小核酸药物技术发展趋势及主要企业情况分析(2)--反义寡核苷酸(ASO)
2020年小核酸药物行业分析报告
2020年小核酸药物行业分析报告2020年8月目录一、自古雄才多磨难,小核酸药物守得云开见月明 (4)1、二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明 (4)2、对标单抗发展史，小核酸药物将打造黄金盛世 (8)二、RNAi目前认知的作用机理 (11)1、siRNA的作用机制 (12)2、miRNA的作用机制 (13)3、piRNA的作用机制 (14)4、反义核酸ASO (14)5、其他小RNA研发热点 (16)三、序列选择-小核酸药物研发的重要因素 (17)四、化学修饰-小核酸药物的基础 (19)1、磷酸骨架修饰 (20)2、核糖部分修饰 (21)3、碱基修饰 (22)五、载体系统：RNAi给药的重中之重 (23)1、RNAi给药的挑战 (24)2、脂质体和类脂质纳米颗粒 (26)3、典型脂质体RNAi药物介绍 (31)4、GalNAc递送系统-肝细胞靶向极佳的递送系统 (35)5、胞外囊泡递送系统 (39)6、各类递送系统比较 (40)六、他山之石：黑石20亿美元投资RNAi，行业黄金岁月即将到来 (41)七、相关企业简况 (43)1、白橡树海昶生物 (44)2、苏州瑞博 (45)3、中美瑞康 (47)小核酸药物守得云开见月明，小核酸药物将创造黄金盛世。
在经历了多年的沉寂后，随着2018年FDA对于siRNA药物Patisiran的批准上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元。
RNA药物的特点在于它们可以直接与mRNA结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录，可用于治疗Kras等传统小分子、单抗认为难以成药的突变，且易于工业化放大生产。
值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上达到了突破性的变革，以siRNA领域领先的公司Alnylam为例，Alnylam公司的研发项目从1期临床进展到3期临床试验结果积极的成功率达到54.6%，一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发RNAi疗法的药物反而会变得相对简单。
要提升RNAi的作用，递送系统是重中之重。
2024年寡核苷酸市场发展现状
2024年寡核苷酸市场发展现状[TOC]1. 简介寡核苷酸（oligonucleotides）是由若干个核苷酸分子组成的短链分子，在生物学和医药领域具有广泛的应用。
随着研究人员对寡核苷酸技术的深入研究和开发，寡核苷酸市场逐渐兴起。
2. 市场规模和增长趋势寡核苷酸市场近年来得到了快速的发展，预计在未来几年内将继续保持较高的增长速度。
据市场研究机构数据显示，2019年全球寡核苷酸市场规模达到X亿美元，并且预计到2025年将超过X亿美元，复合年增长率约为X％。
3. 市场驱动因素•医药领域的需求增加：寡核苷酸在基因治疗以及药物研发等领域有着广泛的应用，随着基因治疗等新技术的兴起，对寡核苷酸的需求不断增加。
•技术进步的推动：寡核苷酸合成技术和推广应用的不断改进，使寡核苷酸的生产成本得到降低，进一步促进了市场的发展。
•临床研究的扩大：临床研究的不断深入拓宽了寡核苷酸的应用范围，进一步推动了市场的增长。
4. 市场分析a. 区域分析•北美地区：作为寡核苷酸市场的主要消费地区之一，北美地区在寡核苷酸的研发和应用方面具有较大优势。
美国和加拿大的制药和生物技术公司在寡核苷酸领域有着较强的研究实力和市场影响力。
•欧洲地区：欧洲地区在寡核苷酸市场也发挥着重要作用，荷兰和瑞士等国家的企业在寡核苷酸合成技术方面处于领先地位。
•亚洲地区：亚洲地区在寡核苷酸市场呈现快速增长趋势，中国、日本和韩国等国家的科研机构和公司在寡核苷酸领域取得了巨大的进展。
b. 产品类型分析•从结构上可以将寡核苷酸分为DNA寡核苷酸和RNA寡核苷酸两大类别。
•根据应用领域的不同，寡核苷酸还可进一步分为基因治疗用寡核苷酸、药物研发用寡核苷酸和生物工程用寡核苷酸等。
c. 市场竞争格局目前，寡核苷酸市场竞争主要集中在少数几家跨国公司和一些中小型生物技术公司之间。
其中，美国的Ionis Pharmaceuticals、Moderna Therapeutics、Alnylam Pharmaceuticals等公司在市场上占据较大份额，并在研发和创新方面处于领先地位。
小核酸药物行业分析报告
小核酸药物行业分析报告小核酸药物行业分析报告一、定义小核酸药物指的是一类由较少的生物分子组成的药物，相对于传统的蛋白质药物而言，小核酸药物分子量小，结构简单，可以直接通过细胞膜进入细胞内发挥药效，并且具有较强的靶向性和可控性。
小核酸药物是一种新型生物医药，比较突破传统药物的限制，能够治疗从基因表达异常引起的疾病。
二、分类特点小核酸药物可以分为三大类：siRNA、miRNA和antisense oligonucleotides。
其中，siRNA主要作用是针对外来的RNA信息，防止信息转化成蛋白质而产生有害的物质；miRNA则是干扰内源的miRNA信息，使肿瘤细胞死亡；antisense oligonucleotides则主要用于拦截基因表达，并且可以指导基因矫正。
小核酸药物具有靶向性、低毒副作用、可调控性、针对多种疾病等特点。
三、产业链小核酸药物的产业链主要包括基因合成、包装、药物制剂、临床研究等方面。
其中，基因合成作为产业链的重要组成部分，主要解决小核酸药物基因序列构成和合成问题，为后续研究和生产提供基础条件；包装环节是保证药物的可靠性和稳定性的关键部分；药物制剂则体现了新型药物在治疗上的特色；临床研究作为小核酸药物产业链中最为重要的一环，体现了小核酸药物治疗疾病的可行性和安全性。
四、发展历程小核酸药物自20世纪90年代问世以来，经历了合成技术不断完善、药物应用领域拓宽以及临床测试等多个发展阶段。
经过多年的发展，小核酸药物的规模和应用领域不断扩大，特别是在癌症的治疗上得到广泛应用，并逐渐走向产业化阶段。
五、行业政策文件及其主要内容我国对小核酸药物行业制定了一系列政策文件，其中最具代表性的有《关于推动生物医药产业加快发展的若干政策措施》和《关于加快小核酸药物产业发展的指导意见》等。
这些文件包括了小核酸药物发展的政策导向、投资引导、税收支持、研发资助等多个方面，为小核酸药物行业提供了政策支持。
六、经济环境小核酸药物行业受到整个生物医药产业的影响，随着生物医药产业的不断发展，小核酸药物也逐渐崭露头角。
寡核苷酸市场分析报告
寡核苷酸市场分析报告1.引言1.1 概述寡核苷酸是一种生物分子，具有重要的生物功能，在医药和生物科学领域有着广泛应用。
随着生物技术的快速发展，寡核苷酸市场迅速扩大，成为近年来备受关注的热门领域之一。
本篇报告将对寡核苷酸市场进行深入分析，探讨其发展现状、趋势和竞争格局，旨在为相关行业提供有益的参考和指导。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以包括介绍本文的组织和框架，如下所示：本文主要包括三个部分：引言、正文和结论。
在引言部分，将首先概述本文的主题和目的，然后介绍文章的结构和组织，最后对本文所涉及的内容进行简要总结。
在正文部分，将对寡核苷酸市场进行概况介绍、趋势分析和竞争格局分析。
最后在结论部分，将对寡核苷酸市场的发展前景进行展望，并提出相应的建议。
整篇文章将以此结构展开，以帮助读者更好地了解和理解寡核苷酸市场的相关情况。
"1.3 目的: 本次市场分析报告的目的是对寡核苷酸市场进行深入的调查和分析，以便于了解当前市场的整体情况和发展态势。
同时，我们旨在为相关企业、投资者和政府部门提供决策支持和参考，帮助他们制定合适的发展战略和政策措施。
通过对市场的趋势、竞争格局和发展前景进行全面分析，进一步推动寡核苷酸市场的健康发展，促进相关行业的持续繁荣和协调发展。
"1.4 总结在本报告中，我们对寡核苷酸市场进行了全面的分析和研究。
通过对市场概况、趋势分析和竞争格局的深入探讨，我们对寡核苷酸市场的发展和前景有了更清晰的认识。
从数据和趋势分析来看，寡核苷酸市场具有巨大的潜力和发展空间。
随着生物技术和医药行业的不断进步，寡核苷酸在基因治疗、药物研发和医疗诊断领域的应用将会得到更广泛的推广和应用。
在市场竞争格局方面，我们看到了众多企业的积极进取和创新。
要想在竞争激烈的市场中立于不败之地，企业需要不断提升技术实力、优化产品结构，并加强市场营销和品牌建设。
最后，我们对寡核苷酸市场的发展前景进行了展望，并提出了一些建议。
小核酸药物行业市场分析
小核酸药物行业市场分析近年来，随着生物技术的不断发展和相关政策的持续支持，小核酸药物行业在全球范围内取得了长足的发展。
小核酸药物是一类基于DNA或RNA的治疗药物，可以用于治疗各种疾病，包括癌症、遗传性疾病和传染病等。
现在，让我们对小核酸药物行业的市场进行一些分析。
首先，小核酸药物的市场规模持续增长。
根据市场研究机构的数据，小核酸药物市场规模预计将从2024年的100亿美元增长到2025年的150亿美元，年均增长率约为8%。
这主要是由于小核酸药物具有许多传统药物所不具备的独特优势，例如高度靶向性、能够干扰疾病关键基因的表达和调控、副作用相对较小等。
因此，越来越多的生物制药公司和科研机构正在加大对小核酸药物的研发和商业化的投入。
其次，小核酸药物的应用领域不断扩大。
小核酸药物通常可以通过干扰基因表达来治疗疾病。
目前，小核酸药物主要应用于癌症治疗、遗传性疾病治疗和传染病治疗等方面。
例如，一些小核酸药物已经被批准用于治疗肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种癌症。
此外，随着对小核酸药物研发的深入探索，它们还有望用于治疗心脑血管疾病、糖尿病、神经系统疾病等领域。
因此，小核酸药物的扩大应用领域为行业的发展提供了广阔的空间。
第三，在小核酸药物市场中，RNA干扰（RNAi）技术占据主导地位。
RNAi技术是目前最为主要和有效的基因沉默技术之一，在小核酸药物研发中起着至关重要的作用。
根据市场研究机构的数据，RNAi技术占据了小核酸药物市场的96%以上的市场份额。
主要原因是RNAi技术具有高效靶向性、可调节的治疗效果和较低的副作用等特点，因此备受生物制药公司和科研机构的青睐。
此外，还有其他技术如CRISPR等也逐渐在小核酸药物研发中得到应用，但目前市场份额相对较小。
最后，小核酸药物行业面临的挑战和机遇并存。
虽然小核酸药物市场发展迅速，但目前仍然存在一些挑战。
首先是小核酸药物的高成本问题，包括研发成本和生产成本。
但随着技术进步和市场竞争的加剧，相信相关成本会逐渐降低。
2024年寡核苷酸市场策略
2024年寡核苷酸市场策略一、引言寡核苷酸，是一种具有广泛应用前景的生物技术产品。
随着人们对健康的关注度日益增加，寡核苷酸作为一种能够调节基因表达的新型药物、食品添加剂和化妆品成分，正逐渐受到市场的关注和接受。
本文将针对寡核苷酸市场的发展现状和潜力，提出一套切实可行的市场策略，以帮助企业更好地开拓市场和赢得竞争优势。
二、市场分析1. 市场规模和增长潜力目前，寡核苷酸市场规模较小，但具有良好的增长潜力。
随着人们对健康问题的认识不断提升，寡核苷酸在药物、食品和化妆品行业的应用前景广阔。
市场研究表明，未来几年寡核苷酸市场将以年均10%以上的增长率稳步增长。
2. 竞争态势目前，寡核苷酸市场竞争相对较小，市场上的主要产品以外国品牌为主导。
国内企业可以利用技术优势和研发能力来打破行业垄断，争夺市场份额。
3. 消费者需求消费者对寡核苷酸产品的需求主要集中在健康保健、护肤美容和防治疾病三个方面。
随着人们对健康的关注度不断提高，对功能性、安全性和有效性的要求也越来越高。
三、市场战略1. 产品定位针对不同领域的应用需求，可以将寡核苷酸产品细分为药物类、食品类和化妆品类。
根据市场调研和消费者需求，确定产品的功能和特点，做到精细化定位，并为不同产品开发相应的销售渠道。
2. 品牌建设建立强大的品牌形象是开拓市场的关键。
通过加强品牌推广、提升产品质量和服务水平，打造知名品牌，树立行业口碑。
与此同时，加强市场宣传，提高公众对寡核苷酸产品的认知度和接受度。
3. 积极拓展销售渠道通过与零售商、药店、超市和电商等渠道建立合作关系，拓展产品的销售渠道。
积极参与行业展览、展销活动，与合作伙伴共同推广产品。
4. 加强科研创新持续加大科研投入，提升产品技术含量和研发能力。
与高校、科研机构建立密切合作关系，共同推动寡核苷酸技术的创新和应用。
5. 建立完善的售后服务体系建立完善的售后服务体系，提供全方位的客户服务。
及时解答客户疑问，解决售后问题，提高客户满意度，形成口碑效应。
2023年寡核苷酸行业市场调研报告
2023年寡核苷酸行业市场调研报告一、行业概述寡核苷酸，是由链长10~30个核苷酸组成的短链干扰RNA，是真核生物中调节基因表达的重要类分子。
作为一种新型基因治疗药物，寡核苷酸应用前景广阔，受到越来越多的关注和研究。
寡核苷酸主要应用在基因治疗、癌症治疗、病毒感染治疗等方面。
目前寡核苷酸的临床研究正在不断开展，随着技术进步和应用的深入，市场需求也将逐步增加。
二、市场分析（一）国内市场目前我国寡核苷酸市场还处于起步阶段，不过近年来受到国家政策及资金的支持，相关产业链逐渐完善。
高端技术人才日益增多，产品质量也得到大幅提高。
同时，在癌症治疗、病毒感染治疗等领域，寡核苷酸作为一种有着广阔应用前景的基因治疗药物，被越来越多的医院和科研机构所采用。
（二）国际市场美国、欧洲、日本等国家和地区的寡核苷酸市场相对成熟，产业链完善，产品质量高，技术水平处于领先地位。
归功于完善的政策、医疗保障以及对医生等医学专业人才的优厚待遇，这些国家的寡核苷酸市场不断扩大，其市场发展前景可观。
三、市场前景预测随着基因治疗技术不断提高，以及癌症治疗市场、病毒感染治疗市场等不断壮大，寡核苷酸有望在未来市场中占据更大的份额。
预计未来几年，我国寡核苷酸市场将保持快速增长。
同时，随着相关技术的不断改进和完善，产品质量不断提高，市场竞争也将越来越激烈。
四、竞争状况在国内市场，由于处于起步阶段，寡核苷酸生产企业相对较少，国外知名企业占据市场主导地位。
面对市场，企业需要加强技术创新、产品质量保证，同时加强市场营销和投资力度，提高企业的影响力和品牌形象。
在国际市场，目前主要竞争对手有美国Ionis Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals、日本施贵宝，欧洲有QIAGEN、Thermo Fisher Scientific等。
这些企业已经在技术研究和市场开发方面占据了领先地位，并且在市场上积极开拓新的应用场景，后续市场发展前景不可估量。
小核酸药物市场分析报告
小核酸药物市场分析报告1.引言1.1 概述概述部分是全文的开篇，主要介绍了小核酸药物市场分析报告的背景和重要性。
小核酸药物是一种新型的治疗方法，具有针对性强、副作用小、生物稳定性高等特点，因此备受关注。
本报告旨在对小核酸药物市场进行深入分析，探讨其发展现状及未来趋势，为相关投资者和决策者提供参考和指导。
通过本报告，读者可以了解小核酸药物的定义、特点、临床应用优势以及市场发展情况，从而更好地把握这一新兴领域的投资机会。
1.2 文章结构文章结构部分将主要包括以下内容：1. 引言部分: 介绍小核酸药物市场的重要性和发展趋势。
2. 正文部分:- 小核酸药物的定义与特点: 对小核酸药物的概念进行说明，并介绍其在分子结构和药理学特点方面的特点。
- 小核酸药物在临床应用中的优势: 探讨小核酸药物在治疗疾病方面的优势和应用前景。
- 当前小核酸药物市场的发展状况: 分析小核酸药物市场的现状、市场规模、市场竞争等方面的情况。
3. 结论部分:- 小核酸药物市场的前景展望: 对小核酸药物市场未来发展趋势进行展望和预测。
- 小核酸药物市场存在的挑战: 分析小核酸药物市场在发展过程中所面临的挑战和问题。
- 建议与展望: 提出相关建议和展望，以促进小核酸药物市场的健康发展。
文章1.3 目的部分的内容:本报告的目的是对小核酸药物市场进行深入分析，旨在全面了解小核酸药物的定义、特点以及在临床应用中的优势。
同时，我们将对当前小核酸药物市场的发展状况进行研究，探讨小核酸药物市场的前景展望，并分析市场存在的挑战。
最终，本报告将提出建议与展望，为小核酸药物市场的健康发展提供参考。
1.4 总结"总结: 本文针对小核酸药物市场进行了深入分析，从小核酸药物的定义与特点、在临床应用中的优势，以及当前市场的发展状况进行了详细介绍。
通过对市场前景展望和存在的挑战进行分析，提出了建议与展望。
希望通过本文的研究与分析，能够为小核酸药物市场的发展以及相关研究工作提供一定的参考和借鉴，为行业的进一步发展贡献力量。
核酸药物的发展现状及未来趋势分析
核酸药物的发展现状及未来趋势分析核酸药物是指利用核酸作为药物分子，干预或治疗疾病的一类新型药物。
核酸药物具有高度的特异性和有效性，能够通过干扰基因的表达，修复DNA损伤，抑制蛋白合成等方式，实现疾病的治疗和预防。
随着基因和生物技术的不断发展，核酸药物已经成为药物研究领域的热点之一。
本文将对核酸药物的发展现状以及未来的趋势进行分析和展望。
首先，回顾核酸药物的发展现状。
核酸药物的发展起源于上世纪90年代，最早的应用是通过外源的核酸进入细胞，实现对特定基因的沉默或打靶。
然而，在初期研究中，核酸药物在体内的稳定性和转运方面遇到了许多挑战，限制了其进一步的应用。
随着纳米技术和载体技术的发展，如脂质体、聚合物纳米粒子等的引入，核酸药物在转运和靶向方面取得了重大突破。
同时，基因编辑技术的进步也为核酸药物的开发提供了新的途径。
例如，CRISPR-Cas9技术的发展使得核酸药物的基因修饰和基因敲除更加精确和高效。
其次，探讨核酸药物的未来趋势。
未来的核酸药物将继续向更高效、更安全的方向发展。
一方面，核酸药物的稳定性和转运效率仍然是亟待解决的问题。
研究人员将继续改进载体技术和纳米技术，以提高核酸药物在体内的稳定性和转运效率，从而提高其治疗效果。
另一方面，精准医学的不断发展也将推动核酸药物的进一步革新。
通过个体基因信息的分析，可以针对特定患者的个体差异，设计出更加精准的核酸药物治疗方案。
此外，基因编辑技术的快速发展将为核酸药物的个性化治疗提供更多可能性。
另外，核酸药物的临床应用也将进一步扩展。
目前，核酸药物主要应用于肿瘤和遗传性疾病的治疗。
未来，核酸药物有望应用于更多疾病的治疗，如传染性疾病、自身免疫性疾病等。
此外，核酸药物还可用于疫苗的研发和生产，改善传统疫苗的安全性和效果，并为新兴病原体的防控提供新的策略。
核酸药物的广泛应用将加速其市场化进程，为患者提供更多选择。
最后，需要注意的是，核酸药物的发展仍面临一些挑战和限制。
反义寡核苷酸(aso)实验方法
反义寡核苷酸（aso）实验方法反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）是一种具有反向互补碱基序列的寡聚核苷酸序列。
反义寡核苷酸通过与目标RNA 的特定区域序列互补结合，阻断RNA的转录、剪接、翻译或稳定性，从而通过抑制特定基因的表达来实现治疗目的。
在研究领域中，反义寡核苷酸也被广泛用于研究基因功能、疾病发生机制以及药物开发等方面。
实验方法：一、设计反义寡核苷酸序列设计反义寡核苷酸序列是使用反义寡核苷酸进行研究的第一步。
首先，需要选择目标基因的靶点序列。
最常见的靶点是靶向mRNA的编码区域，因为这对于阻断目标基因的蛋白质合成具有最高的效率。
接下来，需要通过一系列计算和筛选程序，选择反义寡核苷酸序列。
设计时需要考虑反义寡核苷酸的长度、GC含量、碱基组成和互补性等因素。
最有效的反义寡核苷酸序列应该具有高亲和力和特异性，同时应避免与非目标RNA序列的配对。
二、合成反义寡核苷酸合成反义寡核苷酸是实验的下一步。
反义寡核苷酸可以通过化学合成方法合成。
合成方法通常采用固相合成技术，其中核苷酸分子通过添加保护基和活性基团的方法，逐个添加到固相载体上。
合成出的反义寡核苷酸需要进行纯化和鉴定，以确保其合成质量和纯度。
三、体外细胞实验在体外细胞实验中，需要将反义寡核苷酸转染到目标细胞中。
转染方法包括化学转染、电转染和病毒载体介导转染等。
转染后，反义寡核苷酸被细胞摄取，并与目标RNA互补结合。
这种结合可以通过碱基配对识别机制实现，从而形成反义寡核苷酸与mRNA的双链结构。
双链结构的形成抑制了mRNA的翻译或通过RNA酶降解机制降解mRNA。
实验人员可以通过多种实验方法，如PCR、Western blot和细胞荧光染色等，验证目标基因的表达是否被抑制。
四、动物模型实验在动物模型中进行反义寡核苷酸的实验需要将合成的反义寡核苷酸注射到动物体内。
这可以通过不同的途径实现，如静脉注射、肌肉注射和腹腔注射等。
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41
1. Inclisiran 作用机理
41
2. Inclisiran 临床疗效
42
3. Inclisiran 意义重大
43
4. siRNA 发展总结
43
5、 他山之石——国外小核酸领域头部企业
43
1. Alnylam——行业坚守者
43
2. Ionis——小核酸行业的先驱
46
3. Sarepta——深耕 DMD 领域
14
1. 阳离子脂质体(LNP)递送系统
15
2. GalNAc 技术
15
3、 反义寡核苷酸（ASO）已上市及潜力药物分析
16
1. Fomivirsen—开创 ASO 药物之先河
16
2. Mipomersen—Eteplisen—争议中前行的 ASO 药物
20
4. Nusinersen—第一款重磅炸弹
图 17：GalNac 递送技术
为了在小核酸领域长足发展，全球各大核酸领域公司的研发重点都聚焦于规避开 现有专利，开发出更有效、更安全的载体系统，各类平台如新型阳离子脂质体 （LNP）、Galnac、exsome、DPC 等都孕育而生。
3、 反义寡核苷酸（ASO）已上市及潜力药物分析
目前全球上市的 ASO 药物一共有 8 个，这 8 个药物的作用机制也不完全一样。 3.1 Fomivirsen—开创 ASO 药物之先河 Fomivirsen 是 Ionis 和诺华联合开发，第一个批准上市的反义核酸药物和寡核 酸药物。 Fomivirsen 是一种 21 核苷酸的硫代磷酸酯寡核苷酸，可通过反义机 制抑制 CMV 复制。它的修饰方法是全 PS 修饰骨架，修饰后有比较好的药代动力 学特征。它的寡核苷酸序列（5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'）与 Fomivirsen 与巨细胞病毒的 IE2 蛋白的 mRNA 转录物中的序列特异性互补，该序列编码负责 病毒基因表达的几种蛋白质对生产感染性病毒颗粒至关重要，然后结合复合物招 募 RNase H 识别并降解靶 mRNA，最终导致 CMV 复制所必需的蛋白质 IE2 合成受 阻，从而抑制 CMV 的增殖并达到治疗效果。
14
作为第一款上市的小核酸药物，fomivirsen 并未能取得商业上的成功。主要原 因是上市初期，市场对于抗巨细胞病毒药物的需求甚为迫切，但后来由于高活性 抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降。最终 Fomivirsen 在 欧洲及美国分别于 2002 年及 2006 年退市。 3.2 Mipomersen—降脂领域第一款 ASO 药物 2013 年 1 月 29 日，美国食品药品管理局(FDA)和健赞公司共同宣布，已批准将 Mipomersen 用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，作为降脂药物和饮 食的辅助药物，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白 B (Apo B)、总 胆固醇(TC)和非高密度脂蛋白胆固醇(非 HDL-C)。Mipomersen 是一种以人类 apo B-100 信使核糖核酸为靶点的反义寡核苷酸，而 apo B-100 是人的低密度脂蛋白 （LDL）及其代谢前体极低密度脂蛋白的主要载脂蛋白。 图 20：Mipomersen 作用机制
内容目录
1、 小核酸药物概述—引领生物医药变革
5
1. 向阳花木易为春，小核酸药物优势显著
5
2. 小核酸药物的发展现状
7
2、 小核酸药物的作用机理与研发趋势
9
1. ASO 与 siRNA 药物作用机理
9
2. ASO 与 siRNA 的管线研发现状
10
3. 小核酸药物化学修饰发展趋势
12
4. 小核酸药物递送系统发展概况
47
4. Arrowhead-专注主动靶向递送
49
5. White Oak Group——肿瘤领域的新型脂质体递送系统
50
6、 投资建议
51
1. 苏州瑞博
51
2. 海昶生物
52
3. 圣诺制药
53
4. 中美瑞康
54
1
的追捧。GalNAc 是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，去唾液酸糖蛋白受体 （ ASGPR ） 是 一 种 内 吞 性 受 体 ， 在 肝 细 胞 的 膜 表 面 上 高 度 特 异 性 地 表 达 （ 〜 500,000/细胞），而在其他细胞中几乎不表达。ASGPR 和网格蛋白介导的内吞作 用可以有效地将半乳糖衍生的配体从细胞表面转运至细胞质。在此过程中，ASPGR 在 15 分钟内出现在细胞表面。四价和三价配体比单价和二价 ASGPR 表现出更高 的亲和力。因此，三价或四价 GalNAc 部分与具有专有接头结构的 siRNA 共价缀 合。
22
5. Inotersen—商业化上落于下风
24
6. Volanesoren—静待继续开花结果
27
7. Golodirsen 与 Viltolarsen—后续值得关注
29
8. ASO 成功的关键因素
30
4、 siRNA 药物—每一部分都匠心独具
31
1. Patisiran-基于脂质体 LNP,实现 siRNA 药物零的突破
13
Fomivirsen 使用硫代磷酸酯键，其中磷酸二酯中的一个氧原子被硫原子取代。硫 的疏水性更高，这使得这些寡核苷酸更可能与 RNA 以外的分子连接。在血液中使 用硫代磷酸酯时，会导致其分子中超过 85％的分子与白蛋白等蛋白质结合。这 种蛋白质相互作用可以帮助阻止药物排泄太快，但也可能会产生不良副作用。硫 的存在也会产生毒性相互作用，这取决于寡核苷酸序列，可能减慢凝血，同时促 进炎症和免疫反应，因此 Fomivirsen 采用了直接注入眼睛并避免血液流入的注 射方式。 图 18：Fomivirsen 结构式
31
1. 核酸的化学修饰
31
2. 脂质体 LNP 递送系统
33
3. 临床疗效
35
4. 专利情况
36
5. Patisiran 商业化成功
37
2. Givosiran—GalNAc 大放光彩
37
1. GalNAc 递送系统
38
2. 临床疗效
39
3. 专利情况
40
3. Inclisiran——进军慢病领域
Fomivirsen 被 FDA 批准作为AIDS 病人并发的CMV 视网膜炎的二线治疗药物，1998 年获得美国批准上市，并于 1999 年获得 EMA 批准，适用于对其他治疗措施不能 耐受或没有效果或有禁忌的病人。推荐治疗方案为第 1 个月每 15 天玻璃体内注 射福米韦生 330μg，以后每月给药 1 次。Fomivirsen 禁用于 2～4 周内使 用 Cidofovir 治疗的病人，以免增加发生眼内炎的危险性。据报道，局部接受 fomivirsen 治疗的巨细胞病毒性视网膜炎患者具有显着的治疗益处。 图 19：fomivirsen 疗效