游离脂肪酸与2型糖尿病及其心血管并发症
SGLT2抑制剂治疗糖尿病心血管并发症的机制研究进展
报道⑵，仅有二甲双肌能够降低心肌梗死以及全因 死亡的风险，但是并不能缓解心衰的发展。而其他 一些降糖药物，如磺酰类甲苯磺丁服、嗟輕烷二酮 类罗格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀等，甚 至可能会提高心衰发生的风险。因此,2008年美国 食品和药物管理局要求抗糖尿病药物在进入临床前 都必须进行心血管事件的风险评价。在这种背景之 下,钠-葡萄糖协同转运蛋白2 ( sodium-glucose co transporter type 2, SGLT2 )抑制剂的发现不仅满足了 临床降糖需求，其心血管方面的获益也被意外发现。
蛋白激酶1是否是SGLT2抑制剂在心肌细胞的直 接靶点值得进一步研究。 3.2.2抑制炎症及氧化应激慢性系统性炎症与 氧化应激密切相关，在糖尿病性心血管疾病中发挥 关键作用。大量研究已经证实，糖尿病患者的微血 管、大血管和心脏功能缺陷不能作为独立的个体进 行评估，因为它们在功能上相互关联,并直接受到全 身氧化应激和炎症反应的影响。在代谢紊乱的前驱 糖尿病大鼠模型以及T2DM模型db/db小鼠中，恩 格列净给药处理的动物心脏氧化应激和炎症反应均 被显著抑制，这是SGLT2抑制剂直接保护心脏的原 因之一问。在心肌梗死的大鼠模型中，达格列净通
过增加巨噬细胞的活化以及抑制心肌成纤维细胞分 化，起到抗心肌纤维化的作用。 3.2.3调控心肌能量代谢心肌能量代谢与心衰 的发生发展关系密切,能量代谢障碍相伴的心室重 构被认为是慢性心衰的主要病理机制「切。在生理
2型糖尿病的病理生理机制
李丙蓉,女,博土(在读);重庆,重庆医科大学附属第一医院内分泌科(400016)邓华聪,男,教授,博士生导师(通讯地址同上)·专题笔谈·2型糖尿病的病理生理机制李丙蓉 邓华聪重庆医科大学附属第一医院内分泌科 重庆 400016 2型糖尿病是一种异质性疾病,其发病受遗传和环境的影响。
2型糖尿病的病理生理机制主要包括胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗(insulin resis 2tance ,IR )。
新分型中对2型糖尿病仅是从病理生理学角度进行定义,即2型糖尿病是“自胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足至胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗”的糖尿病。
对2型糖尿病高危人群的前瞻性调查显示在葡萄糖耐量受损之前他们已经有胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌的缺陷。
因此,究竟是胰岛素敏感性降低还是胰岛素分泌的改变是原发因素一直有争论。
现有的大多数证据支持2型糖尿病是一种异质性疾病,胰岛β细胞功能受损是主要的先天性因素,而IR 是主要的获得性因素。
在胰岛β细胞功能受损的基础上加上IR 就会导致糖耐量受损或2型糖尿病。
1 β细胞功能受损胰岛β细胞分泌胰岛素受血浆中的葡萄糖浓度和胰岛素敏感性的调节。
正常人胰岛素第一相分泌峰值在静脉注射葡萄糖后2～4min 出现,6～10min 后消失;若糖负荷持续存在,随后出现胰岛素的第二相分泌,直至葡萄糖被清除。
2型糖尿病患者及其高危人群具有各种胰岛素分泌异常[1]:1)在2型糖尿病早期,第一相胰岛素分泌延迟或消失。
已有证据表明,胰岛素第一相分泌缺陷参与了胰岛素抵抗的发生。
在糖耐量减低患者和血糖正常的2型糖尿病的一级亲属中亦观察到胰岛素第一相分泌缺陷。
因此这种缺陷很可能是原发性损害,而不是继发于高血糖(葡萄糖毒性)。
2)2型糖尿病患者糖耐量试验时早期胰岛素分泌障碍,并出现高峰延迟。
3)在2型糖尿病中,胰岛素的分泌谱紊乱,正常的间隔13min 脉冲消失,出现高频(5～10min )脉冲。
糖尿病及其并发症的预防与治疗指南
什么是糖尿病?糖尿病(Diabetes Mellitus)是一个复合病因的综合病症，是由于体内胰岛素缺乏或拮抗胰岛素的激素增加，或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合征。
其特征为血循环中葡萄糖浓度异常升高及尿糖、血糖过高时可出现典型的三多一少症状，即多饮、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力。
严重者可发生酮症酸中毒、高渗性糖尿病昏迷，且易合并多种感染。
随着病程的延长，其代谢紊乱可导致眼、肾、神经、血管及心脏等组织器官的慢性进行性病变。
若得不到及时恰当的治疗，则可发生心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。
在古代医学文献中，以中国传统医学对糖尿病的记载最为详细。
在世界糖尿病研究史上，中国传统医学最早详细记载了糖尿病的症状及并发症；最早提出营养丰美及肥胖与糖尿病的发病有着密切关系；最早发现糖尿病人尿甜的现象。
在治疗方面不仅最早提出糖尿病的饮食疗法及体育疗法，而且在千百年的医疗实践中逐步形成了独具中国特色，内容极为丰富的药物疗法、针灸疗法、气功疗法、推拿疗法、心理疗法等。
系统整理这些宝贵的历史遗产，对当今糖尿病的研究及防治，无疑具有极为重要的现实意义及临床实用价值。
世界各国糖尿病发病情况如何?无论是发达国家或发展中国家，糖尿病的发病率都在逐年增加。
由于调查人群的年龄、调查方法、诊断标准及种族、生活习惯、营养条件不同，各国糖尿病患病率有显著差异。
胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的患病率在世界各国为0.07‰～3.4‰。
在日本、中国及古巴，IDD M的患病率低，分别为0.07‰、0.09‰及0.14‰。
瑞典、芬兰患病率分别为1.48‰、1.90‰，英国IDDM的患病率最高，为3.4‰。
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)在美国、瑞典、日本、智利、阿根廷等国患病率约5%～7%，西欧、东欧、苏联、加拿大、澳大利亚等国患病率约为2%～5%，印度、菲律宾等国患病率约为1%～4%，不同种族之间有差别，城市高于农村。
Exendin-4及2型糖尿病心血管并发症
ｆｌｕｃｍｍｉｏｎｓ．Ｉｔ Ｃａｎ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ
ｅｖｅｎｔｓ
ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｅｘｅｎｄｉｎ一４；ＧＬＰ－１；ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃ；Ｔ２ＤＭ；
ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
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ｓｌｏｗｅｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐ
Ｔ２ＤＭ．Ｔｈｅ ａｐｐｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃ ｉｓ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ，ｉｔ
ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｐｏｓｔｐｒａｎｄｕｃｅ
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增强胰岛素的敏感
性；减慢胃的排空；抑制食欲；刺激Ｂ细胞的增殖和分化、 抑制Ｂ细胞凋亡；降低甘油三脂和游离脂肪酸；ＧＬＰ－１还可 直接降低血糖，对完全丧失胰岛素分泌功能Ｔ１ＤＭ也有辅助
糖尿病急性并发症
纠正酸中毒(3) 纠正酸中毒(3) • • 一般经输液后，血CO CP可上升, 一般经输液后，血CO2-CP可上升,酮体消失 后酸中毒可自行纠正 如血PH＜7.1 如血PH＜ 输等渗碳酸氢钠 5%NaHCO3 相当于 • 84 ml 溶于注射用水至 300ml 1.4% 碳酸氢钠 HCO3-＜5mmol/L
(三)防止漏诊
1. 所有昏迷或偏瘫病人均应查血糖和尿酮 2. 所有静滴糖水的病人均应询问，DM病史并测血糖 所有静滴糖水的病人均应询问，DM病史并测血糖 3. 所有使用肾上腺皮质激素的病人，均应测血糖
(四) 鉴别诊断 1. 与非代谢性昏迷鉴别: 与非代谢性昏迷鉴别: 脑出血, 脑出血,严重多发性脑梗塞 神经及非神经系统感染, 神经及非神经系统感染,中毒。 2. 与代谢性昏迷、肝、肾功能衰竭鉴别 3. 与低血糖昏迷鉴别
糖 尿 病急性并发症
1
糖尿病急性并发症
一.糖尿病酮症酸中毒 二.糖尿病非酮症高渗性昏迷 三.糖尿病乳酸酸中毒 四.低血糖症
2
糖尿病酮症酸中毒
1. 是糖尿病急性代谢紊乱并发症之一 . 2. 可作为糖尿病的首发表现 3. 是内科重要急症之一 4. 要求迅速、合理的治疗 要求迅速、 5. 对内科医师专业知识和职业精神的高度要求
二、短效胰岛素 目的 消灭酮体、使高血糖有效降低,维持在一定 消灭酮体、使高血糖有效降低, 水平 小剂量胰岛素是安全 有效的治疗方案： 小剂量胰岛素是安全/有效的治疗方案： 是安全/ 0.1u/kg/h 途径：持续静脉输注 途径 持续静脉输注 间隙静脉推注
短效胰岛素使用注意： 短效胰岛素使用注意： ① 常需静脉给药 ② 可用冲击量 20 U ③ 血糖低于13.9mmol/L 时 可按 血糖低于13.9mmol/L 胰岛素 : 葡萄糖 = 1 : 4~6g ④ 静脉给药停止输液后应及时皮下注射胰岛素 血糖降低至14mmol/l相对稳定的益处 血糖降低至 相对稳定的益处 防止低血糖 防止和减轻脑水肿 防止低血压
游离脂肪酸对糖尿病大鼠心肾病理改变影响论文
游离脂肪酸对糖尿病大鼠心肾病理改变的影响【摘要】目的对雄性wistar糖尿病大鼠外源性输注脂肪乳，提高大鼠血液中游离脂肪酸（ffa）的浓度，观察大鼠在不同浓度游离脂肪酸作用下，心肌细胞直径的改变、肾小球体积的改变以及心肌和肾小球上白介素-6（il-6）的不同表达。
方法制作糖尿病大鼠模型，按照随机数字表编号将dm大鼠分入对照组和实验组，颈静脉穿刺插管，在输液前后，分别经颈静脉内采血，分离血清，待检测，实验结束，分离心脏及两侧肾脏，测量左侧肾脏质量，将心肾组织用4%中性甲醛固定，制作切片，进行he染色和免疫组化组织染色。
ellisae法检测血清ffa，光学显微镜下测量各组大鼠心肌细胞直径和肾小球面积，计算肾小球平均体积（vg）并计算肾重体重比值，测量各组的心肌和肾小球的il-6光密度值，统计各组数据之间的差异是否有统计学意义及其相关系数。
结果①实验组大鼠的血清ffa水平明显升高，比对照组升高2-4倍。
实验组大鼠随着脂肪乳输注时间的增加，肾重体重比值渐变大，4天组、6天组有统计学意义，与游离脂肪酸相关系数为0.782，p1.8 心肌细胞直径（mcd）测定将心肌切片在400倍光学显微镜下测定mcd，每张he染色切片选取6-8个不重复的视野，每个视野测量5-10个心肌细胞，每一标本测量50个心肌细胞，以平均值作为该样本mcd 进行分析。
在被测定的心肌细胞，在横向上，细胞核位于细胞的中央，其最短径线为mcd[1]。
2天组开始大鼠心肌细胞较对照组大鼠相比直增径大。
心肌细胞直径与游离脂肪酸浓度的相关系数经pearson分析为0.789，与心肌局部il-6水平的相关系数r为0.808。
1.9 统计学处理定量结果用（χ±s）表示。
采用spss13.0软件进行系统分析，组间比较采用t检验。
相关性用pearson相关分析，p≤0.05为差异有统计学意义。
2 结论2.1 随着脂肪乳输注时间的延长，糖尿病大鼠体内ffa浓度增高，肾重体重比值增加、肾小球体积增大，肾小球局部il-6的表达指标—光密度也有增高趋势，肾脏的体积增大可能与局部il-6高表达相关。
李东晓副教授：肥胖与2型糖尿病
李东晓副教授：肥胖与2型糖尿病肥胖和2型糖尿病是当今世界较为流⾏的疾病，严重威胁着公共健康。
两者均伴有胰岛素抵抗，是代谢综合征的重要组成成分，是⼼⾎管疾病发病的⾼危因素。
肥胖定义为过多的脂肪组织堆积的状态，是2型糖尿病发病的重要危险因素之⼀。
肥胖和2型糖尿病之间⼜存在内在的联系，⽬前认为由于肥胖患者体内过多的脂肪组织释放较多的游离脂肪酸、⽢油、炎症因⼦、激素及其他因⼦，参与了胰岛素抵抗的发⽣，同时也会导致胰岛β细胞分泌功能异常，当胰岛素抵抗伴有胰岛β细胞功能障碍时，β细胞分泌的胰岛素不⾜以控制⾎糖达正常⽔平，最终导致糖尿病。
⼀、肥胖和2型糖尿病相关的流⾏病学肥胖和2型糖尿病已成为世界范围内严重威胁⼈类健康的流⾏疾病，其发病呈不断增长趋势。
在流⾏病学上，肥胖与2型糖尿病有⾮常明确的联系。
在美国的⼏项调查结果显⽰：随着BMI的增加，2型糖尿病的发病威胁增加，BMI 30～34.9kg/m2的⼥性糖尿病的发病风险增加20.1倍，超重和肥胖是糖尿病的重要预测因⼦；有报道，体重每增加1 kg，发⽣糖尿病的风险增加4.5%～9%。
⼀项死亡率调查结果显⽰：超过理想体重20%～30%以及40%的肥胖的2型糖尿病患者的死亡率⽐正常体重的2型糖尿病患者⾼2.5～3.3倍和5.2～7.9倍。
根据美国疾病控制中⼼的最新资料显⽰：2型糖尿病的发病率在过去的30年间已经增加了3倍多，这其中主要归因于肥胖的流⾏。
约97%的2型糖尿病患者超重或肥胖。
在中国也是如此，肥胖和糖尿病的发病⼈数逐年增多，并且发病年龄倾向年轻化。
甚⾄⼀些学者提出⼀个新的术语“diabesity”来说明糖尿病（diabetes）和肥胖（obesity）之间内在的联系。
⼆、肥胖和2型糖尿病相关的发病机制肥胖与2型糖尿病均是与胰岛素抵抗相关的两种疾病，但并⾮所有的肥胖伴胰岛素抵抗的个体都会发⽣⾼⾎糖或糖尿病，估计有半数的肥胖患者发展为糖尿病。
这是因为在胰岛素抵抗状态下，胰岛β细胞会代偿性增加胰岛素的分泌，来弥补胰岛素作⽤不⾜，以维持正常的⾎糖⽔平。
2型糖尿病和葡萄糖耐量异常患者游离脂肪酸升高及其意义
2型糖尿病和葡萄糖耐量异常患者游离脂肪酸升高及其意义 刘亚军;严钟德;田进 【期刊名称】《中国医师进修杂志》 【年(卷),期】2004(027)015 【摘 要】目的观察2型糖尿病(DM)和葡萄糖耐量异常(IGT)患者血清游离脂肪酸(FFA)的水平,探讨FFA与胰岛素(INS)、胰岛素抵抗(IR)和甘油三酯(TG)的关系.方法采用酶法测定20例2型DM和20例IGT患者口服葡萄糖耐量试验(OGTT)0和2 h血清FFA水平,同步测定血浆葡萄糖(PG)、血清INS以及空腹TG和胆固醇(TC),并与20例正常人对照.结果2型DM和IGT患者OGTT0和2 h INS均显著高于正常对照组,且2型DM患者INS高于IGT患者,P＜0.05;空腹FFA和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)2型DM患者高于IGT患者,IGT患者高于正常对照组,P＜0.01;TG和OGTT2 hFFA 2型DM患者高于IGT患者和正常对照组,P＜0.05,而IGT患者和正常对照组之间比较差异无显著性;多元逐步回归显示空腹FFA是HOMA-IR的独立影响因素.结论不仅2型DM患者而且IGT患者存在FFA异常升高,FFA升高与IR有关;2型DM和IGT患者存在IR和脂代谢紊乱,FFA反映脂代谢紊乱可能较TG更灵敏的指标.
【总页数】3页(P16-18) 【作 者】刘亚军;严钟德;田进 【作者单位】武警广东总队医院,急诊科,广东,广州,510507;重庆医科大学附属第二医院,内分泌科,重庆,400010;武警广东总队医院,急诊科,广东,广州,510507
【正文语种】中 文 【中图分类】R587.1 【相关文献】 1.2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及血清视黄醇结合蛋白、游离脂肪酸水平的变化特点与临床意义 [J], 周广朋;张景岚;陈树 2.血清游离脂肪酸、血糖、糖化血红蛋白联合检测在诊断2型糖尿病患者中的意义 [J], 刘晓丽;王林 3.2型糖尿病和葡萄糖耐量异常患者游离脂肪酸升高及其意义 [J], 刘亚军;严钟德;田进 4.肥胖合并2型糖尿病患者游离脂肪酸、同型半胱氨酸的水平及其临床意义 [J], 白桂荣; 谢晓敏; 王秋莹; 赵亚萍 5.血清游离脂肪酸和糖化血红蛋白在2型糖尿病患者糖脂代谢中的意义 [J], 申敏;李真;刘庆华
反式脂肪酸与Ⅱ型糖尿病、心血管疾病的关系及作用机制
１２ Ｆ ． Ｔ Ａ与心血管疾病的相关性
心 血管 疾 病 包 括 动 脉 粥 样 硬 化 、 血 压 、 肌 高 心
梗死 、 心律失常 、 冠心病等疾病． 心血 管疾病的致病
因素复 杂多 样 ， 括 血 脂 异 常 、 血 系 统 与 溶 血 系 包 凝 统 功能 失衡 、 因子 引 起 的 内皮 细 胞 损 害 、 岛 素 多 胰 抵 抗 和微量 元素 不足 等 Ｊ研 究 人 员 在 一项 名 为 护 ．
ｍｅｌｔ ｓ ａ ａ ｄ ｏ ａ ｃ ｌｒ ｄ ｓ ａ ｅ ｒ ｘ ｌ ｒ ｄ ｎ ｔ ｅ ｂ ｓｓ ｏ ｖ ｒｅ ｓ ｎ ｏ ｓｉ ｅ ｄ ｍｉｌ ｇｃ ｌ ｌ ｕ ｎｄ ｃ ｒ ｉｖ ｓ ｕ ａ ｉｅ ｓ ｓ ａ ｅ ｅ ｐ ｏ ｅ ｏ ｈ ａ ｉ ｆ ｏ ｅ ｓ ａ ａ ｄ ｄ ｍｅ ｔ ｉ ｃ ｐｉｅ ｏｏ ｉ ａ ｓｕｄ ｅ ｎｄ ｓ ｍｅ ｒ ｓ ａ ｃ ｅ ｒｓｒ ｌ ｔｄ ｗｉｈ ＴＦ Ｔｈ ａｈ ｌｇ ｃ ｅｆ ｃ ｆＴＦ ｏ ｏ ｌ ｓ ｔａ ａ ｎ ｔ ｉｓ ａ ｏ ｅ ｅ ｒ ｈ ｒ ｐｏ ｔ ｅａ ｅ ｔ Ａ． ｅ ｐ ｔ ｏ ｏ ｉ ｆｅ ｔｏ Ａ ｎ ｐｅ ｐ ｅ ｉ ｈ ｔｈ ｓａ ｉ ｏ ａ ｔｉｆｕｅ ｃ ｎ ｂ ｏ ｄ ｆｔ ｉｆａ ｍｐ ｒ ｎ ｎ ｔ ｌ ｎ ｅ ｏ ｌｏ ａ ，ｎ ｍｍａｏ ｙ ｆ ｃｏ ， ｎ ｏ ｈ ｌ ｃ ｔ ｕ ｃ ｉｎ ｉ ｕ ｉ ｅ ｉｔ ｎ ｅ ａ ｍｍｕ ｌ ｔ ｒ ａ ｔ ｒ ｅ ｄ ｔ ｅ ｉ ｙ ｅ ｆ ｎ ｔ ｏ ｏ ｎｓ ｌｎ ｒ ｓｓａ ｃ ｎｄ ｉ —
时胰岛素活性下降． 然而 ， 也有一些研究表 明，Ｆ ＴＡ
与 Ⅱ型 糖 尿 病 并 无 显 著 相 关 性 ， ｏ Ｖ ｎ Ｄ ｍ Ｒ ｂＭ． ａ ａ 等 【 的一 项研 究表 明 ： 经过 年 龄 与 能 量校 正 后 的 ６ 在
糖尿病 百度百科
糖尿病百科名片糖尿病的早期症状，糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。
通常用紫灵芝来调养糖尿病，以恢复血糖平稳状态，防止糖尿病并发症。
基本概述症状及分类我国最早的医书《黄帝内经素问》及《灵枢》中就记载了“消渴症”这一病名。
汉代名医张仲景《金匮要略》之消渴篇对“三多”症状亦有记载。
唐朝初年，我国著名医家甄立言首先指出，消渴症患者的小便是甜的。
糖尿病(Diabetes)分1型糖尿病和2型糖尿病。
在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95%。
1型糖尿病其中1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。
2型糖尿病2型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低，甚至还偏高，临床表现为机体对胰岛素不够敏感，即胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)。
胰岛素是人体胰腺B细胞分泌的身体内唯一的降血糖激素。
胰岛素抵抗是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化、利用发生了抵抗。
临床观察胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，高达90%左右。
糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。
糖尿病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫等类似脑卒中的症状，甚至昏迷。
症状分析糖尿病症状可总结为“三多一少”，所谓“三多”是指“多食、多饮、多尿”，“一少”指“体重减少”。
多食由于大量尿糖丢失，如每日失糖500克以上，机体处于半饥饿状糖尿病环境因素态，能量缺乏需要补充引起食欲亢进，食量增加。
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・综 述・游离脂肪酸与2型糖尿病及其心血管并发症中南大学湘雅医院(长沙410000) 王 涛 综述 钟惠菊 审校 游离脂肪酸(F reefattyacid,FFA)与2型糖尿病(T2DM)的关系越来越受到人们的关注。
高游离脂肪酸血症通过多种机制加重胰岛素抵抗与Β细胞功能障碍,在T2DM心血管并发症的发生、发展中发挥重要作用。
2型糖尿病的游离脂肪酸代谢1 血浆游离脂肪酸的浓度及成分改变 很早人们就已形成共识,T2DM患者的血浆FFA浓度升高,但具体如何改变文献较少报道。
杨刚毅等[1]测量了66例T2DM 患者的血浆FFA,与正常人比较后发现,T2DM患者的血浆总FFA明显升高,为620.84±189.55Λmo l L。
FFA中软脂酸、硬脂酸、油酸、亚油酸摩尔比例升高,月桂酸、十四酸比例降低。
各年龄组之间没有差异,提示年龄不是影响FFA的因素,这与其他作者的结果相似[2]。
该研究还发现,FFA与空腹血糖、体重指数正相关。
由此作者认为FFA升高是由于糖尿病病情控制不佳和胰岛素抵抗,软脂酸、油酸的升高说明FFA主要来源于脂肪组织。
2 脂肪组织游离脂肪酸的代谢 T2DM与肥胖一样都存在脂肪分解过度。
国外有人比较了14例T2DM患者与14例非糖尿病患者FFA的释放[3]。
平衡年龄、体重指数、体脂百分比后进行高血糖2高胰岛素钳夹试验,在观察血浆FFA浓度改变的同时利用同位素、动静脉平衡技术观察FFA的来源。
试验发现,在低浓度胰岛素时T2DM组FFA的释放率较对照组明显高,但P=0.05;随着胰岛素浓度升高,两组FFA的释放率均受抑制,T2DM组仍较对照组高,约为后者的2倍(P<0.01)。
分析FFA的来源发现,它主要来自躯干非内脏脂肪(占74%～78%),但分析不同浓度胰岛素时,人腿、内脏脂肪、躯干非内脏脂肪三者释放FFA所占比例的改变后发现,三者之间没有差异。
这与事先设想的内脏脂肪由于胰岛素抵抗而释放更多的FFA不同。
3 骨骼肌FFA的代谢 已经有越来越多的证据表明T2DM患者存在骨骼肌摄取、氧化FFA阵碍[4]。
B iaak[5]的研究显示,T2DM患者不仅空腹状态存在骨骼肌摄取、氧化FFA的减少,在异丙肾上腺素刺激下这种障碍仍然存在。
B laak[4]认为这种障碍的机制首先是由于FFA血2肌肉浓度梯度增加;其次细胞内柠檬酸酶、脂肪酸联结蛋白浓度减低也起重要作用,这是原发性障碍,而不是继发于糖尿病[5]。
FFA与胰岛素抵抗及Β细胞功能的改变1 FFA加重胰岛素抵抗的途径与机制 FFA与胰岛素抵抗的关系是当前研究的热点之一。
FFA通过下一途径加重胰岛素抵抗:①FFA增多使肝糖产生增多,导致空腹血糖升高及高胰岛素血症。
这已为Yo sh i等从动静脉输入油酸造成门静脉高FFA血症所证实。
现在本领域的动物模型多用本方法。
在人类,利用高葡萄糖2高胰岛素钳夹技术,Hom ko[6]发现任餐后胰岛素、餐后FFA浓度的情况下,无论男性、女性均易出现FFA介导的外周胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗。
②流入门静脉的FFA增多,使肝细胞胰岛素结合减少及肝细胞胰岛素受体介导的胰岛素降解加速而导致胰岛素抵抗[7]。
③FFA所致胰岛素抵抗也通过己糖胺合成途径。
④FFA影响胰岛素下游信号系统。
已有研究证明血浆FFA升高抑制胰岛素受体及I R S21、I R S22酪氨酸磷酸化,抑制P I23激酶活性导致骨骼肌、脂肪细胞Glu t4向细胞表面转位减少,肌细胞胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及抑制糖原合成酶活性而致骨骼肌及肝糖原储存减少[8]。
Shah发现在高胰岛素、高血糖状态下,高FFA影响女性的糖代谢,包括抑制整体的糖处理,抑制骨骼肌葡萄糖摄取,抑制内脏葡萄糖合成。
FFA对肝细胞的影响可能与蛋白激酶激活有关[4]。
国内有学者发现, FFA促进大鼠肝脏细胞、肌细胞PT P l B的表达,进而抑制胰岛素信号传导[9]。
2 FFA对Β细胞功能的影响 国内有学者[10]利用w istar鼠胰岛细胞体外实验发现,经过24h培育,软脂酸、油酸促进基础胰岛素的分泌,基础状态高胰岛素血症部分原因是由于高游离脂肪酸血症造成的胰岛细胞增生;同时发现FFA促进前胰岛素原mRNA的表达,在转录水平促进前胰岛素原合成,造成胰岛素合成分泌增加。
国外相似的研究表明[11],在高FFA环境下,给予不同浓度葡萄糖刺激,Β细胞分泌胰岛素均有增加,但在高浓度葡萄糖时,细胞内贮备胰岛素减少,同时前胰岛素原mRNA减少。
这一结果提示FFA可导致胰岛素分泌与前胰岛素原合成不同步。
已经明确,NO可以引起Β细胞的坏死[12]。
Cnop[13]在研究w istar鼠胰岛细胞与FFA的关系时发现,在5～100 nmo l L的范围内油酸、软脂酸的脂毒性存在量效关系, 48h内开始引起细胞坏死,第6天开始引起细胞凋亡,软脂酸较油酸具有更强的脂毒性。
脂毒性的机制一方面是FFA引起细胞内甘油三酯堆积,进而激活NO系统;另一方面,FFA不依赖于NO而具有独立的引起细胞坏死的能力。
H armon[l4]研究了Zucker肥胖糖尿病大鼠后则认为,是由于高血糖而不是高FFA引起了胰岛细胞内甘油三酯堆积及胰岛素mRNA减少。
造成两种研究结果不同的原因尚需进一步探讨。
游离脂肪酸与T2DM的发病游离脂肪酸与T2DM病因学的关系还不明确,学者们对此也有不同的看法。
近来有更多的证据表明FFA在T2DM的发病中起重要作用。
R itz2L aser[l1]认为FFA干扰胰岛Β细胞的功能,T2DM的发生与长期暴露于高FFA 有关。
以自身为对照,B laak[12]研究了一组T2DM患者减肥前后FFA的代谢改变。
发现经过10周的节食,体重平均减少15.3kg,血糖、胰岛素浓度降低,胰岛素敏感性增加,但是骨骼肌摄取、氧化FFA的能力并没有提高,细胞内有关FFA代谢的酶活性也没有改变。
因而认为FFA代谢紊乱是原发改变而不是继发于糖尿病。
M en sink[15]的研究进一步发现这种代谢障碍在IGT中已经存在。
后两位学者的研究均来自人体实验,有较强的说服力,但样本偏少。
虽然仍存在分歧,但大家已经形成共识,FFA加重胰岛素抵抗,后者进一步升高FFA,两者形成恶性循环,促进T2DM的发展。
游离脂肪酸与心血管并发症1 FFA对血管内皮的影响 FFA水平升高在胰岛素抵抗状态下内皮细胞功能异常的机理中发挥重要作用[16]。
余叶蓉[17]等学者探讨了FFA、胰岛素与内皮依赖性血管舒张功能的关系。
作者采用脂肪乳加肝素联合输注的方法,升高并维持SD大鼠高FFA血症,实验结束时取主动脉环进行离体观察,发现主动脉环对乙酰胆碱的舒张反应明显减弱,而对硝普钠的舒张反应正常,说明FFA 直接导致内皮细胞依赖性血管舒张功能受损。
正常的内皮细胞功能对于维持血管壁的完整性至关重要,内皮细胞功能异常是动脉硬化病理过程的启动因素之一。
欧造国[18]的研究显示,2型糖尿病患者血浆内皮素与FFA明显正相关。
而内皮素具有很强的血管收缩及促进血管平滑肌增殖的作用。
有报道FFA通过激活依赖蛋白激酶C 的NAD(P)H氧化酶活性,刺激血管平滑肌、内皮细胞产生活性氧自由基。
后者被认为在糖尿病心血管并发症的发生、发展中发挥重要作用。
Sam bandam[19]利用改良的L angendo rff逆行灌注法观察ST Z糖尿病人鼠心血管内皮表面的脂蛋白脂酶(L PL)活性改变,发现L PL活性增强。
L PL发挥连接与转运脂蛋白的作用,并水解甘油三酯为二酯酰甘油和FFA。
其活性增强将有更多的FFA被摄取,脂质氧化增强,抑制葡萄糖的氧化供能。
2 FFA对心肌的影响 Sakamo to[20]观察了9例左心室运动异常的2型糖尿病患者,9例患者均明确排除冠状血管病变,用一种含123碘FFA类似物(BM IPP)在心脏与上纵隔的摄取比例反映心肌对FFA的摄取,用潘生丁注射后的铊心肌显影反映微血管功能,以15例心肌运动正常的2型糖尿病患者为对照。
研究结果发现,心肌运动异常的区域BM IPP摄取明显减少,而与铊灌注再显影无关;其中7例患者进行了相应区域的心肌活检,没有发现存在病理改变。
这一结果提示,是FFA代谢紊乱引起心肌运动障碍,而不是微血管病变。
3 FFA对心脏植物神经系统的影响 M anzella将30例血糖控制不佳但无神经病变证据的T2DM患者随机分为观察组与对照组,观察组进行脂肪乳加肝素灌注,造成急性高FFA血症。
比较两组结果后发现,观察组心率变异降低,同时血浆儿茶酚胺增加,血压升高。
多因素分析显示心率变异改变、儿茶酚胺改变与FFA的改变相关而与甘油三酯的改变无关。
经过3个月强化胰岛素治疗,虽然空腹C肽、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇没有明显变化,但糖化血红蛋白、FFA、儿茶酚胺降低,同时心率变异得到改善。
心率变异降低意味着心脏迷走2交感平衡移向交感一边,提示病人预后不佳,易发生猝死。
因而作者认为高FFA破坏心脏迷走2交感平衡,应被视为糖尿病心脏猝死的危险因子之一。
参考文献1 杨刚毅,邱鸿鑫,邓华聪,等.N I DDM患者血浆游离脂肪酸含量及其于体重指数的关系.中国糖尿病杂志, 1997;5(2)∶1152 乔 知,童光焕.对非胰岛素依赖型糖尿病患者血清游离脂肪酸谱的研究.中华内分泌代谢杂志,1994;2∶743 Basu A,Basu R,Shah P,et a l.System ic and regi onal free fatty acid m etabo lis m in type2diabetes.A JP2Endo,2001;280(6)∶10004 B laak EE,W agenm akers A JM,Glatz JFC,et a l.P las m a FFA u tilizati on and fatty acid2b inding p ro tein con ten t are di m in ished in type2diabetic m u scle.Am J Physi o l Endocrino lM etab,2000;279(1)∶1465 B laak EE,W o lffenbu ttel BH,Saris W H,et a l.W eigh t reducti on and the i m paired p las m a2derived free fatty acid ox idati on in type2diabetic sub jects.JC lin Endocrino lM etab,2001;86(4)∶16386 Hom ko CJ,Cheung P,Boden G.Effects of F ree Fatty acids on gluco se up take and u tilizati on in healthy w om en.D iabetes,2003;52(2)∶4877 Svedberg J,B j o rn to rp P,Sm ith U,et a l.F ree2fatty acid inh ib iti on of in su lin b inding,degradati on,and acti on in iso lated rat hepatocytes.D iabetes,1990;39(5)∶5708 D resner A,L au ren t D,M arcucciM,et a l.Effects of(下转第381页)经支配失调,部分患者是由于类似于男性前列腺增生改变的女性尿道周围腺体增生。