应用小鼠模型研究蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP1B突变体的功能
SIRT1与糖尿病关系研究进展
SIRT1与糖尿病关系研究进展孟祥雯;张飞雪;郭霜【期刊名称】《湖北科技学院学报（医学版）》【年(卷),期】2016(030)005【总页数】4页(P451-454)【关键词】SIRT1;糖尿病【作者】孟祥雯;张飞雪;郭霜【作者单位】湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100【正文语种】中文【中图分类】R587组蛋白(histone)是一组存在于真核生物染色质中，在进化上非常保守的碱性蛋白质。
其乙酰化和去乙酰化的动态平衡状态与正常的细胞周期﹑细胞代谢和细胞凋亡密切相关。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是催化组蛋白去乙酰化的关键酶。
目前，在哺乳动物中至少发现了18种HDACs，分为4类。
其中I 类与Ⅱ、Ⅳ类HDACs具有序列同源性，都是具有锌指结构的蛋白酶，其生物活性可被共同的抑制剂(如曲古抑菌素A、n-丁酸等)所抑制；而第Ⅲ类HDACs则明显不同，是NAD+依赖的组蛋白/非组蛋白去乙酰化酶，位于细胞核内的高保守酶类，并且酶活性很高，可被尼克酰胺(nicotinamide,NA)等抑制，但对前三类酶的抑制剂不敏感，这类酶被统一命名为Sirtuin(沉默信息调节因子，silent information regulator)家族，简称SIRT。
其中SIRT2在染色质稳态，DNA修复，转录沉默，与延长细胞周期等多个生理过程中发挥着重要作用，是一种广泛存在于各物种的基因。
Frye等[1]在1999年发现了5个酵母SIRT2的同源基因，简写成SIRT1-5。
随着研究的深入，学者发现并确定了另外2个同源基因SIRT6和SIRT7。
其中，SIRT1和SIRT2同源性最高，目前也研究的更深入。
人类SIRT1基因位于第10号染色体，长约33kb，是一类由250个氨基酸构成的球状高度保守蛋白结构，为去乙酰化酶结构域，该区域保守性氨基酸的突变将导致酶活性消失。
【国家自然科学基金】_酪氨酸磷酸酶_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140802
2009年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
科研热词 蛋白酪氨酸磷酸酶1b 蛋白酪氨酸磷酸酶 蛋白质酪氨酸磷酸酶 肿瘤转移 糖尿病 放射结合分析法 抗体 信号传导 质谱 蛋白质组 胰岛素抵抗 胚胎干细胞 肿瘤 肥胖 肝细胞 缺氧后处理 细胞移动 细胞凋亡 细胞 线粒体膜电位 红斑狼疮,系统性 移植 碱性磷酸酶 点突变 氧钒配合物 氧化还原状态 抑制剂 心肌细胞 小鼠,裸 多态性单核苷酸 基因缺失 基因,shp-2 双向电泳 分化 乳腺肿瘤 taqman-mgb探针 ptpn22 epo bet-2细胞
53 54 55 56 57
nf-κ b herg cytosolic ptp-ε 12 -
1 1 1 1 1
53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74
2011年 科研热词 推荐指数 蛋白酪氨酸磷酸酶 2 激活突变 2 抑制作用 2 信号转导 2 shp-2酪氨酸磷酸酶 2 黄酮 1 髓系增殖 1 骨髓 1 骨钙素 1 骨睾丸蛋白酪氨酸磷酸酶 1 银屑病 1 重性抑郁障碍 1 酪氨酸羟化酶 1 酚酸 1 造血干细胞 1 运动 1 辣根过氧化物酶 1 血管生成 1 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 1 蛋白酪氨酸磷酸酶1b 1 蛋白质酪氨酸磷酸酶1b 1 脊髓背角 1 胰岛素信号转导 1 胚胎干细胞磷酸酶 1 肿瘤生长 1 肿瘤 1 肝癌细胞 1 细胞因子分泌 1 糖尿病 1 磷酸化 1 碱性磷酸酶 1 研究进展 1 白细胞浸润 1 白杨素 1 白介素8 1 炎性疼痛 1 正钒酸钠 1 显脉羊蹄甲 1 抗糖尿病药物 1 扫描电镜 1 心肌肥厚 1 微绒毛 1 小鼠 1 大肠癌 1 多器官损伤 1 基因表达 1 基因敲除 1 基因型鉴定 1 呼吸系统疾病 1 受体样蛋白酪氨酸磷酸酶v 1 受体型蛋白酪氨酸磷酸酶r基因 1 单核苷酸多态性 1
JAK_STAT信号通路研究进展_宋舟
蛋白酪氨酸磷 酸 酶 （ＰＴＰ）、细 胞 因 子 信 号 通 路 抑制因子 （ＳＯＣＳ）、活 化 ＳＴＡＴ 的 转 录 活 性 抑 制 蛋 白（ＰＩＡＳ）是ＪＡＫ－ＳＴＡＴ 信号通路主要的负调控 因 子 （Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ，２００４）。ＰＴＰ 包 括 细 胞 质 ＰＴＰ－ ＳＨＰ１／２、细 胞 膜 ＰＴＰ－ＣＤ４５、核 内 ＰＴＰ、ＰＴＰ１Ｂ、Ｔ 细 胞 ＰＴＰ（ＴＣ－ＰＴＰ）、ＰＴＰＲＴ、ＰＴＰＢＬ（Ｋｉｍ 等， ２０１０）。ＳＨＰ－１ 主 要 表 达 于 造 血 细 胞，通 过 与 细 胞 因子受体、ｃ－Ｋｉｔ、ＪＡＫｓ等底物偶 联 进 行 脱 磷 酸 化 而 起负调控作用，属 于 胞 质 ＰＴＰ，含 有 两 个 ＳＨ２ 结 构 域。ＳＨＰ１ 通 过 其 ＳＨ２ 区 与 酪 氨 酸 磷 酸 化 的 ＥＰＯＲ 结合，ＳＨＰ１与 ＥＰＯＲ 结合后，通过其酪氨酸 磷酸酶活性使 ＪＡＫ２ 去 磷 酸 化 失 活，从 而 终 止 信 号 通路；ＣＤ４５ 高 表 达 于 造 血 细 胞 中，可 以 抑 制 ＪＡＫｓ 激酶使之去磷酸化，且 能 特 异 性 使 ＪＡＫ１ 的 Ｔｙｒ去 磷酸化；核 内 ＰＴＰ 可 能 参 与 ＳＴＡＴ 的 去 磷 酸 化 作 用，在 ＳＴＡＴ１ 的 失 活 和 核 输 出 中 有 重 要 作 用； ＰＴＰ１Ｂ 和 ＴＣ－ＰＴＰ是 两 种 紧 密 联 系 的 蛋 白 酪 氨 酸 磷酸 酶，ＰＴＰ１Ｂ 广 泛 分 布 于 各 种 组 织，ＴＣ－ＰＴＰ 主 要分布 造 血 细 胞，ＰＴＰ１Ｂ 在 瘦 素 （ｌｅｐｔｉｎ）和 ＩＦＮ－γ 作 用 后 结 合 到 ＪＡＫ１ 磷 酸 化 位 点，下 调 ＪＡＫ２、
免疫学 免疫调节
3. 抗原抗体复合物 Ag与BCR相连，AbFc段与FcR 相连→ 抑制信号→Ab↓
4 抗体的封闭功能 被动给予抗体，与BCR竞争结合抗原，B细胞 活化增殖能力下降
BCR通过 Ag—Ab（IgG）复合物与Fcγ RⅡ结合 与幼稚的 B细胞结合：产生抑制信号 与记忆B细胞结合：产生活化信号
？——抗原的原罪现象： 第一次接触抗原后，对所有抗原决定簇
三、 凋亡对免疫应答的负反馈调节 （一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答 1、Fas和FasL：
Fas（CD95）一旦与配体FasL结合→启动死亡信号转 导→细胞凋亡
Fas-表达多种细胞表面如淋巴细胞（Fas是受体分子） FasL只表达活化的T细胞（尤其是CTL）和NK上 表达 FasL的杀伤细胞会与自身Fas结合，诱导自身 凋亡，此又称为活化诱导的细胞死亡（AICD） 注： Fas分子胞内段带有死亡结构域（DD→
称蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP).
(二) Src家族蛋白激酶和受体分子胞内段酪氨酸的磷酸化
淋巴细胞:激活依赖与Src家族的受体关联性PTK(简称 Src-PTK)先被活化
正调节:已活化的Src进一步激活另一类游离于胞浆中的PTK,引发级联反应 负调节:已活化的Src激活游离于胞浆中的PTP,作用于已发生磷酸化的信号 分子终止转导
受体胞内段带ITIM基序: …I／VxYxxＬ… 介导抑制信号转导使活化信号阻断
ITIM中供SH2识别的YxxL，其酪氨酸残基一侧相隔１个任意 氨基酸(x)必须是异亮氨酸(v)→ 使带SH2的PIP对ITIM中的Yp 进行识别→活化PIP →激活信号转导被阻断。
（二） 各种免疫细胞抑制性受体及临床意义
三聚化的Fas-FasL使三个Fas分子的死亡结构域成簇 →吸引胞浆中带DD的另一蛋白FADD→FADD是死 亡信号转导中的另一连接蛋白，FADD以DED（死 亡效应结构域）连接后续带有DED的成分即caspase8 →引发级联反应 2、半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡
【国家自然科学基金】_ptp1b_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140802
科研热词 推荐指数 蛋白酪氨酸磷酸酶 2 胰岛素抵抗 2 ptp1b抑制剂 2 ptp1b 2 高脂饮食 1 骨骼肌 1 预后 1 转化研究 1 诊断 1 蛋白酪氨酸磷酸酶1b 1 蛋白磷酸酶 1 虾夷马粪海胆 1 茜草科 1 胰岛 1 胃癌 1 肥胖 1 红芽大戟属 1 红大戟 1 糖尿病 1 磷酸酪氨酸模拟物 1 硬脂酰辅酶a去饱和酶 1 番石榴叶 1 活性关系 1 治疗 1 次生代谢产物 1 查尔酮 1 杂源萜化合物 1 抑制活性 1 小檗碱 1 实时定量pcr 1 天然来源 1 天然产物 1 大鼠 1 吡格列酮 1 合成过程 1 化学成分 1 分子标志物 1 分子对接 1 丙二酸洐生物 1 三萜 1 type 2 diabetes 1 structure-activity relationship 1 （sar） protein tyrosine phosphatase 1b 1 （ptp1b） phytochemistry 1 obesity 1 natural products 1 inhibitor 1 8-羟基二氢小檗碱 1 4-二氢-2(1h)-喹啉酮 1 3 1 2型糖尿病 1
推荐指数 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2011年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
2011年 科研热词 ptp1b 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b 蛋白质酪氨酸磷酸酶1b 虚拟筛选 肿瘤 糖尿病 磷酸化酪氨酸底物 番石榴叶 抑制剂 基因敲除 基因型鉴定 分子对接 分子动力学 信号转导 pparγ 推荐指数 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2012年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51
免疫调节immune regulation
➢泛素化与反馈调节(第十章)
①发挥脱磷酸化作用的蛋白酪氨 酸磷酸酶（PTP），如PTP1 (SHP1)、SHP2和CD45；
②对已激活Stat的蛋白抑制分子 （protein inhibitor of activated Stat, PIAS）；
PIAS
细胞核
PTP
③细胞因子信号转导抑制蛋白 （suppressor of cytokine signaling, SOCS）。
Regulation of type I interferon responses NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, JANUARY 2014 | VOLUME 14 .
受SOCS调控的主要因子
SOCS
细胞因子
克隆刺激因子 激素和生长因子 PAMP
CIS
IL-2,3
EPO
GH, 催乳素
SOCS-1 IL-2,-4,-6,-7,-12,-15,
EPO,TPO,TDLP GH,催乳素,胰岛素,leptin LPS,CpG
IFN-/, IFN-, LIF,TNF-
SOCS-2 IL-6
固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节
ASK1: 凋亡信号调节激酶1；IRAK: IL-1受体相关激酶；MAPK: 丝裂原激活蛋白激酶； MyD88: 髓样分化因子 88; NF-B: 核因子B；PI3K: 磷酸肌醇3激酶；PIP2: 2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3: 三磷酸磷脂酰肌醇；PKB: 蛋白激酶 B;
Rac1 PI 3K
馈调节的分子 ➢微小RNA对TLR
SOCS1
IRAK1
MyD88
PIP2 PIP3
信
号的反馈调节
受体 衔接蛋白 信号分子 激酶
桂皮醛药理作用的研究进展
桂皮醛药理作用的研究进展桂皮醛是中国传统中药材桂枝或肉桂挥发油的主要成分，为烯醛类有机化合物，具有抗炎、解热镇痛、抗肿瘤、抗菌、降糖、抗肥胖和神经保护等多种药理作用。
对神经系统、心血管、肿瘤、糖尿病等疾病均有一定的防治作用，作为预防保健的天然药物具有较好临床和市场潜力。
该文对近5年来国内外关于桂皮醛的药理作用及其机制研究进行了综述，以期对桂皮醛的深入研究和开发提供一定的科学依据。
标签：桂皮醛；药理作用；研究进展中药桂枝为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia的干燥嫩枝，始载于《神农本草经》，味辛甘，性温，具有通阳、散寒解表、温经通络功效，自汉代张仲景《伤寒论》以来，为历代医家所常用。
桂皮醛（transcinnamaldehyde，TCA）是从肉桂树中提取的烯醛类有机化合物，是其挥发油中主要成分。
桂皮醛又名肉桂醛、苯丙烯醛、桂醛，天然的属反式异构体，呈浅黄色油状液体，有强烈的肉桂气味，由于分子具有烯醛结构，对光和氧气稳定性不佳，微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。
其化学分子式C9H8O，相对分子质量132.16。
国内外对桂皮醛的大量药理研究表明，其具有抗炎、解热镇痛、抗肿瘤、抗菌、降糖、抗肥胖等多种药理活性，现就其近5年药理作用研究的文献进行搜集和整理并予以综述。
1抗炎作用大量的体外实验研究显示桂皮醛具有明显的抗炎作用。
在用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或白细胞介素1β（interleukin1β，IL1β）刺激RAW264.7细胞株构建炎症模型中发现[1]，桂皮醛能显著抑制细胞前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα）的分泌，下调膜相关前列腺素合酶1（membraneassociated prostaglandin synthase 1，mPGES1）和环氧合酶（cyclooxygenase2，COX2）mRNA 表达，及mPGES1，诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、核转录因子κB（nuclear factor kappalightchainenhancer of activated B cells，NFκB）蛋白表达，有明显的抗炎和解热作用。
第七章 蛋白质翻译后修饰与加工
❖ N-糖链的成熟过 程是在高尔基体 内进行的。在糖 蛋白通过高尔基 体膜囊的途中， 甘露糖残基已经 过修剪，N-乙酰 葡萄糖胺、半乳 糖、岩藻糖以及 唾液酸残基都根 据需要连接到糖 蛋白分子上，从 而完成它的加工 （反应1-7）。
4）N-糖链的成熟
3，O-糖链的生物合成
❖ O-糖链的结构比N-糖链简单，但是种类比N-糖链 多，肽链中可以糖基化的主要是丝氨酸和苏氨酸， 此外还有酪氨酸、羟赖氨酸和羟脯氨酸，连接的位 点是这些残基侧链上的羟基氧原子，后者可以和很 多种单糖生成糖苷键，其中以通过GalNAc和丝氨 酸或苏氨酸残基相连的O-糖链(以下简称为OGalNAc糖链)研究得最多，这是因为这类O-糖链分 布最广。
Slex及其模拟物的结构
（3）构成某些抗原的决定子
❖ 聚糖与细胞和生物分子的一个很重要的特性就是表型和抗 原性，据此细胞和分子能彼此区别，人类的ABO血型以及 相关血型抗原性是由糖链决定的。A型和B型抗原决定簇 的不同只是在于糖蛋白和糖脂中的糖链的非还原端的一个 糖残基：A型为N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)；B型为半乳 糖(Gal)。
❖ 许多疾病的发生和发展，如炎症及自身免疫疾病、 老化、癌细胞异常增殖及转移、病原体感染等都 与糖蛋白寡糖链的变化密切相关。
❖ 因此，针对糖链的变化，利用小分子化合物抑制 糖苷转移酶和糖苷酶的催化活性，可以控制糖链 的合成和水解，从而达到治疗疾病的目的。
糖蛋白的去糖基化酶
❖ 去糖基化的目的有三: (一)检测碳水化合物在糖蛋白功能 中的作用。(二)测定糖蛋白中蛋白质部分的分子量,尤其在 重组DNA研究中,证明所产生的蛋白质是否为目的蛋白。 (三)制备抗蛋白质抗体。
❖ 在真核动物 细胞中有 20多种蛋 白质翻译后 修饰过程， 常见的有泛 素化、磷酸 化与去磷酸 化、糖基化 与去糖基化、 脂基化、甲 基化和乙酰
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应用小鼠模型研究蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP1B突变体的
功能
随着蛋白质磷酸化作为一种重要的细胞信号转导机制被越来越多的研
究所关注，磷酸酶作为磷酸化的调节分子，也成为研究的热点之一、酪氨
酸磷酸酶PTP1B是细胞内的一种重要磷酸酶，广泛存在于多种组织和细胞
中。
PTP1B在细胞中发挥着重要的生物学功能，其中包括负调控多种受体
激活的信号通路，调节胰岛素和胰岛素受体的信号转导，参与调控癌细胞
的增殖和凋亡，以及参与免疫细胞的激活和信号传导等。由于PTP1B的重
要生物学功能以及其与多种疾病的关联，对其进行研究非常重要。
近年来，通过对PTP1B基因进行突变，研究人员已经成功获得了多种
PTP1B突变体。这些突变体可以在保留部分或全部蛋白质结构的同时，降
低或完全丧失其催化活性，从而用于研究PTP1B的生物学功能。
研究PTP1B突变体的功能可以采用多种方法，包括体内实验和体外实
验。在体内实验中，可以通过将PTP1B突变体导入小鼠模型中，观察小鼠
的病理变化和生物学表型。例如，可以观察小鼠的血糖水平、胰岛素敏感
性、胰岛素信号通路等指标的变化来研究PTP1B突变体对胰岛素信号转导
的调节作用。此外，还可以观察小鼠的免疫细胞激活状态、肿瘤抑制能力、
骨骼肌代谢等指标的变化，来研究PTP1B突变体在免疫细胞和肿瘤中的生
物学功能。
在体外实验中，可以利用小鼠细胞株或小鼠组织来对PTP1B突变体进
行功能研究。例如，可以通过转染PTP1B突变体表达载体来检测细胞的信
号转导变化，或者利用小鼠组织切片来观察PTP1B突变体对组织结构和功
能的影响。
通过上述实验方法，研究人员可以深入探究PTP1B突变体的功能，并
揭示PTP1B对细胞信号传导、代谢和免疫等生物学过程的调节机制。这些
研究结果对于深入理解PTP1B在生物学过程中的作用，以及开发相关疾病
的治疗策略具有重要的意义。