计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计

摘要：近年来通过CADD（计算机辅助药物设计）和VST（虚拟筛选）技术在药物设计领域取得了很大的成功。扎那米韦的发现是成功应用计算机辅助药物设计的典范, 其开发的思路受到广泛重视。CADD 在新药研发中必将得到更广泛的应用, 以更好地推动新药研发计算机辅助药物设计在未来社会也必将会有得到更为广阔的发展空间，其对医药学的贡献也会越来越大，使通过药物使用来战胜多项顽疾成为可能。

关键字：计算机辅助药物设计研究扎那米韦

1计算机辅助药物设计定义

计算机辅助药物设计(computer aided drug design，CADD)是以计算机化学为基础，通过模拟和计算药物同受体间的关系来设计先导化合物的方法，先导化合物的计算机模拟过程主要是针对于受体和配体间的相互作用。其中受体是指细胞内或者细胞膜上具备特殊功能的生物大分子［1］，通过结合外源药物或者内源激素而产生的特殊功能，间接导致的固有生理变化；配体是指能够和受体进行结合的活性物质。配体与受体结合的相互作用表现为激动剂和拮抗剂。

1.1计算机辅助药物设计基本原理

CADD方法大体可以分为基于配体小分子的药物设计(1igand—based drug design，LBDD)和基于靶点大分子的药物设计(structure—based drug design。SBDD)两大类。LBDD主要根据现有药物的结构、理化性质与活性关系(SAR)的分析，建立定量构效关系或药效基团模型，预测新化合物的活性；SBDD是根据受体生物大分子蛋白质、核酸等的三维结构，用理论计算和分子模拟方法建立小分子-受体复合物的三维结构。预测小分子-受体的相互作用，在此基础上设计与受体结合的新分子[2]。SBDD的核心是分子对接(molecular docking)技术。所谓分子对接就是受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接方法从20世纪80年代到现在，逐渐发展成为较为完善的药物设计方法，而且成为药物没计中最为重要的方法之一[3]。虚拟筛选(virtual screening technique，VST)是分子对接方法的延伸和推广，它覆盖了CADD的大部分研究领域[4-5]。VST的目的是从几十到上百万个分子中，发现有潜在活性的化合物。集中目标，大大降低实验筛选化合物数量，缩短研究周期，节约研究成本。

1.2 CADD在新药研究中的现状

图一

图一为近几年计算机辅助药物设计的研究趋势。近年来通过CADD和VST技术在药物设计领域取得了很大的成功，不同的研究小组针对50个左右的靶点筛选得到数百个新结构类型的先导化合物。我国的CADD研究起步较早，发展也较快，与国际研究处于同一水平，经过多年的发展逐渐形成了中国科学院上海药物研究所、北京大学物理化学研究所、军事医学科学院毒物药物研究所等从事药物设计与研究的核心单位，建设了一批以大规模虚拟筛选为核心的药物设计平台并取得了可喜的成绩，如北京大学徐筱杰教授[6-7]的研究小组经过几年的努力初步建立包含

多个化合物的中草药有效成分三维结构数据库和北京大学药物设计系统两个数

据库，并以NS3-NS4A为靶点进行了虚拟筛选得到候选化合物并进行酶活性测试试验取得了满意结果。陈凯先院士[8]研究团队以核受体PPARγ为靶点，进行了糖尿病先导化合物的研究工作，从240万个小分子化合物中进行虚拟筛选，筛选出了150个化合物并进行了体外验证试验，其成功率显著高于目前国际上文献报道的先进水平。

2 计算机辅助药物设计方法及应用实例

目前国内外应用SBDD 技术已经取得了非常显著的成绩, 在该技术的辅助下, 许多药物已成功上市, 近年来SBDD技术应用成功的典型实例见表1。

表1 SBDD技术应用成功的典型实例

2.1.1神经氨酸酶抑制剂扎那米韦( zanamivir)的开发

流感是一种常见的病毒感染性疾病,

其传染性强, 传播速度快,易发生大范围流行。据统计, 1976-2007年美国由于季节性流感的平均年死亡人数为23 607人。时至今日, 流感病毒依然猖獗, 开发抗流感药物成为全世界药物研发的重要课题[17]。图二为近几年扎那米韦的研究趋势表。

图二

NH 2H 3 图三. 扎那米韦

扎那米韦的发现是成功应用计算机辅助药物设计的典范, 其开发的思路受到广泛重视。首先, 研究人员以已知的NA 抑制剂2-去氧-2, 3-去氢-N-乙酰基神

经氨酸( Neu5A c2en)为设计模板, 根据Neu5Ac2en 中C4位OH 与NA 活性位点的结合特征, 用氨基取代羟基得到2-去氧-2, 3-去氢-N-乙酰基神经氨酸衍生物( 4- am ino-4-deoxy-Neu5A c2en), 该化合物能与Glu119形成盐桥, 因此与NA 具有更高的亲和力; 在此基础上, 用胍基取代氨基, 得到扎那米韦(图三) , 扎那米韦 的胍基能同时与G lu119和G lu227相互作用, 与NA

的亲和力显著增强, Ki 达到2 *10- 10 m ol ·L - 1 。实验证明, 扎那米韦能够有效抑制A 型和B 型流感病毒, 于1999年8月由美国FDA 批准上市。

2.1.2 神经氨酸酶抑制剂扎那米韦( zanamivir)的主要治疗疾病

药理作用：扎那米韦是流感病毒神经氨酸酶抑制剂。其对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行的，具有高度特异性。慢结合是本品分子中胍基部分的作用，且对流感A型病毒有特异性，对B型病毒作用较弱。胍基能将A型病毒唾液酸活性部位的、呈结合状态的水分子逐出而产生紧密结合，达到抑制效果。扎那米韦对A、B型多种病毒株均有极强活性。但对人单纯疱疹A、B型病毒，带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、人鼻2型和14型病毒以及副流感2型和3型病毒均无作用。适应症：可用于成年病人及12岁以上的青少年病人，治疗A型和B型流感病毒引起的流感。不良反应：可有过敏反应发生。对轻中度支气管哮喘的病人，可诱发支气管痉挛。其他不良反应有轻微头痛、腹泻、恶心、呕吐、眩晕等，发生率低于2%。

3 结论和展望

从计算机辅助药物设计的相关方法以及设计成果中我们可以看出这项技术发展到今天已经相当成熟， CADD为新药研发开辟了新的天地, 我们不必盲目地合成大量的化合物, 做大量的生物活性测试, 既节省了原料和动物,又节约了时间, 提高了研发效率。同时, 我们应该认识到CADD 是新药研发过程中的重要辅助方法之一, 它不是万能的, 计算结果不能取代实验数据,药物设计结果最终还需要实验的验证, 并借助实验结果来改进和完善CADD方法与策略。无论如何, CADD 为新药研发提供了一种新的思维模式, 并渗透到新药研发的各个阶段, 其可行性很强[17]。随着化学计算理论方法的不断完善以及CADD计算软件的不断改进, CADD 在新药研发中必将得到更广泛的应用, 以更好地推动新药研发计算机辅助药物设计在未来社会也必将会有得到更为广阔的发展空间，其对医药学的贡献也会越来越大，使通过药物使用来战胜多项顽疾成为可能。

4 参考文献

［1］许军，李伟药物化学选论［M］．武汉：华中科技大学出版社，2012，10．

[2］李洪林，沈建华，罗小民，等．虚拟筛选与新药发现［J］．生命科学，2005，17(2)：125—131．

［3］朱伟，陈可冀，徐筱杰．计算机药物虚拟筛选技术在中医药领域巾的应用前景|J1．巾国中西医结合杂志，2007，27(3)：263—266．

［4］葛月宾，王丽君，廖矛川．计算机辅助药物设计的应用［J］．科技创业月刊，2008，12：190-191．

［5］郑彦，吕莉．计算机辅助药物设计在药物合成中的应用［J］．齐鲁药事，2008，27(10)：614-616．