酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展
网络出版时间：２０２３－０８－２８０９：２５：３４ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２３０８２５．１００２．００６酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展刘慧慧，魏静瑶，张丽珍，冯进伟，刘瑞娟，田 鑫（郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州 ４５００５２）收稿日期：２０２２－０３－１７，修回日期：２０２２－０６－２１基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１９０３７２０）作者简介：刘慧慧（１９９８－），女，硕士生，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｈｈ１８５３８２７７７８１＠１６３．ｃｏｍ；刘瑞娟（１９８８－），女，博士，副主任药师，研究方向：临床药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｃｃｌｉｕｒｊ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；田 鑫（１９７５－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｔｉａｎｘ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０３０５２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０９－１６１３－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３４５ ５７；Ｒ５７５；Ｒ９７７ ３摘要：酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ）为一类靶向抑癌基因相关受体酪氨酸激酶的小分子化合物，通过阻断下游的信号通路发挥抗癌作用。
ＴＫＩｓ广泛用于癌症的治疗，对于部分肿瘤显示出较传统化疗药物更好的疗效。
然而，ＴＫＩｓ引起的药物性肝损伤是其在临床应用中面临的难题之一。
笔者通过查阅国内外相关文献，对ＴＫＩｓ的分类、临床应用及其引起肝损伤的机制等进行综述，以期为阐明ＴＫＩｓ肝损伤的机制和寻找有效的防治手段提供一定的参考。
关键词：酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；药物性肝损伤；靶向药物；机制；靶点开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ，ＴＫｓ）对于肿瘤细胞的信号转导、细胞增殖、转移和凋亡发挥着重要作用［１］，以ＴＫｓ作为靶点进行相关药物研发是当前抗肿瘤药物研究的热点。
小分子靶向治疗药物简介
化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。
小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。
本文对小分子靶向治疗药物做一综述。
小分子靶向治疗药物简介一、受体酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。
如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。
当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。
图2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。
受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。
当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。
从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。
目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。
第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。
表已上市的酪氨酸激酶抑制剂注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族；VEGFR：血管内皮生长因子；PDGFR：血小板衍生因子；HER2：HER家族的一种受体；Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶；Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；Flt-3：Src：一种非受体酪氨酸激酶；c-kit：Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。
奥司他韦机理
奥司他韦机理奥司他韦（Osimertinib）是一种针对肺癌患者临床治疗的靶向药物，通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）突变引起的肿瘤细胞生长和扩散，能够有效抑制肺癌的进展。
本文将为您介绍奥司他韦的作用机理以及其临床应用。
一、背景介绍肺癌是一种高度恶性的肿瘤，常常导致患者的死亡。
而EGFR突变被认为是导致非小细胞肺癌（NSCLC）的主要原因之一。
奥司他韦作为一种酪氨酸激酶抑制剂，通过特异性地结合并抑制EGFR突变，阻断肿瘤细胞的信号传导，从而减少或阻止肿瘤生长和扩散，为肺癌患者提供了一种新的治疗选择。
二、作用机理奥司他韦主要通过以下几个方面发挥其抑制肿瘤活性的作用：1. 抑制EGFR突变：EGFR突变是肺癌发生发展的关键点之一。
奥司他韦通过结合并抑制EGFR蛋白的酪氨酸激酶活性，有效抑制EGFR 突变引发的肿瘤细胞生长和扩散。
这种选择性抑制能够精准作用在EGFR突变的肿瘤细胞上，减少对正常细胞的影响和不良反应。
2. 阻断信号传导：EGFR突变激活后，会启动一系列的细胞信号传导途径，加速肿瘤细胞的增殖和生存。
奥司他韦能够阻断这些信号传导途径，阻止肿瘤细胞的增殖和生存，从而减缓肿瘤的进展，延长患者的生存期。
3. 突破耐药性：在一些肺癌患者经过EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后，会出现耐药性。
奥司他韦则是针对这部分患者开发的第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。
它通过突破之前抑制剂的作用机制，能够对原有EGFR突变引发的肿瘤细胞继续发挥治疗作用，延缓肿瘤进展。
三、临床应用奥司他韦的临床应用主要针对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者。
EGFR突变阳性患者表达的EGFR基因的表达水平增高，突变的蛋白质磷酸化活性增强，使肿瘤细胞的生长和扩散能力得到提升。
针对这类患者，奥司他韦能够抑制EGFR，减少肿瘤细胞的生长和扩散，从而延长患者的生存期。
除了一线治疗外，奥司他韦也被应用于治疗一些耐药性的NSCLC患者。
这些患者在接受常规EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后，由于特定突变的EGFR基因引发变异，导致耐药性的发生。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展任玮杰，岑丽芳，邹 毅*（中国药科大学药学院, 南京 211198）摘 要 布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK ）是一种胞质酪氨酸激酶，参与B 细胞和粒细胞的活化，在B 细胞和Fcγ受体下游发挥作用。
临床前研究表明，抑制BTK 活性可能成为自身免疫性疾病和过敏等炎症免疫相关病症的潜在治疗方法。
本文总结了BTK 在免疫相关疾病中的作用机制，并对目前临床在研的BTK 抑制剂用于免疫相关疾病治疗的研究情况进行了综述，以期为BTK 抑制剂在非肿瘤适应证的研究提供新思路。
关键词 布鲁顿酪氨酸激酶；炎症免疫；自身免疫性疾病；过敏；临床研究中图分类号 R914；R593 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0063−10doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023121103引用本文 任玮杰，岑丽芳，邹毅. 布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：63 − 72.Cite this article as: REN Weijie, CEN Lifang, ZOU Yi. Research progress of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in the treatment of inflammatory and immune-mediated diseases[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 63 − 72.Research progress of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in the treatment of inflammatory and immune-mediated diseasesREN Weijie, CEN Lifang, ZOU Yi *School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, ChinaAbstract Bruton’s tyrosine kinase (BTK), a cytoplasmic tyrosine kinase, plays a central role in the activation of B cells and granulocytes, operating downstream of B cell and Fcγ receptors, and is considered an attractive target for treating autoimmune diseases. Preclinical investigations have demonstrated that inhibition of BTK activity holds promise as a potential therapeutic strategy for inflammatory immune responses such as autoimmune diseases and allergies. This review provides an overview of the mechanisms by which BTK contributes to immune-related diseases and summarizes current research on the development of BTK inhibitors for treating these conditions, aiming to offer novel insights into non-oncology applications for BTK inhibitors.Key words BTK; inflammatory immunity; autoimmune diseases; allergy; clinical research炎症免疫反应是机体一种重要的免疫防御机制。
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血小板衍生生长因子受体
• 目前，PDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成血管 形成因子。
• 另外，PDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮细胞 参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用 。
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伊马替尼（格列卫）
• 甲磺酸伊马替尼可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制Ph染 色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞 的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍生生 长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)的酪氨酸激酶，从而抑制 由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
神经上皮细胞等 肿瘤转移及血管生成 在血管、肿瘤的生成 肝细胞癌血管发生 传递增殖信号
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表皮生长因子受体
• 表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修 复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向EGFR药物 已成为肿瘤治疗的新热点。
• 靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨 酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特 罗凯 ）、尼洛替尼等；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体， 包括西妥昔单抗(爱必妥)、马妥珠单抗等。
• 已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸 激酶活性。多种癌症的发生发展也已被证实与酪氨酸激酶关系密切 。
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酪氨酸蛋白激酶(PTK)分类
• 蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪 氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因包括基 因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
• 受体型酪氨酸激酶途径与肿瘤间的关系日益明确，已投入临床应用的 大多为受体型信号转导抑制剂，因此我们重点了解RPTK及其抑制剂 。
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受体酪氨酸激酶(RTKs)
• RTKs是最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是酶， 能够同配体 结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部 分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、
酪氨酸激酶抑制剂
九江市第一人民医院总院血液科
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肿瘤药物发展
• 肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来肿瘤的发病率呈上升趋 势 。抗肿瘤治疗自20世纪40年代发展至今为已有70余年的历史, 目前 国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。随着对肿瘤发生、 发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破，抗肿瘤药物的发 展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究，对肿瘤的化疗 手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的联合治疗。
• 单次跨膜的疏水α螺旋区、 • 含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性 • 的细胞内结构域。
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RTKs的功能
• RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，没有活性；当信号 分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚 体，激活它们的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化 的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可能有 10～20种不 同的细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途 径，扩大信息，引起细胞的综合性应答。
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吉非替尼（易瑞沙）
• 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 。 2003年5月获FDA批准上市。
• 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性 非小细胞肺癌(NSCLC)。
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厄洛替尼（特罗凯）
• 特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产。在2004年11月及2005年9 月先后通过了美国以及欧盟的认证许可。
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传统化疗治疗的缺点
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对肿瘤细胞的非特异性杀伤
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肿瘤细胞的耐药
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疗效提高不明显
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某些类型肿瘤的治疗力不从心
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毒副反应明显
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分子靶向治疗
• 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异， • 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法 • 作用于肿瘤细胞特定的靶点， • 特异性地抑制肿瘤细胞的生长， • 促使肿瘤细胞凋亡。
阻断磷酸基团由ATP向酪氨酸残基转移
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受体酪氨酸激酶(RTKs)分类
家族
受体
表皮生长因子受体
EGFR、HER2、HER3和HER4
血管内皮细胞生长因子受体
VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3
血小板衍化生长因子受体
PDGFR一α、PDGFR—β
胰岛素受体
胰岛素受体等
成纤维细胞生长因子受体
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酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
• 为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。 • 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞
争性抑制剂。 • 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而
阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长、转移等 ，起到抗肿瘤的功效。
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• 作用靶点：EGFR。 • 医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期 • 或转移性非小细胞肺癌, 以及联合吉西他滨 • 治疗局部晚期或转移性胰腺癌。
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尼洛替尼( 达希纳)
• 开发公司：Novartis，2007年10月FDA批准上市。 • 作用靶点：EGFR。 • 医疗用途：治疗对伊马替尼耐药或者 • 不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。
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靶向治疗优势
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•对肿瘤的选择性杀伤作用 Nhomakorabea•
具有更高的疗效
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对耐药性细胞的杀伤作用
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具有非细胞毒性
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具有调节作用和细胞稳定作用
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与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好效果等
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分子靶向治疗的靶点
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细胞受体
信号转导
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细胞周期
血管生成
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酪氨酸蛋白激酶(PTK)
• PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增殖和 分化有关的信号途径。 80年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化 自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。
FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和 FGFR-4
原肌球蛋白受体激酶
TRKA、TRKB和TRKC
肝细胞生长因子受体
MET、RON
红细胞生成素产生肝细胞受体 ?
血管生成素受体
TIEl、TIE2
白细胞酪氨酸激酶
LTK、ALK
表达位置 上皮细胞肿瘤 肝癌、肺癌、卵巢癌 上皮细胞肿瘤 血液系统肿瘤 血管生成方面