肝素类抗凝药物作用机制及发展
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状在现代医学领域，抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和更新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行详细阐述。
一、抗凝药物的作用机制抗凝药物的主要作用是抑制血液凝固过程，从而预防血栓的形成或阻止已形成血栓的进一步发展。
血液凝固是一个复杂的生理过程，涉及多个凝血因子的激活和级联反应。
抗凝药物通过不同的机制作用于这个过程中的关键环节。
传统的抗凝药物，如肝素和华法林，分别通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性和抑制维生素 K 依赖的凝血因子合成来发挥抗凝作用。
肝素能够迅速起效，但需要注射给药，且使用过程中需要密切监测凝血指标。
华法林口服方便，但治疗窗窄，个体差异大，同样需要频繁监测凝血功能以调整剂量。
新型抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等），则通过直接与凝血酶或 Xa 因子结合，发挥更精准、更稳定的抗凝效果。
这些药物具有起效快、使用方便、无需常规监测凝血指标等优点。
二、抗凝药物的研究进展近年来，抗凝药物的研究取得了显著进展。
一方面，新型抗凝药物不断涌现，为临床治疗提供了更多的选择。
另一方面，对于传统抗凝药物的改良和优化也在持续进行。
1、新型口服抗凝药物达比加群酯：是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地与凝血酶结合，抑制其活性。
达比加群酯具有起效快、生物利用度高、药物相互作用少等优点，已被广泛应用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防和静脉血栓栓塞症的治疗。
利伐沙班和阿哌沙班：是直接 Xa 因子抑制剂，通过与 Xa 因子活性位点结合，阻断其参与凝血过程。
这两种药物具有口服方便、无需监测凝血指标、出血风险相对较低等优点，在骨科大手术术后的血栓预防、房颤患者的卒中预防等领域表现出良好的疗效和安全性。
2、传统抗凝药物的改良低分子肝素：是普通肝素经过酶解或化学降解得到的片段，与普通肝素相比，具有生物利用度高、半衰期长、出血风险低等优点，在临床应用中更为广泛。
肝素与抗凝PPT课件
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肝素与抗凝
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UFH与LMWH
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肝素与抗凝
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肝素的抗凝机制
• 作为抗凝血酶的辅因子 • 刺激VEC释放TFPI
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肝素与抗凝
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肝素的抗凝机制
• 需要AT • 加速AT活性 • 与AT形成复合物
----《临床荟萃》 2004年4月5日 第19卷 第7期 胡大一
• 1916 Mclean • 1937 大规模生产 • 1968 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化、凝血瀑布） • 1976 只有部分肝素分子能与AT结合（30-50%） • 1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关，抗Xa活性与
肝素分子长度无关 • 1976 LMWH发明 • 1981 特殊的戊糖序列四肝素与AT的结合位点
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肝素与抗凝
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监测
• 1、以肝素作为抗凝剂时，推荐采用活化凝血时间（ACT）进行监 测；也可 采用部份凝血活酶时间（APTT）进行监测。理想的状态 应为血液净化过程中， 从血液净化管路静脉端采集的样本的 ACT/APTT 维持于治疗前的 1.5～2.5 倍 ， 治疗结束后从血液净化 管路动脉端采集的样本 ACT/APTT 基本恢复治疗前水平。
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肝素与抗凝
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肝素抗凝的优势
• 文献报道，UFH全身抗凝占所有抗凝方法的42.9% • 有拮抗剂 • 可靠的监测指标
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肝素与抗凝
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普通肝素（UH）的优缺点
UH的最大优点是相关临床经验多，半衰期短，约为0.5-2h，有拮 抗剂，常规实验室检查能监测其作用，价钱便宜。
肝素与抗凝2020524肝素与抗凝二期止血可溶的纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白永久止血2020524肝素与抗凝生理止血过程示意图2020524肝素与抗凝凝血过程示意图2020524肝素与抗凝凝血因子的某些特性2020524肝素与抗凝2020524肝素与抗凝肝素广泛存在于哺乳动物肝肺肠黏膜中多与蛋白质结合成复合体存在2020524肝素与抗凝肝素的结构2020524肝素与抗凝1916mclean1937大规模生产1968肝素通过at发挥作用肝素纯化凝血瀑布1976只有部分肝素分子能与at结合30501976抗iia活性与肝素分子长度有关抗xa活性与肝素分子长度无关1976lmwh发明1981特殊的戊糖序列四肝素与at的结合位点2020524肝素与抗凝10ufh与lmwh2020524肝素与抗凝11肝素的抗凝机制刺激vec释放tfpi2020524肝素与抗凝12肝素的抗凝机制与at形成复合物临床荟萃2004年4月5日第19卷第7期胡大一2020524肝素与抗凝13肝素的抗凝机制2020524肝素与抗凝14肝素的抗凝机制2020524肝素与抗凝15肝素的特点药理作用和药物清除都受糖链长度的影响2020524肝素与抗凝16肝素的局限性脂肪代谢紊乱2020524肝素与抗凝17lmwh的作用特点2020524肝素与抗凝18低分子肝素的作用机制血液净化保留了抗栓活性且抗栓作用大于抗凝2020524肝素与抗凝19戊糖序列2020524肝素与抗凝20特殊的戊糖序列是肝素与at的结合位点2020524肝素与抗凝212020524肝素与抗凝22普通肝素低分子肝素抗xa与抗iia活性2020524肝素与抗凝23肝素低分子肝素2020524肝素与抗凝24肝素低分子肝素作用比较2020524肝素与抗凝25肝素与抗凝crrt抗凝治疗的历史2020524肝素与抗凝26crrt抗凝治疗的目的2020524肝素与抗凝27crrt中影响凝血的因素血路管理等其他因素与凝血2020524肝素与抗凝28凝血状况的评估一出血及血栓形成风险的评估swartz分级标准2020524肝素与抗凝29凝血状况的评估inr20aptt60s或24h内曾发生出血者在接受rrt治疗时应首先考虑局部抗凝2020524肝素与抗凝30危重病患者的凝血状况的特殊性创伤患者凝血障碍特点与抗凝2020524肝素与抗凝31重症患者抗凝的特点对于重症监护病房的患者而言大多数合并过度全身炎性反
临床常用抗凝药物的应用
武汉市第一医院
欧阳方
抗凝药物的发展历程
1930s
1940s
普通肝素
(凝血酶间接抑制剂)
华法林
2002
1990s
1980s
静脉间接
静脉直接 Xa抑制剂
凝血酶抑制剂
低分子肝素
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
II, VII, IX, X (Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选
《深静脉血栓形成的
内科住院患者静脉血
诊断和治疗指南
栓栓塞症预防中国专
2012 》 直接Ⅱa因子抑制剂（如阿
家建议（2015） 当高度怀疑或确定HIT诊
加曲班）：相对分子质量
低，能进入血栓内部，对
血栓中凝血酶的抑制能力 强于《普抗通凝肝药用素物》。的H临IT床及应存在
项目
华法林
达比加群酯
利伐沙班
前体药
否
是
否
作用标靶
维生素k
凝血酶
Ⅹa 因子( fⅩa)
半衰期
40 h
14 ～17 h
5 ～13 h
达峰时间
72～96h
2h
2. 5 ～4 h
生物利用度
90%~95%
6%
66%~100%
蛋白结合率
99%
35%
92%~95%
监测
INR
无需监测
无需监测
用法用量
qd
110/150mg qd/bid
➢这是继华法林之后50年来上市的首个新 型口服抗凝血药物，具有里程碑意义
抗凝药分类及作用机制
抗凝药分类及作用机制抗凝药是指那些能防止或减少血液凝固的药物，多被用于预防和治疗血栓性疾病。
抗凝药主要分为非口服抗凝药和口服抗凝药两大类，如华法林、佐剂巨棕、利伐沙班等。
一、非口服抗凝药1. 肝素肝素是目前应用最广泛的抗凝剂之一，被广泛应用于心血管手术中、外科术后以及预防和治疗血栓性疾病。
肝素是一种多聚物糖，通过与抗凝药酶的抑制，防止凝血酶的生成和血凝块的形成。
同时，肝素可影响血管内皮细胞和巨噬细胞的功能，抑制动脉粥样硬化的形成和稳定血栓的破坏。
2. 低分子量肝素低分子量肝素是在肝素基础上经过酶解而得到的一种肝素。
相比肝素，低分子量肝素的分子量较小，对血小板活化和血管内皮细胞的作用较小，预防和治疗血栓形成效果更显著。
同时，它具有半衰期较长、治疗方便等优点。
3. 静脉注射抗凝药（比如阿司匹林）静脉注射抗凝药主要包括抗血小板药和抗凝药。
抗血小板药如阿司匹林可通过抑制血小板活化和凝集，减少血栓形成的发生。
抗凝药如阿加曲班、美滋洛净等则可通过抑制凝血酶生成，防止血栓的形成。
二、口服抗凝药口服抗凝药是指那些可以口服的抗凝药物。
它们可以直接或间接影响血浆凝血酶原时间，达到防止血栓形成和消解已形成的血栓的目的。
口服抗凝药又可分为华法林、新型口服抗凝药和其他口服抗凝药三类。
1. 华法林华法林是一种维生素K拮抗剂，可防止凝血酶原的生成，从而减缓血液的凝固过程。
华法林有明显的异质性，用药量和身体各系统的代谢过程存在较大差异。
因此，开始用药前需了解华法林用药的相关知识，并在医生监管下进行个性化调节。
2. 新型口服抗凝药新型口服抗凝药是近年来开发的一类新型抗凝药，包括利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等。
它们的作用机制与华法林不同，是直接抑制凝血酶或者因子Xa的活性，从而达到防止血栓形成的作用。
3. 其他口服抗凝药其他口服抗凝药主要包括双香豆素、阿哌宁等。
双香豆素是一种间接抗凝剂，通过抑制维生素K的依赖性凝血因子和促血小板因子的生成，达到抗凝作用。
常用抗凝剂包括肝素
肝素 2.对血小板的作用：促进血小板聚集。肝素分子上有两种结合部位，分别对AT- Ⅲ和血小板有亲和力。HMW-H有足够部位与血小板作用，
引起血小板功能改变，导致出血副反应，而LMW-H分子量小，引起血小板功能障碍的作用减弱，故引起出血的副反应较少。 3.肝素的其他作用： （1）促纤维蛋白溶解； （2）防止血管内皮损伤； （3）降低血粘度； （4）增强血管对白蛋白及红细胞的通透性； （5）其他：抑制血小板源生长因子促平滑肌增殖作用，抑制补体激活，抑制醛固酮分泌等。
用法：成人1mg/kg/d即可，325mg/d用于急性心梗、不稳定心绞痛、脑血栓等。
副作用：长期服用对消化道有刺激性，严重可致消化道出血，溃疡病者慎用。
培训专用
噻氯匹定、氯吡格雷
作用：不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集，对胶原、花生四烯酸引起的血小板聚集也有一定程度抑制作用，还可抑制血小板粘附。
适应症：防治动脉血栓栓塞性疾病（如缺血性心脏病、脑血管病等）；改善慢性闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，
培训专用
其他抗凝剂
APC：在有钙及膜表面存在条件下，灭活结合在膜上的因子Ⅴa和Ⅷa，现有重组APC；
AT- Ⅲ：基因重组或浓缩的AT- Ⅲ制剂，用于先天性AT- Ⅲ缺乏或功能缺陷治疗和预防血栓形成；有血栓家族试者术后预防血栓；
获得性AT- Ⅲ减少及DIC等；
特异性因子Ⅹa抑制剂：重组制备；
组织因子途径抑制剂（TFPI）：重组制备，与结合在TF-Ⅶa复合物上的Ⅹa结合，抑制凝血酶形成；
抗凝剂
常用抗凝剂包括肝素、低分子量肝素、水蛭素等）。
培训专用
肝素
肝素：是高度硫酸化的葡糖胺聚糖，分子量介于3000-30000。临床所用肝素是一种未组分肝素（unfractionated heparin，UFH），
常用抗凝剂的原理和应用
常用抗凝剂的原理和应用1. 引言在医学领域，抗凝剂是一种常用的药物，用于延长血液凝固时间，预防和治疗血栓形成。
本文将介绍几种常用的抗凝剂，并分析其原理和应用。
2. 肝素•原理：肝素是一种多糖类抗凝剂，通过与抗凝血酶、补体C1酯酶抑制剂等多种凝血因子结合，干扰凝血因子的功能，从而抑制血液凝固。
•应用：肝素广泛用于心脏手术、血液透析、急性冠脉综合征等需要迅速抗凝的临床情况。
此外，肝素还可用于预防血栓形成，如深静脉血栓栓塞症。
3. 华法林•原理：华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K循环再生，减少维生素K对凝血因子的活化，从而抑制血液凝固。
•应用：华法林是一种口服抗凝剂，常用于长期预防静脉血栓栓塞症的复发，如心房颤动患者。
此外，华法林还用于深静脉血栓栓塞症的治疗和预防。
4. 磺达肝癸钠•原理：磺达肝癸钠是一种直接抑制凝血酶活性的抗凝剂，通过与凝血酶结合，阻止凝血酶催化凝血因子的活化，从而抑制血液凝固。
•应用：磺达肝癸钠广泛用于预防和治疗深静脉血栓栓塞症，特别适用于手术后、肿瘤患者和长途旅行者。
此外，磺达肝癸钠还可用于心肌梗死后的栓塞的治疗。
5. 小分子肝素•原理：小分子肝素是肝素的低分子量衍生物，具有更好的生物利用度和更可预测的抗凝作用。
它通过与抗凝血酶结合，干扰凝血因子的功能，从而抑制血液凝固。
•应用：小分子肝素常用于手术后、血液透析、低分子肝素诱导排卵等需要迅速抗凝的情况。
此外，小分子肝素还可用于预防血栓形成，如高危术后患者。
6. 新型口服抗凝剂•原理：新型口服抗凝剂是近年来研发的一类抗凝剂，与传统的华法林不同，它们直接作用于凝血酶或凝血因子Xa，从而抑制血液凝固。
•应用：新型口服抗凝剂逐渐应用于预防和治疗静脉血栓栓塞症，特别适用于长期抗凝治疗的患者。
其优点包括方便口服、快速有效和不需要常规的凝血监测。
7. 总结常用抗凝剂包括肝素、华法林、磺达肝癸钠、小分子肝素和新型口服抗凝剂等。
它们通过不同的机制抑制血液凝固，应用于预防和治疗各类血栓形成的临床情况。
抗凝药分类及作用机制
6. 监测抗凝活性
常规
非常规
不需要
7. 骨质疏松症
高
低
无
8. 清除方式
网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏
9. 半衰期（SC)
2h
3-5h
17h
10. 根据体重调整
需要
需要
不需要
11. 鱼精蛋白中和
能够
部分
不能够
水蛭素篇
天然水蛭素
重组水蛭素（ 来匹芦定）
水蛭素类似物 （比伐芦定、 RGD-融合水蛭 素）
利伐沙班
老式旳抗凝药物因为本身旳不足而并非临床最佳选择 利伐沙班是全球第一种口服直接Xa因子克制剂，具有理想抗凝 药物旳特点：
▪ 口服，一天一次 ▪ 起效迅速（给药后2－4小时到达血药浓度峰值） ▪ 固定剂量 ▪ 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％） ▪ 治疗窗宽 ▪ 无需监测 ▪ 与食物、药物相互作用小 ▪ 预防全髋或全膝关节置换术后VTE旳疗效明显优于依诺肝
••临床出 按血体常发重用生给旳率药低，有于抗低一凝般效分肝果子素 能肝，够无预素需测钠试。验、室钙检，测，与病肝人可素居相家比使用L。MWH •不需对血要小连板续功能静影脉响小滴。注，经皮下注射生物利用度高，半 ••衰期（ 更I长较H旳）长血更，浆高半旳出衰生血期物4利不-6用h良V度S反0（.5-9应10h%。较）V少S3，0%。一般不需要检测凝血 •指标分子。量能小够，与用Xa鱼结合精选蛋择白性高部，分对I中Ia作和用。弱，不影响已形成旳凝血酶，
影响药效） • 临床要求检测凝血酶原时间
新型口服抗凝血药篇
凝血酶IIa直 接克制剂
凝血因子Xa 克制剂
抗凝血药种类：
新型抗凝血药是以口服为特点，具 有单靶点凝血酶克制作用旳一类药物。 涉及直接凝血酶克制剂：达比加群酯， 直接Xa因子克制剂：利伐沙班、依度 沙班、阿派沙班。优点：与常用药物 及食物间旳相互作用很小，无需调整 剂量和用药监控。
肝素
华法令
（三）用法 由于华法令作用开始和消失都需一定时间， 故一般先用肝素开始抗凝，7-10天后两者 交替，3天后以华法）监测 预防高危术后静脉血栓形成：INR 1.5~2.5； 治疗静脉血栓形成：INR 2.0~2.5； 心瓣膜置换术：INR 2.0~3.6。
华法令
组织因子途径抑制剂（TFPI）：重组制备， 与结合在TF-Ⅶa复合物上的Ⅹa结合，抑制凝
血酶形成；
阿加曲班：精氨酸衍化物制剂。
抗血小板药
抑制血小板代谢：阿司匹林、潘生丁等； 干扰ADP介导血小板活化：噻氯匹定 （抵克力得）、氯吡格雷（玻力维）； 血小板GpⅡb/Ⅲa受体阻断药：阿昔单抗。
抗凝剂
常用抗凝剂包括肝素、低分子量肝素、 香豆素类抗凝剂（华法令）、其他抗凝 剂（抗凝血酶-Ⅲ、APC、水蛭素等）。
肝素
肝素：是高度硫酸化的葡糖胺聚糖，分 子量介于3000-30000。临床所用肝素是 一种未组分肝素（unfractionated heparin， UFH），含低分子量肝素（LMW-H）及 高分子量肝素（HMW-H）。
阿昔单抗
作用：能与纤维蛋白原竞争GpⅡb/Ⅲa受 体上的结合位点，抑制血小板聚集。 适应症：不稳定心绞痛、急性心梗等严 重患者，PTCA后冠脉血管急性再闭塞。 副作用：易至出血并发症。
低分子量肝素
（一）药理作用 用化学或酶解方法，由未组分肝素裂解得 来。 特点：1.分子量3000-7000，60-80%为分子 量2000-8000的粘多糖； 2.抗Ⅹa作用强于抗凝血酶Ⅱa，抗Ⅹa/抗Ⅱa大 于2-4：1； 3.皮下注射生物有效性达80-100%，3-4h血浓度 达高峰，生物半衰期3-5h。
低分子肝素作用
低分子肝素作用低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）是目前临床上常用的一种抗凝药物，它是从普通肝素中经酶解或化学修饰制备而成的一类低分子量多糖衍生物。
由于其独特的分子结构和生物活性，使得低分子肝素成为一种理想的抗凝药物，并在预防和治疗血栓性疾病中得到广泛应用。
低分子肝素的主要作用机制是通过结合和激活抗凝血酶、抑制凝血因子以及调节凝血-纤溶平衡来发挥抗凝作用。
具体来说，低分子肝素能与血浆中的抗凝血酶Ⅲ结合，形成一个复合物，进而抑制凝血酶的活性。
凝血酶是凝血过程中不可或缺的一个酶，它能将原纤维蛋白原转变为纤维蛋白，从而使血液凝固。
低分子肝素的作用可以通过结合血浆蛋白来延长凝血酶的半衰期，增强其抗凝作用。
此外，低分子肝素还能选择性地抑制凝血酶活性，而不影响其他凝血因子的活性，从而使其具有更高的安全性和有效性。
低分子肝素还具有抑制凝血因子活性的能力。
它能特异性地结合和抑制凝血因子Ⅹa，阻断抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用。
凝血因子Ⅹa是血栓形成过程中的一个关键因子，它参与了凝血酶形成的最终共同途径。
低分子肝素通过抑制凝血因子Ⅹa的活性，有效预防和治疗血栓性疾病，如深静脉血栓形成和肺栓塞。
在调节凝血-纤溶平衡方面，低分子肝素能抑制凝血酶的形成和活性，并增强纤溶酶原的活性。
纤溶酶原是溶解血栓的一个酶，它能将纤维蛋白溶解成无活性的纤维蛋白分解产物，从而降低血液黏稠度，预防和治疗血栓性疾病。
除了抗凝作用外，低分子肝素还具有抗炎、抗血小板聚集和改善微循环等多种生物学作用。
这些作用有助于减轻血栓形成引起的组织缺血、炎症反应和损伤，从而改善血液循环和组织修复。
总之，低分子肝素作为一种重要的抗凝药物，在预防和治疗血栓性疾病方面发挥着重要作用。
其作用机制包括结合和激活抗凝血酶、抑制凝血因子以及调节凝血-纤溶平衡。
除了抗凝作用外，低分子肝素还具有抗炎、抗血小板聚集和改善微循环等多种生物学作用。
依诺肝素钠ppt课件
06
依诺肝素钠的研究进展与 未来展望
研究进展
药理作用机制研究
依诺肝素钠通过抑制凝血酶活性发挥 抗凝作用，对内皮细胞具有保护作用 ，有助于减少血栓形成。
临床应用研究
依诺肝素钠在预防和治疗深静脉血栓 、动脉血栓、肺栓塞等疾病中表现出 良好的疗效，且安全性较高。
05
依诺肝素钠的用药注意事 项
用药时机和剂量
用药时机
依诺肝素钠应在抗凝治疗开始前 ，仔细评估患者的出血风险和血 栓形成风险，根据医生的建议确 定用药时机。
用药剂量
依诺肝素钠的剂量应根据患者的 体重和病情进行计算，通常起始 剂量为5000单位，皮下注射，每 天一次。
特殊人群用药
孕妇
依诺肝素钠对孕妇的安全性尚未 确定，应在医生的建议下谨慎使
依诺肝素钠的临床应用
预防血栓形成
总结词
依诺肝素钠在预防血栓形成方面具有重要作用，能够有效降低血栓形成的风险。
详细描述
依诺肝素钠是一种抗凝药物，通过抑制凝血酶的活性，发挥抗凝作用，从而预防 血栓形成。在手术、卧床、肿瘤等易发生血栓的高危人群中，使用依诺肝素钠可 以降低血栓形成的风险，预防肺栓塞、脑梗塞等严重并发症的发生。
其他副作用
总结词
依诺肝素钠还可能导致其他副作用， 如骨质疏松、肝功能异常等。
详细描述
长期使用依诺肝素钠可能导致骨质疏 松和骨折的风险增加，因此需注意患 者的骨骼健康状况。此外，肝功能异 常也是常见的副作用之一，可能与药 物代谢和个体差异有关。
处理方法
对于骨质疏松和骨折的风险，应加强 患者的骨骼健康监测和预防措施，如 补充钙和维生素D等。对于肝功能异 常的副作用，应定期监测肝功能指标 ，及时调整药物剂量和使用方法，必 要时使用保肝药物治疗。同时，应加 强患者的用药监护和健康教育，提高 患者的用药依从性和自我监测能力。