erbB-2_酪氨酸激酶(TK)受体__Apexbio
EGFR简介(2012年3月26)
IMC-225单克隆抗体的作用机制 IMC-225单克隆抗体的作用机制
抑制受体酪氨酸激酶活性 将细胞阻断在G1期 将细胞阻断在 期 诱导某些肿瘤进入凋亡 抑制肿瘤血管生成 抑制某些肿瘤的远地转移 诱导免疫反应 抑制放-化疗后受损肿瘤细胞的恢复 抑制放 化疗后受损肿瘤细胞的恢复
IMC-225单克隆抗体临床前体外研究： IMC-225单克隆抗体临床前体外研究： 单克隆抗体临床前体外研究
ZD1839 ( Iressa 易瑞沙) 易瑞沙)
阻断信号转导途径，抑制了EGFR磷酸化作 阻断信号转导途径，抑制了EGFR磷酸化作 EGFR 用，而有抑制肿瘤细胞增殖的作用 具有抗血管生成和增加凋亡的作用 与放疗和化疗联合应用有协同作用。 与放疗和化疗联合应用有协同作用。
参考文献
The Epidermal Growth Factor Receptor: A New Target for Anticancer Therapy.Curr Probl Cancer 2002.26:109-164. Targeted therapies for cancer – from tamoxifen to gefitinib (‘Iressa’).Cancer 2004.4(1):411-416
2012.3.26
表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨 表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨 (EGFR) 酸激酶受体(RTK) 位于第7号染色体， (RTK)， 酸激酶受体(RTK)，位于第7号染色体， 由28个外显子组成，编码1186个氨基 28个外显子组成，编码1186个氨基 个外显子组成 1186 其糖蛋白分子量约170kDa 170kDa。 酸，其糖蛋白分子量约170kDa。
EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、 EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、 广泛分布于哺乳动物上皮细胞 成纤维细胞、胶质细胞、 成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等 细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生 细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生 长、增殖和分化等生理过程发挥重要 的作用。 的作用。 EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其 EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其 相关信号通路中关键因子的活性或细 胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、 胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、 免疫缺陷及心血管疾病的发生。 免疫缺陷及心血管疾病的发生。
信号通路5—Tyrosine Kinase
信号通路5—Tyrosine KinaseAPExBIO一、Tyrosine Kinase酪氨酸激酶（tyrosine kinase）是细胞中将磷酸基团从ATP转移到蛋白质的酶。
磷酸基与蛋白质上的酪氨酸连接。
酪氨酸激酶属于蛋白激酶的较大类别亚组，将磷酸基团连接到其它氨基酸（丝氨酸和苏氨酸）。
酪氨酸残基的磷酸化影响蛋白质的很多性质，如酶活性，亚细胞定位和分子之间的相互作用。
酪氨酸激酶在许多信号转导级联中发挥重要作用。
突变可能导致一些酪氨酸激酶具有组成型活性，促进癌症的发生或发展。
酪氨酸激酶可分为三类：①受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70家族、JAK 家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。
受体酪氨酸激酶在跨膜信号传导中起作用，胞质酪氨酸激酶在信号转导至细胞核过程中起作用，核中的酪氨酸激酶活性与细胞周期控制和转录因子功能有关。
通路图：二、相关蛋白或基因1. Bcl-AblBcl-Abl是组成型激活的嵌合酪氨酸激酶。
Bcr-Abl酪氨酸激酶失活导致慢性粒细胞白血病(CML)。
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂用于大多数CML患者的一线治疗。
2. GSK-3Glycogen synthase kinase 3，糖原合成酶激酶3。
GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要作用是使糖原合成酶发生磷酸化而失活。
GSK-3基因家族包括GSK-3α和 GSK-3β。
胰岛素引起的Akt激活，上皮生长因子、血小板衍化生长因子等引起的Ras/Raf/ERK/p90Rsk1激活以及p90Rsk、P70S6K均能引起GSK-3α和 GSK-3β磷酸化使其失去活性，参与调节多种疾病的生理过程，包括II型糖尿病，阿尔茨海默病，炎症，癌症和双相情感障碍。
3. SykSpleen tyrosine kinase，脾脏酪氨酸激酶。
Syk是非受体细胞质酪氨酸激酶家族，在各种细胞表面受体（包括CD74，Fc受体和整合素）信号传导中起作用。
肿瘤治疗中的靶向药物类别介绍
肿瘤治疗中的靶向药物类别介绍引言：在肿瘤治疗领域，传统的治疗方法如化疗和放疗，虽然在某些情况下可以取得一定的疗效，但是却常常伴随着严重的副作用和不良反应。
近年来，随着对肿瘤发展及分子机制的研究逐渐深入，靶向药物作为一种新的治疗策略被广泛应用。
本文将介绍肿瘤治疗中的靶向药物的几类重要代表。
一、酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂是一类通过靶向酪氨酸激酶（TK）来干扰癌细胞信号传导途径的药物。
这些药物通过抑制TK酶的活性，阻断了细胞内的异常信号传递，从而抑制癌细胞的生长和分裂。
其中最知名的代表是HER2激酶抑制剂，可用于HER2阳性乳腺癌治疗，如曲妥珠单抗（trastuzumab）和拉普替尼（lapatinib）。
二、激酶抑制剂激酶抑制剂是一类抑制肿瘤细胞内的某些激酶活性的药物。
这些激酶在细胞内起到调控细胞生长和分裂的作用，因此通过抑制它们的活性可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
激酶抑制剂常用于治疗慢性骨髓性白血病、结直肠癌等多种肿瘤。
常见的激酶抑制剂有伊马替尼（imatinib）、替尼泊坦（dasatinib）、格列卫（gefitinib）等。
三、抗血管生成剂抗血管生成剂是一类通过阻断肿瘤血管新生来抑制肿瘤生长和转移的药物。
这些药物作用于肿瘤细胞周围的血管内皮细胞，抑制血管生成因子的信号传导，从而减少肿瘤细胞的血液供应。
通过降低肿瘤血液供应，抗血管生成剂可以阻断肿瘤的营养供应，进而导致肿瘤细胞的死亡。
代表性的抗血管生成剂有贝伐珠单抗（bevacizumab）和索拉非尼（sorafenib）。
四、免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一类可以增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力的药物。
肿瘤细胞常常通过与免疫细胞表面的检查点分子结合，从而逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂能够阻断这种结合，恢复免疫细胞对肿瘤的识别和攻击能力，从而加强抗肿瘤免疫反应。
免疫检查点抑制剂在治疗多种恶性肿瘤中取得了显著的疗效，如PD-1抑制剂（如乌班替尼umbn)、CTLA-4抑制剂（如伊皮利慢）等。
胃癌组织中EGFR、C—erbB-2、TopoIIα及P—gP的表达及意义
胃癌组织中EGFR、C—erbB-2、TopoIIα及P—gP的表达及意义胃癌是由于胃黏膜上皮细胞发生癌变而引起的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内仍居高位。
EGFR（表皮生长因子受体）和C—erbB-2（人类表皮生长因子受体2）是胃癌中常见的两种受体酪氨酸激酶，与肿瘤细胞的增殖、分化、转移等过程密切相关。
TopoIIα（DNA拓扑异构酶IIα）是DNA合成过程中一个重要的酶，在胃癌的预后及化疗中具有重要作用。
P—gP（耐药蛋白）是胃癌细胞中的一种多药耐受性蛋白，在胃癌化学治疗中也具有重要的作用。
EGFR和C—erbB-2的表达过量与胃癌的发生和转移密切相关。
胃肠道黏膜上皮细胞发生癌变后，EGFR和C—erbB-2的表达水平均明显升高。
这种表达过量可以通过各种机制促进胃癌的增殖、分化、抗凋亡和转移。
因此，EGFR和C—erbB-2不仅是胃癌发生的重要标志物，还是胃癌治疗及预后评估的重要指标。
TopoIIα是DNA合成的一个必需酶，它能够通过拓扑结构来维护DNA链的稳定性。
近年来的研究表明，胃癌中TopoIIα的表达与化疗的无效性和耐药性密切相关。
当TopoIIα表达增加时，化疗药物在胃癌细胞中的DNA结构改变效果也会增强。
因此，TopoIIα可作为化疗效果的预警指标，以及制定胃癌化疗方案的重要依据。
P—gP是一种多药耐受性蛋白，在胃癌化学治疗中具有极其重要的作用。
P—gP的表达会导致化疗药物在肿瘤细胞内逐渐被排斥。
同时，P—gP表达水平的高低也与胃癌的化疗敏感性密切相关。
因此，通过检测P—gP的表达水平，可以更好地预测胃癌在化疗中的反应，并为化疗提供更有效的治疗方案。
在胃癌的诊治中，EGFR、C—erbB-2、TopoIIα和P—gP的表达水平均对治疗效果及预后起着至关重要的作用。
了解这些因子在胃癌发生、发展及治疗过程中的作用，可以帮助医生更好地评估病情、制订更合理的治疗方案，从而更好地提高胃癌治疗的成功率。
蛋白酪氨酸激酶综述
蛋白酪氨酸激酶综述目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。
所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。
不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。
许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。
EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。
另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。
最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。
受体酪氨酸激酶分类
受体酪氨酸激酶分类引言：受体酪氨酸激酶是一类重要的酶，广泛存在于细胞膜上，参与多种细胞信号转导过程。
根据其结构和功能的差异，受体酪氨酸激酶可以分为多个亚型，每个亚型都具有特定的生物学功能。
一、RTK（Receptor Tyrosine Kinase）RTK又称受体酪氨酸激酶，是一类跨膜蛋白，具有双重功能，既是受体分子，又是酪氨酸激酶。
RTK的活性状态能够受到配体结合的调控，进而激活下游信号通路。
RTK在生物体内广泛分布，参与了细胞增殖、分化、存活等多种生理过程。
二、Cytokine Receptor（细胞因子受体）细胞因子受体也是一类受体酪氨酸激酶，其结构与RTK类似，都具有酪氨酸激酶活性。
不同之处在于，细胞因子受体的配体是细胞因子家族中的成员，如肿瘤坏死因子（TNF）家族、白细胞介素（IL）家族等。
细胞因子受体通过配体的结合激活酪氨酸激酶活性，进而传递细胞信号。
三、Non-Receptor Tyrosine Kinase（非受体酪氨酸激酶）与RTK和细胞因子受体不同，非受体酪氨酸激酶没有受体分子的结构，但具有酪氨酸激酶活性。
非受体酪氨酸激酶广泛存在于细胞内质网、线粒体、细胞骨架等细胞结构中，参与细胞信号传导、细胞凋亡、细胞增殖等生物学过程。
四、Receptor-like Tyrosine Phosphatase（受体样酪氨酸磷酸酶）受体样酪氨酸磷酸酶是一类具有酪氨酸磷酸酶活性的受体酪氨酸激酶。
与前面几类受体酪氨酸激酶不同的是，受体样酪氨酸磷酸酶主要通过去磷酸化的方式调节细胞信号转导。
受体样酪氨酸磷酸酶在细胞凋亡、细胞黏附、细胞增殖等过程中发挥重要作用。
五、Dual-specificity Kinase（双特异性激酶）双特异性激酶是一类既能磷酸化酪氨酸，又能磷酸化丝氨酸或苏氨酸的酶。
与其他受体酪氨酸激酶不同，双特异性激酶的底物不仅仅限于酪氨酸，还可以磷酸化其他氨基酸，从而调控多种细胞信号通路。
六、Atypical Tyrosine Kinase（非典型酪氨酸激酶）非典型酪氨酸激酶是一类与传统酪氨酸激酶结构和功能差异较大的酶。
【肺癌进展报告2021】靶向耐药并非穷途末路！EGFR-TKI耐药应对策略大盘点
【肺癌进展报告2021】靶向耐药并非穷途末路！EGFR-TKI耐药应对策略大盘点靶向治疗的出现，给肺癌治疗领域带来重大突破。
表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的突变，靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是这部分患者的首选治疗。
令人遗憾的是，无论是一代和二代EGFR-TKIs，还是三代EGFR-TKI，用的时间久了，多数病人不可避免地会发生耐药。
不过，靶向耐药并非穷途末路！EGFR-TKI耐药的机制是什么？一旦发生耐药，该如何应对？下文将一一为大家盘点。
一、EGFR突变以及次第涌现的三代EGFR-TKI▲▲▲EGFR属于酪氨酸激酶型受体，在哺乳动物的正常组织广泛中表达。
在正常细胞中，EGFR受体和配体结合，信号通路激活，促使细胞生长、增殖，但完成使命后就会收到指令立即关闭。
当EGFR发生突变时，受体不再需要服从其它信号的控制，自己不停地发出信息，让细胞不受控制地拼命生长，正常细胞就变成了癌细胞。
EGFR突变是NSCLC患者最常见的驱动基因改变，高达50%的东亚NSCLC患者可观察到EGFR突变，女性、从未吸烟者或曾经少量吸烟者发生率较高。
EGFR突变主要是指EGFR第18～21外显子上酪氨酸激酶区域的突变，其中第19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的L858R 错意突变为常见突变，约占到EGFR突变的85%～90%，其余的10%～15%的突变则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、S768I 及20外显子插入突变。
EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）主要通过与EGFR酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷（ATP）竞争性结合，从而阻断EGFR信号通路的传递。
根据药物结合特点和作用位点不同，分为第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。
第一代EGFR-TKI可逆性地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，代表性药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。
第二代EGFR-TKI不可逆地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，同时对ERBB家族的其它成员产生抑制作用，代表性药物为达克替尼和阿法替尼。
肝癌的靶向治疗-251医院
表皮生长受体抑制剂
表皮生长因子受体（EGFR）是具有配体依赖 性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多 种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤的侵 袭性高、进展快和预后不良相关。EGFR与相 应配体如表皮生长因子、转化生长因子-α等结 合后连接很多参与信号转导的细胞内蛋白质， 使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增 殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管 及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。
贝代单抗（Avastin）
贝代单抗：是一种针对VEGF的149KD的重组重组人单克隆IgG1 抗体，由93%人源和7%的鼠源部分组成。贝代单抗能选择性地抑 制VEFR，从阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活 下游信号，抑制新生血管形成。VEGF是体内一强效力的促血管 生成因子，能直接或间接参与血管生成，在各种肿瘤包括肝癌的 发生、发展及预后中具有极其重要的地位，与肝癌合并门静脉癌 栓、肿瘤大小和TNM分期密切相关，VEGF过表达的肝癌患者有 更差的生和预后。VEGF参与调节的肿瘤血管新生对肿瘤的生长 和转移都是必须的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长，因此针 对VEGF的抗血管生成治疗是肝癌靶向治疗的一个重要方向。经 临床研究表明联合化疗要比单用化疗或单用抗体效果好。Ⅱ期临 床研究：33例贝代单代10mg/Kg,连用14天，后28天为一周期， 第1，15天给药一次，联合健择与草酸铂治疗，RR20%，PFS5.3 月。
表皮生长受体抑制剂
目前作用于EGFR靶向药物主要有两大类：一 类是单克隆抗体如：IMC225（爱必妥）、 ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外区，通 过竟争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失 去活性；另一类是小分的化合物（易瑞沙、特 罗凯）能进入细胞内，直接作用于EGFR的细 胞内区，干扰三磷酸腺苷结合，抑制酪氨酸激 酶的海性。研究表明，肝癌中存在EGFR的高 表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切相关， 因此，EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。
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产品说明书
化学性质
产品名: erbB-2 修订日期: 6/30/2016
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式: 别名: 化学名: SMILES:
溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
erbB-2
995.21 C50H78N10O11 H2N-Lys-Ile-Phe-Gly-Ser-Leu-Al a-Phe-Leu-OH
ApexBio Technology
生物活性
靶点 :
Cancer Biology
信号通路:
Cancer Biology Peptides
产品描述:
ErbB2 是一个跨膜的酪氨酸激酶（TK）受体，其过度表达与乳腺癌的不良预后相关 1。 人表皮生长因子受体（ErbB2）是一种跨膜受体，在 15％到 25％的乳腺癌细胞中过度表达。
ErbB2 的过度活跃造成不利的生物学特性和不良的临床结果 1. ErbB2 在细胞系中的过表达导 致在没有配体情况下的转化 2。EGF 家族的配体不直接结合 ErbB2。因此，从技术层面上说， ErbB2 仍然是一个孤儿受体。 多种人类肿瘤中含有扩增的或过表达的 ErbB-2 基因，编码生长因子受体蛋白。在 NIH / 3T3 细胞中，当 ErbB2 的互补 DNA 在 SV40 启动子的控制下表达，可检测到 ErbB2 蛋白质的表达， 但基因仍缺乏转化活性。莫洛尼鼠白血病病毒的长末端重复序列可以使 ErbB2 蛋白的表达增 加五到十倍，与 ErbB2 蛋白的激活相关，是一种强效致癌基因。高表达的 ErbB2 产物与 NIH/3T3 细胞恶性转化相关，在过表达该基因的人类乳腺肿瘤细胞中也有这种现象。 参考文献:
特Байду номын сангаас声明
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