊 马 替 ９０ 试 纳 ４ 例 ＩＴ 术
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 机制
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂机制小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Multi-targeted Tyrosine Kinase Inhibitors, MTKIs）是一种抗肿瘤药物，其作用机制是通过抑制多个酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
酪氨酸激酶是一类重要的酶，它们在细胞信号传导中起着关键作用。
正常情况下，酪氨酸激酶通过磷酸化下游分子，调控细胞增殖、分化和存活等生物学过程。
然而，在肿瘤细胞中，酪氨酸激酶的活性往往异常增高，导致细胞过度增殖、分化和存活，从而促进肿瘤的发生和发展。
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过结合酪氨酸激酶的活性位点，抑制其催化活性。
这些抑制剂通常是ATP竞争性抑制剂，它们与酪氨酸激酶的ATP结合位点竞争，阻止ATP的结合，从而抑制酪氨酸激酶的活性。
此外，一些抑制剂还可以通过变构作用，改变酪氨酸激酶的构象，进一步抑制其活性。
小分子多靶点酪激酶抑制剂的特点是它们可以同时抑制多个酪氨酸激酶靶点，从而减少药物的副作用，提高治疗效果。
例如，伊马替尼（Imatinib）是一种广泛应用于治疗慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤的MTKI，它能够抑制PDGFR、BCR-ABL和KIT等多个酪氨酸激酶的活性。
然而，由于多个酪氨酸激酶在细胞信号传导中起着重要作用，抑制它们可能会导致一些副作用，如心脏毒性和皮肤毒性等。
因此，在研发MTKIs时，需要充分考虑药物的安全性和有效性，并进行详细的临床试验，以评估其在临床应用中的治疗价值和风险。
总之，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过抑制多个酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
它们在抗肿瘤治疗中具有重要的应用价值，但需要在医生的指导下使用，并密切监测患者的病情和药物副作用。
EGFR基因突变与酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和预后的关系的开题报告
EGFR基因突变与酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和预后的关系的开题报告一、研究背景肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）占有绝大多数，而晚期NSCLC治疗仍然是一个难题。
EGFR基因突变是NSCLC的一个重要分子标志物，约有15%的NSCLC患者存在EGFR基因突变，这一变异会影响到酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）的疗效和预后结果，但是EGFR突变的变异类型和其对治疗的影响目前还存在许多争议。
二、研究目的本研究的目的是探究EGFR基因突变类型与酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期NSCLC的疗效和预后的关系，为NSCLC的个体化治疗提供科学依据。
三、研究内容和方法1. 研究对象：收集2010年至2020年间在XXX医院诊断为晚期NSCLC并进行EGFR基因检测、接受过TKI治疗的患者共计150例。
2. 数据收集：通过患者病历、影像学数据和实验室检查结果等进行收集，包括基本属性（性别、年龄、病理类型、分期等）、EGFR突变类型、治疗方案、药物剂量、治疗时长等信息。
3. 研究方法：使用SPSS 22.0数据分析软件对收集到的数据进行分析。
通过对不同EGFR突变类型和治疗方案的比较，分析EGFR突变类型与TKI治疗晚期NSCLC效果的相关性。
同时，通过生成生存曲线、Cox回归分析等方法，分析EGFR突变类型与患者预后的关系。
四、预期结果和意义本研究可以深入探究EGFR基因突变类型与TKI治疗的晚期NSCLC的预后，为晚期NSCLC患者治疗提供个体化的治疗选择和对病情的预测，有助于进一步提高晚期NSCLC患者的生存质量和治疗效果。
酪氨酸激酶抑制剂TKI
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，简称TKI）是一类抑制酪氨酸激酶活性的药物。
酪氨酸激酶是一类在细胞内发挥关键调节作用的酶，其中包括多个重要信号通路的调控酶。
TKI被广泛应用于癌症治疗中，因其能够阻断癌症细胞中异常活跃的酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤生长和扩散。
工作原理TKI通过与酪氨酸激酶结合，阻断其活性，从而抑制细胞内重要信号通路的异常激活。
酪氨酸激酶的异常活跃在多种癌症中普遍存在，促进了肿瘤生长和转移。
TKI属于靶向治疗药物，通过选择性阻断癌症细胞特异的靶点酪氨酸激酶，可以降低对健康细胞的毒性。
应用领域慢性髓性白血病（CML）慢性髓性白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，常伴有BCR-ABL融合基因的异常表达。
Imatinib是一种经典的TKI，通过特异性抑制BCR-ABL激酶活性，成功治疗了大部分CML患者。
除了Imatinib，还有多种新一代TKI药物如Nilotinib和Dasatinib等，对于CML耐药或无效的患者，这些药物可以是有效的替代品。
肺癌肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。
EGFR（表皮生长因子受体）是肺癌中普遍过表达的靶点，EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）因此成为治疗非小细胞肺癌的重要药物。
目前已经有多种EGFR-TKI药物如Gefitinib、Erlotinib和Osimertinib被批准上市，并取得了良好的临床效果。
结肠癌结肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。
RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在结肠癌中扮演重要角色，其中RAS突变较为普遍。
Sorafenib和Regorafenib是靶向该信号通路的多激酶抑制剂，通过抑制细胞增殖和血管生成等途径，发挥抗肿瘤作用。
这些药物在治疗转移性结肠癌患者中展现了一定的疗效。
副作用和注意事项虽然TKI药物在肿瘤治疗中有很好的疗效，但也存在一定的副作用和注意事项。
常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、疲劳等。
酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼及其合成进展
酪 氨酸 激 酶 抑 制剂 吉 非 替 尼 及 其 合成 进展
李兰 城 （ 内蒙古医科大学基础医学院 呼和浩特 ０ １ ０ ０ ５ ９ ）
摘要 ： 目的 ： 本文对表皮 生长 因子受体 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 酪氨酸激酶抑 制剂吉非替尼及其合成进展进行 了综述 ， 就 目前发展状 况以及该药 物的应 用前景给予一定的评价和展 望。方法： 通过 查阅近十年来国 内外对 吉非替尼合成过程研 究的文献报道及专利 ， 总结合成 方法。 对每种 方法进行介绍和分析 。结论 ： 吉非替尼对于晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的治疗或 用于维持治疗具有临床价值 ， 研 究吉非替尼的合 成进展 有 重要意义。 关键 词 ： 吉非替尼 合成路线 非小细胞癌 研 究进展 中图分类号 ： Ｒ ９ ７ ９ ． １ 文献标识码 ： Ｂ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ３ — ０ １ ０ ４ － ０ ２
Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ住 院患者应 用吉非 非小细胞肺癌 （ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ） 是发病率 和死 亡率 最高的恶性肿 州 医学院附属 肿瘤 医院联合进 行 Ｎ 瘤 ，目前患者的治疗方案是 以化疗 为主的综合 治疗 ，中晚期 替尼进行治疗 的临床研究 ，研究 目的是分析吉非替尼治疗效 毒副 反应 、 生存期及其 他相关问题 ， 该组研 究共纳入观 察 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的标准一线化疗方案是 以铂类为基础 的联合化疗［ ｔ ｌ 。 近 果 、 年来随着一批新 的抗肿瘤药物的开发上市 ，它们与铂类联合 对象 ５ ６ 例， 均为晚期患者口 Ｏ ｌ 。吉非替尼应用时间 １ ￣ ７ １ 个月不 因年 老体弱或不愿接受化疗 或放 疗 ） ５ 的治疗方案使许多肺癌患者的生存率和死亡率得到 了很大程 等 ，用 于一线 治疗 者 （ 用 于二线或 三线 治疗者 ５ ｌ 例， 全组 均未进行 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ基冈 度 的提高 。作为蛋 白酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼是苯胺 喹 例 ， 唑 啉的衍生物 ， 具有选 择性 ， 正成为 当前 的热门抗癌药 ， 吉 非 测序突变检测及 Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ法基因拷贝数检测。结果显示 ， 全组 ５ ６ Ｐ Ｒ １ ２例 （ 其中有 ２例接近 Ｃ Ｒ） ，占 ２ １ ． ４ ％； Ｓ Ｄ ２ ０例 ， 占 替 尼为表皮生长 因子受体 、 分子 靶 向治疗 药物 ， 以（ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 为 例 ， ５ ． ７ ％； Ｐ Ｄ ２ ４例 ， 占４ ２ ． ９ ％。 疾病控制率（ Ｐ Ｒ ＋ Ｓ Ｄ） 为５ ７ ． １ ％。１ ２ 靶 点 ，通 过与 Ａ Ｔ Ｐ竞争性结 合胞外 的配体结 合位 点 ，抑 制 ３ Ｒ患者 中位缓 解时间为 ６个月 （ ３ ￣ ７ ８ 个月） 。２ ０例 ｓ Ｄ患 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ激活 ， 阻断 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ活化过程 ， 从而抑制 细胞增殖 ， 促进肿 例 Ｐ 者 中位稳定时间为 ４个月（ ２ — ２ ４ 个 月） 。 总生存 时间（ 从 确诊 时 瘤 细胞凋亡 。 问开始计 算 ） ： 服 用吉非替 尼获疾病控 制（ Ｐ Ｒ ＋ Ｓ Ｄ ） 患 者的 中位 ｌ吉非替尼应用综述 ８ 个月 （ ９ ５ ％Ｃ Ｉ ： ０ ． ４ ２ ７ — ９ ５ ． ５ ７ ３个月 ） ； 无效（ Ｐ Ｄ） 患 ｌ ＿ １ 吉非替尼简介 ： 吉非替尼（ ｇ ｅ ｉ ｆ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， １ ） ， 化学名 为 Ｎ 一 （ ３ － 氯一 生存时间为 ４ ２个月 （ ９ ５ ％Ｃ Ｉ ： １ ０ ． ６ ４ ７ ￣ １ ３ ． ３ ５ ３ 个月 ） ， 两 ４ 一 氟苯基 ） 一 ７ 一 甲氧基一 ６ 一 『 ３ 一 （ 吗啉一 ４ 一 基 ）丙氧基卜４ 一 喹唑啉 者 中位生存 时间为 １ 胺［ ３ １ ， 是 相对低分子 质量的合成苯胺 喹唑啉类化合 物 ， 主要通 组 生 存 时 间 差 异 显 著 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ， 见图 ２ 。 ｒ 过在体 内与 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ结 合 ， 并与三磷酸腺苷发生反应 ， 体现其抗 肿瘤 活性 。商品名 Ｉ ｒ ｅ ｓ ｓ ａ （ 易瑞沙 ） ， 最早 由英 国 Ａ ｓ ｔ ｒ ａ Ｚ ｅ ｎ ｅ ｃ ａ 公 司研 发 ， 由阿斯利康公 司研制 ， 本品于 ２ ０ ０ ３年获美 国 Ｆ Ｄ Ａ 批 准上市 ， 并很快 进入 中国 ， 被批准作 为 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的靶 向治 疗 药 物。 临床一般用 于治疗 曾经接受过多西他赛（ ｄ ｏ ｃ ｅ ｔ ａ ｘ ｅ １ ） 和铂 类抗肿 瘤药化疗无效或 因个体差异不适合化疗 的患者 ， 如： 局 部晚期或转移性非小 细胞肺 癌（ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ｏ吉非替尼分子结构 生得 町删 】
小分子抗肿瘤药物的研究和研发进展
小分子抗肿瘤药物的研究和研发进展随着人类对肿瘤疾病认识的不断深入，小分子抗肿瘤药物研究已成为当前关注的热点和重点。
它们通过特异性地干扰癌细胞内的信号转导、代谢或其它病理生理过程，达到抑制癌细胞生长和扩散的效果。
本文将介绍小分子抗肿瘤药物的研究背景、研发进展及未来发展方向。
1. 研究背景肿瘤疾病一直是人类致死率最高的疾病之一。
传统的肿瘤治疗方式包括手术、放化疗等，但是这些治疗方法存在着一定的局限性。
因此，寻找新的治疗方法是当前的一项重要任务。
小分子抗肿瘤药物的发现为肿瘤治疗提供了一种全新的选择。
小分子药物是指分子量在500道尔顿以下的有机化合物，具有优良的药物代谢和耐受性，容易被肿瘤组织摄取，从而发挥治疗作用。
近年来，小分子药物在肿瘤治疗方面的应用得到不断地拓展，目前已经有多个小分子抗肿瘤药物已经被批准上市，如Gefitinib、Erlotinib等。
2.1 抗癌机理小分子抗肿瘤药物的研究首先需要了解其抗癌机理。
目前，小分子抗肿瘤药物的作用机制主要包括以下几种类型：（1）酪氨酸激酶抑制剂：它们能够选择性地抑制肿瘤细胞内的酪氨酸激酶，从而影响信号传导途径，抑制癌细胞的增殖和生长。
（2）血管生成抑制剂：它们能够抑制肿瘤细胞与周围血管的联系，降低肿瘤细胞生长所需的营养物质和氧气供应。
（3）修饰作用剂：它们通过作用于肿瘤细胞的蛋白，改变蛋白的修饰状态，从而影响肿瘤细胞生长和增殖。
（4）信号途径抑制剂：它们通过干扰肿瘤细胞内信号转导途径，抑制癌细胞增殖和扩散。
在小分子抗肿瘤药物的研发过程中，首先需要寻找合适的靶点，然后设计药物分子。
研究人员需要通过计算机辅助方法、高通量筛选等手段，从大量的小分子化合物中筛选出候选药物。
接下来，需要进行药物合成、药物代谢动力学、毒理学等方面的研究，最终得到具有良好抗癌效果的小分子抗肿瘤药物。
2.3 应用状况目前已经有多个小分子抗肿瘤药物在临床应用中证明其疗效和安全性。
其中最为成功的代表是Gefitinib和Erlotinib等基于酪氨酸激酶抑制剂的药物。
甲状腺髓样癌靶向治疗的研究进展
甲状腺髓样癌靶向治疗的研究进展
唐恬;罗定存;张煜
【期刊名称】《浙江医学》
【年(卷),期】2024(46)9
【摘要】甲状腺髓样癌(MTC)起源于滤泡旁细胞,是甲状腺癌中一种特殊的分型。
MTC的转移率及术后复发率高,预后较差,晚期MTC的主要治疗方式是靶向治疗。
多靶点酪氨酸激酶抑制剂(MKI)索拉菲尼和仑伐替尼对晚期MTC显示出较高的疾病控制率,凡徳他尼、卡博替尼与安罗替尼已获批用于晚期MTC的治疗,舒尼替尼也初步显示一定疗效。
RET激酶抑制剂是一种更精准治疗MTC的靶向药物,与MKI相比,不良反应小,耐受性更好。
塞尔帕替尼和普拉西替尼在2020年获批治疗MTC,且对以往接受过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的患者显示出良好的疗效,但部分患者出现了获得性耐药以及新的基因突变。
目前新一代能够克服耐药突变的RET 激酶抑制剂正在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,本文旨在对MTC靶向治疗的研究进展作一综述。
【总页数】5页(P983-987)
【作者】唐恬;罗定存;张煜
【作者单位】浙江中医药大学第四临床医学院;西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院肿瘤外科
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.甲状腺髓样癌生物靶向治疗的研究进展
2.甲状腺髓样癌相关基因及靶向治疗的研究进展
3.甲状腺髓样癌靶向治疗新进展
4.甲状腺髓样癌诊断及治疗的研究进展
5.甲状腺髓样癌分子生物学研究及基因靶向治疗临床应用进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
酪氨酸蛋白激酶及其抑制剂在肝星状细胞激活中的研究进展
华 西 医学 ２０ ；１ （１ ０２ ７ １
Ｃ １ ３６ Ｒ Ｎ５ —１５／
文章编号 ］１０ —０７ －Ｏ ）０ —０４ —０ ０ ２ １９（Ｏ ２ １ １７ ２ ２ － ＇
酪氨 酸 蛋 白激 酶及 其 抑 制剂 在 肝 星状 细胞激 活 中 的研 究进 展
２２ 非 受 体 型 １ １ ． ３ Ｋ与 碰 澈 活 Ｐ
ｃｌ ４ ｄ ｓ ％）馓 活并 转 化为 肌成 纤 维样 细 胞 ．１ ｌ ｖｆ ｒ 【 ｃｌ Ｍ ｍ ｏｂｏＬ 一ｈ ｅ ， ¨ｆ） 和 成 纤 维 细 ｉ ｂ￣６ Ｉ ｌ 胞 （ ｂ）ａ ｅｌ Ｃ ｉ ｌ￣ｃ 、Ｆ １是 肝 纤 维 化 发 生 发 ｆｎｂ ｓ ｌ 展的横心环节 。酩氨 酸蛋 白激 酶 （ ｘｉ ｔ￣ｅ ｗ ｎ ｐｏ ｉ ｋｎｓ、Ｔ Ｋ） 在 Ｈ Ｃ濑 括 过 程 中 细 胞 ｒ ｅ ｉ ｅ Ｐ ｔｎ ａ Ｓ 内信号传递方 面起 ｒ 要的作用 酪 氪酸蛋 重 白濑 酶 抑 制 剂 ｌ ｔ １ ｒ 通 过 抑制 细胞 内信 号 传 导 而 影 响 Ｈ ｃ激 能 ｓ 活 车 文 就 酪 氨 酸 蛋 口撒 酶 、醅 氨 酸 蛋 白 傲 酶 抑 制 剂 与 肝 星壮 细胞 的 激 活 作 一 综 述 。 ＨＣ Ｓ 位于肝细胞 肝窦 内皮 细胞 之间 的 Ｄｓｅ 隙 ， 形成 不 规 则 ，胞 体 呈 卵 圆 形 ，胞 ｉ 间 ｕ ｓ 质富 含娄 维 生素 Ａ脂 滴 正 常 时呈 静息 状 忐．其功能主要是储存 和代谢 维生 索 Ａ ，合 成 和分 泌 少 量 的 Ｅ Ｍ．并 有 一定 的 产 生 胶 原 Ｃ 酶的作用 。 肝 脏受 损 时 Ｈ ｃ被激 话 ， ｓ 表现出特 征性变 化 ：类维 生素 ＾脂滴 丢失 ， 快 速 发生 形 态 学 改 变 ；表 达 平 措 肌 肌 动 蛋 臼 （． ｏｔ ｍ ｓｌ ａ＇ｍ －Ｍ ， 具 有 收 缩 ０ｓ ｏ ｕｏｅ ｃｉ ａＳ Ａ） ｍ ｈ ｔ ｔ 性；表达多种细胞 因 于及受体 ；细 胞明显增 殖 ， 合成 大 量 的 Ｅ Ｍ 租 多 围 素 对 Ｈ Ｃ擞 活 Ｃ Ｓ 起促进作用 ．包 括 Ｅ Ｍ成分 和结构 的改 变． ｆ Ｌ 多种生长因子 、细胞 千 趋 化因子 、氧 化 应擞 产物和其他 可溶 性 因子 的分泌等 ，这 些 固素常ｌ时 作用于 Ｈ Ｃ 司 Ｓ ，彼此 相互影 啊 ．形 成 一种开 质一 靶点 一Ｃ ｌ 互作用 的复杂 网 Ｅ ＭＩ相 ｓ ＇
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酪氨酸激酶抑制剂研究进展
【摘要】随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号
转导、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外
基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细
胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，
发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药
物-酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方
向。
【关键词】酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤;蛋白酪氨酸
激酶
1酪氨酸激酶抑制剂的发展ptks抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的
热点领域,国际上各大研究机构,制药集团都非常重视以酪氨酸激
酶为靶点的药物研发,包括发展小分子ptks抑制剂, ptks的特异性
单克隆抗体以及反义寡核苷酸等。rtks是多结构域的蛋白,其功能
结构域近年来成为药物设计最有前景的靶点。随着对蛋白质三级结
构认识的发展,已有50多种蛋白激酶的结构被确定,所以必须弄清
楚“atp结合位点”分子间的相互作用以促进药物的发展。尽管atp
结合位点在酪氨酸激酶高度保守,在激酶结构域结构很小不同允许
发展高选择性的抑制剂。在临床发现许多小分子与它们靶向激酶的
atp结合位点的邻近部位结合,用它们的部分去模拟结合atp的腺嘌
呤部分,这种atp的模拟物是功能结构域中底物结合位点的竞争抑
制剂,以竞争内源性atp的结合。
2受体型酪氨酸激酶的分类及作用
细胞生长因子的受体大多数含有酪氨酸激酶(tpk)的肽链序列,
因此统称为tpk受体。tpk受体的基本结构相似:细胞外的一段为糖
基化肽链,是与配体结合的部位(受体),中间是疏水性的跨膜区,胞
内的一段为有tpk活性的膜内区。依据肽链序列,tpk受体被分成若
干家族:
2.1上皮生长因子受体(egpr)为代表,包括egfr、her2、her3及
her4等,受体由单一肽链构成,其胞外区有2~3个富含半胱氨酸的区
域。此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤。
2.2血小板衍生的生长因子受体(pdgfr)家族,包括pdgfrα、
pdgfrβ,集落刺激因子-1受体(csf-lr),c-kit等,其胞外区半胱氨
酸规则排列,形成若干富含β-片状结构类似免疫球蛋白的结构,酶
催化部位有插入片断。此类受体在脑肿瘤、血液系统肿瘤中常见高
表达;
2.3胰岛素受体家族,包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体
(igf-r)和胰岛素相关受体(irr)等,其胞外区含1个富含半胱氨酸
区域。在血液细胞肿瘤中常见此类受体的高表达;tpk受体家族中还
有:纤维细胞生长因子受体(fgfr)家族,包括有fgfr1、fgfr2、
fgfr3、fgfr4和角化细胞生长因子受体等,此类受体在血管生成方
面起重要作用;
3酪氨酸激酶抑制剂的种类
3.1曲妥珠单抗曲妥珠单抗是dna重组人源化单克隆抗体,1998
年经fda批准用于治疗her-2/neu过表达并对蒽环类抗生素等耐药
的转移性乳腺癌(mbc)的治疗。her-2/neu过表达患者的her-2持续
活化,使tpk活性增加,促进肿瘤细胞生长。曲妥珠单抗能与
her-2/neu受体结合,干扰其自身磷酸化,从而实现拮抗整个her-2
网络的生长信号传递,显著下调her-2/neu基因表达;加速her-2蛋
白受体的内化和降解;增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞;下调
血管内皮生长因子和其它血管生长因子的活性,恢复e-钙粘连素的
表达水平,遏制肿瘤转移。
3.2甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼能特异性抑制bcr-abl阳性
细胞tpk的活性,导致细胞生长停滞死亡。正常细胞包括造血细胞
不表达bcr-abl融合蛋白,故不与甲磺酸伊马替尼结合或结合很少,
因此对正常细胞的增殖生长和正常祖细胞的体外集落生成没有抑
制。
3.3吉非替尼吉非替尼是一种苯胺喹唑啉类化合物,可竞争
egfr-tk催化区域上mg2+-atp结合位点,属于表生长因子受体抑制
剂。它选择性抑制her/erbb受体,还可抑制有丝分裂原活化蛋白激
酶(mapk)的活化,可使血管内皮生长因子、中性成纤维生长因子和
tgfα减少,并抑制血管生成。在对人体实验性肿瘤移植物的研究中,
可使肿瘤生长速度减慢、生长停滞及显著缩小。
4存在的问题
到目前为止，临床上使用的大多数抗癌药物为细胞毒制剂，这类
药物有着不可避免的缺点，如低选择性、毒副作用强和易产生抗药
性等。
5展望未来
随着生命科学研究的迅速进展，,以ptks为靶点的新药的研发迅
速,而herceptin和gleevec的上市可谓是针对肿瘤信号转导的分
子靶向治疗的成功范例,它们高效、低毒的特点,是对以特定蛋白为
靶点,尤其是以ptks为靶点的新药研发思路的强有力的肯定,极大
推动了以ptks为靶点的新药研发。目前已被批准应用于临床肿瘤
治疗的3种酪氨酸激酶抑制剂。它们的成功鼓舞了研究者们去研究
针对实体瘤大量小分子抑制剂、单克隆抗体和其它的靶向药物。在
不久的将来酪氨酸激酶抑制剂将成为早期肿瘤标准的治疗。它们将
对手术和化疗后的微小残余病灶有很好的治疗效果。研究显示它们
对治疗癌症前期损害及其他化疗耐药的情况下也可能有令人鼓舞
的效果。
参考文献
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医药，2004.8
［2］夏洪平,杨惠玲.酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗中的研究进
展. 中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)2005年第26卷第4
期.
［3］baselga j, albanell j. mechanism of action of
anti-her2monoclonalantibodies.annoncol,2001,12