2021脓毒症性乳酸酸中毒(全文)

2021脓毒症性乳酸酸中毒（全文）乳酸的产生正常状态下人体每天高效的产生乳酸将近1.5mol；因此，乳酸不仅仅是无氧代谢的废物。

相反，乳酸“穿梭”理论强调了乳酸做为氧化分布及糖异生底物的作用，同样在细胞信号传导中也起着同样的作用。

一个部位产生的乳酸可为多个远处组织线粒体呼吸提供预处理燃料，也可以做为肝脏糖异生的底物。

正常状态乳酸主要来源于骨骼肌、皮肤、大脑、肠道、红细胞。

在无组织缺氧状态下，急性肺损伤时，肺部也可产生乳酸；白细胞在吞噬作用下或被脓毒症激活同样也可产生乳酸。

在氧输送受限的病理状态下，其它组织也可生成乳酸。

如图1所示乳酸来源于葡萄糖代谢。

通过磷酸果糖激酶的催化作用下，葡萄糖通过Embden－Meyerh途径转变为丙酮酸。

丙酮酸的进一步代谢可进入两种不同的途径：第一种途径，在有氧状态下丙酮酸进入线粒体，通过丙酮酸脱氢酶复合体催化变成乙酰CoA，进入三羧酸循环。

请注意，硫胺素二磷酸是参与双碳转移的几种酶催化活性所必需的辅酶，包括丙酮酸脱氢酶在内。

一旦进入三羧酸循环，乙酰CoA逐步代谢与电子在高能量状态到低能量状态的转移同时发生，并伴随ATP的产生。

在电子传递链的末端氧气提供一个低能量电子冷阱，1分子葡萄糖经过此途径可产生38分子ATP。

第二个途径，丙酮酸在细胞质中生成乳酸或者从乳酸转化而来。

该途径通过乳酸脱氢酶催化的双向反应，导致正常乳酸与丙酮酸比例接近10：1。

当氧气提供不充足，三羧酸循环不能代谢丙酮酸，乳酸生成（图1A）。

这就是组织缺氧。

然而乳酸产生也可以不依赖于组织缺氧。

丙酮酸通过丙酮酸脱氢酶催化进入三羧酸循环，当焦磷酸（维生素B1）缺乏该反应可被抑制，导致丙酮酸生成乳酸（图1B）。

丙酮酸转化为乳酸需要NADH 及H+参与。

在一些导致细胞环境减少（NADH/NAD+升高）的情况下，例如摄入酒精及酮症酸中毒，可以促进乳酸产生，而不依赖于组织供氧（图1c）。

重要的是，在脓毒症患者中，糖酵解通量的增加导致丙酮酸生成增加，进而乳酸产生，正常乳酸与丙酮酸比例随之增加（图1D）。

例如，在儿茶酚胺治疗及脓毒症期间，糖酵解通量的增加超过了线粒体的氧化能力后可发生剧烈的运动（例如：呼吸做功）。

二磷酸腺苷和无机磷酸盐：ATP的比值和NADH：NAD+比例的升高可增加糖酵解通量。

乳酸的清除乳酸是可以运输的代谢物，可在局部或远隔的线粒体代谢产生能量（转变成丙酮酸进入三羧酸循环）；或者可以做为糖异生的底物（Cori循环）。

乳酸代谢主要在肝脏，其次在肾脏。

在一些情况下比如训练、β肾上腺受体兴奋、休克，心肌细胞可利用乳酸供能。

当大脑的代谢需求增加时也可同样消耗乳酸。

乳酸清除能力下降同样可导致乳酸浓度升高，但不与组织缺氧相关（图1E）。

酸来自哪里？需要注意的是从葡萄糖到丙酮酸的糖酵解通量产生H+，但是丙酮酸转换成乳酸同样消耗同等量H+，因此乳酸增加导致的高乳酸血症本身并不是酸中毒。

那么酸来自哪里？ATP水解是H+的主要来源（质子=酸）。

这种酸被三羧酸循环快速消耗。

因此，在组织缺氧的情况下，三羧酸循环通量降低，从而三羧酸循环消耗H+减少时，酸产生增加。

巧合的是，三羧酸循环通量减少时，同时乳酸产生增多（图1A），所以组织缺氧的酸中毒临床表现为“乳酸性酸中毒”。

但是这并不意味着乳酸产生增加（图1B －D）或乳酸消耗减少（图1E）就是由于组织缺氧造成的。

乳酸酸中毒的病因从临床角度上讲，高乳酸血症的发生是因为乳酸产生增多、乳酸利用及清除减少，或者两者皆有。

脓毒症和休克是高乳酸血症的常见原因。

Dugas和同事们的研究表明在需要应用血管活性物质的脓毒性休克的患者中，其中超过一半的患者乳酸浓度升高。

这个结论近期再次被证实：将近三分之二的严重脓毒症及脓毒性休克患者乳酸浓度升高。

组织缺氧是乳酸性酸中毒一个主要且重要的原因。

但是就像之前讨论过的那样，脓毒症期间的高乳酸血症并不简单的是由于全身氧输送不足造成。

对濒死患者的观察表明：通常在继全身无氧代谢发生之后的一小时内患者迅速死亡；然而脓毒症患者可以持续存在高乳酸血症。

因此，除了组织缺氧，其他原因还必须考虑（但是不要以忽略不充分治疗组织缺氧的可能性为代价！）。

表1列出了由Cohen和Woods描述的脓毒症患者乳酸酸中毒的其他原因。

这些可能的病因必须在适当的时候考虑及处理。

脓毒症中的乳酸酸中毒全身氧输送不足脓毒症及脓毒性休克引起的乳酸酸中毒传统解释为氧输送不能满足机体氧需求，导致组织缺氧（如图2）。

对于脓毒症病人早期的研究发现：这类病人的全身氧输送量和氧消耗量之间存在一种倾斜的线性关系，当氧耗－氧输送关系的斜率被发现低于无氧代谢的开始氧输送临界点，从而提示这是组织缺氧的证据（如图2）。

后来发现这种倾斜的线性关系是人为的，而且旨在提高氧输送去满足潜在未满足的氧需的临床试验并没有提高生存率，反而可能提高死亡率。

然而，在脓毒症早期，血流动力学复苏可降低乳酸浓度，而在感染性休克的患者中可以观察到乳酸:丙酮酸比值升高（提示组织缺氧的指标）。

理解这种感染性休克患者中不一致的结果，这对于区分早期复苏阶段和复苏后阶段是很重要的。

氧输送缺不足发生在感染性休克以及其他类型的休克中，事实上，这是休克的定义。

氧输送不足到死亡的时间窗很窄，小于1小时，这强调了早期和充足的血流动力学复苏的重要性（由最佳复苏方案驱动的）。

在最近的随机对照的研究中表明（RCTs），通过容量管理、应用输注性血管收缩剂、以及提供氧需相关的氧输送来取得合理生理目标的多种复苏方案均可高效的将脓毒性休克的死亡率从40％－60％降至大约20％。

在感染性休克早期复苏阶段无氧代谢是乳酸酸中毒的关键因素。

在脓毒症及脓毒性休克的患者中，在提高生存率方面，早期抗生素治疗及早期血流动力学复苏相联合已成为革命性的方案。

最初积极的复苏目的在于解决组织缺氧导致的乳酸酸中毒。

在最初复苏之后，其他原因所致的高乳酸血症必须要考虑在内。

氧输送不足不能完全解释持续的高乳酸血症。

例如当体内氧输送量为氧输送拐点3倍时同样会出现乳酸浓度升高。

在这些复苏后的重症患者中，氧输送的增加并没有导致氧耗的增加，并且在脓毒症患者中氧输送、混合静脉血氧饱和度或乳酸酸中毒三者之间没有一致关系。

此外许多脓毒症及脓毒性休克的患者乳酸:丙酮酸比值正常，而他们存在乳酸酸中毒。

乳酸酸中毒可以发生在没有缺氧的组织中，比如肌肉、肠粘膜、心脏、肺和大脑。

有趣的是在毒性休克患者中艾司洛儿的应用虽然减少了氧输送，但也降低了血浆乳酸浓度。

因此，除了全身氧输送不足还要考虑其他导致高乳酸血症的病因（表1）。

组织氧摄取及微循环受损脓毒症导致组织摄取氧的能力下降。

通常情况下，在无氧代谢和乳酸产生之前大多数组织可以摄取70％的氧输送量（图2A）。

在脓毒症患者中氧摄取率临界值下降到50％或更少，以至于在氧输送通常是可以满足有氧代谢需求的情况下，乳酸形成增加（图2B）。

内皮炎症反应导致微循环功能障碍，所以局部与微环境氧输送和氧需求不平衡。

不均一的组织缺氧产生了乳酸。

另外脓毒症患者存在线粒体功能障碍，以至于甚至在氧合充足的组织中，可以发生无氧代谢以及丙酮酸转化成乳酸。

因此即使整个身体和器官氧输送充足，无氧代谢也可以发生。

所以存在一个推论：增加全身氧输送(提高心输出量或提高血红蛋白增加携氧能力)不可以纠正组织氧摄取。

通过β2受体激动剂导致糖酵解通量与Na+－K+－ATP酶活性增加脓毒症患者静息代谢率增加导致糖代谢增加。

糖酵解通量可超过丙酮酸脱氢酶的催化使丙酮酸转化成乙酰辅酶A的能力。

因此，丙酮酸不可避免的在乳酸脱氢酶的催化下转化成乳酸。

在感染性休克的动物模型和脓毒症患者中发现内源性肾上腺素和去甲肾上腺素增加，并且和高乳酸血症相关。

Na+－K+－ATP酶活性增加，并且与通过β2受体激动剂导致的糖酵解通量相关。

这些结果得到了研究的支持：在感染性休克或当肾上腺素诱导糖酵解产生时，β2受体阻滞剂比如艾司洛尔和Na+－K+－ATP酶抑制剂（哇巴因）可使乳酸产生减少。

乳酸清除减少在血流动力学稳定的脓毒症患者中，高乳酸血症的原因是乳酸清除障碍而不是乳酸产生过多。

尽管肝脏乳酸清除受损并不是发生在所有的脓毒症患者中，但是其成为既往存在或新发肝功能障碍患者的重要问题。

来源于肝功能障碍长期或临时的乳酸浓度升高可能引起不适当的进一步复苏工作，包括有害的液体治疗或进一步的儿茶酚胺的应用，都可能导致问题复杂化。

乳酸酸中毒的诊断、预后和治疗的临床意义如何检测及何时应该进行乳酸检测尽管阴离子间隙增宽可被当作乳酸酸中毒的诊断筛查工具，但是阴离子间隙正常时并不能排除乳酸酸中毒的可能，在乳酸酸中毒时，高达50％时程内表现为阴离子间隙是正常的。

即使是在确诊了乳酸酸中毒的情况下，也还要考虑其它引起阴离子间隙增宽的原因。

因此，检测血乳酸浓度是很有必要的。

虽然在大多数情况下，静脉血乳酸浓度较动脉血乳酸浓度轻度升高，但这二者之间具有非常高的相关性r=0.94(95％CI, 0.91－0.96)。

所以不管是静脉血还是动脉血均可以进行乳酸测定。

采血后血标本需要在15min内进行检测，如果时间不允许则需要把标本置于冰块中，以防因红细胞和白细胞的代谢活动导致乳酸浓度升高。

应用血乳酸检测结果来对急危重症患者进行分诊是一款有效的工具，尤其是对血流动力学参数正常的患者。

最新版的严重脓毒症和脓毒性休克管理的国际指南（拯救脓毒症运动）推荐在患者就诊3小时之内就应该进行血乳酸检测。

高乳酸血症（血乳酸浓度＞4 mmol/L）是诊断严重脓毒症的标准之一。

对于发热性粒细胞减少伴血流动力学稳定的患者，高乳酸血症与48小时之内进展为脓毒性休克是相关的。

乳酸与预后无论高乳酸血症是因为真正的组织缺氧引起，还是因为对脓毒症的适应性反应糖酵解增加引起，严重脓毒症过程中的高乳酸血症与死亡率的增加是相关的。

脓毒症相关的不伴有高乳酸血症的低血压比伴随乳酸酸中毒的脓毒性休克预后要好。

许多研究表明最初或持续的高乳酸血症与不良预后相关，但还没有明确的乳酸浓度拐点值。

在血压正常的脓毒症患者中发现，乳酸浓度大于4 mmol/L是高死亡率的独立危险因素，因此需要尽早识别和进行适当复苏治疗。

然而，在脓毒性休克的患者中，乳酸浓度中间值(2－4 mmol/L)甚至是正常范围高限(1.4－2.3 mmol/L)与低至正常乳酸浓度相比，均提示预后不良。

乳酸－机体对治疗发生反应的标志一般来说，升高的乳酸浓度出现下降与较好的预后相关，并且可能反映着治疗的有效性。

Jansen and colleague进行了一项多中心RCT研究，把以乳酸为导向的治疗与对照组进行比较，发现当对预定风险进行校正时，医院病死率出现明显的下降。

最近的一项研究把在急诊科复苏期间以乳酸浓度正常化为目标的治疗组与没有进行连续性乳酸浓度监测组进行对比，结果显示前者死亡率更低，ICU住院时间更短，连续的器官障碍评价分数更低，非机械通气天数及非血管加压药治疗天数更长。