呋喃妥因的合成新工艺
呋喃妥因的合成工艺
呋喃妥因的合成工艺一、呋喃妥因介绍呋喃妥因的英文名为Nitrofurantion，化学名为1-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2,4-imidazolidinedione。
美国Norwich Eaton制药公司研发出的一种常用于泌尿感染治疗的药物。
1953年在美国上市，是硝基呋喃类抗菌药物，主要用于肾炎、膀胱炎、肾盂炎、尿道炎等[1]。
分子式为C8H6N4O5，分子量为238.16。
它的化学结构式为：二、呋喃妥因合成现状目前该药物主要生产方式包括：其一为通过对1-氨基海因酸盐和糠醛缩合，研制成功糠醛缩氨基乙内酰脲，使用浓硫酸和硝酸混合得到混酸粗品，在-5℃下硝化，不仅有一定危险性，同时在合成的时候会产生大量酸水。
其二为使用1-氨基海因酸盐和5-硝基糠醛缩二乙酸酯缩合制成。
此法在制备5-硝基糠醛缩二乙酸酯的时候需要对糠醛中的醛基使用醋酐保护，剂量需要较大会产生很多氮氧化物气体。
目前我国采用此法合成呋喃妥因。
其三可通过剧毒品异氰酸钾等四步反应得到。
其四可由尿素与水合阱缩合后，在碱性条件下让产物与氯乙酸乙酯等五部反应之后得到最终产品。
其五，使用5-硝基-2-呋喃醛、N-（亚苄幕)、1-氨基海因（A）、1-亚环已基氨基海因（B）、N-(正亚庚基）-1-氨基海因（A)合成呋喃妥因[2]。
三、呋喃妥因的合成路线我采用的工艺路线是在方法四的基础上改进呋喃妥因的合成工艺，用氯乙酸甲酯代替氯乙酸乙酯，在反应过程中可以回收副产品甲醇，制备得1-氨基乙内酰脲和5-硝基糠醛二乙酯在盐酸水溶液中进行缩合反应，最后得到产品。
该过程避免硝化反应这一危险操作。
优点有：工艺流程短，不需要精致处理，设备投资少而且直接生产出产品，杂质少，“三废”处理量少。
呋喃妥因采用化学合成的方法，以丙酮、水合肼、尿素、5-硝基糠醛二乙酯等为起始反应原料，经缩合、环和、水解等过程最终制的产品呋喃妥因。
生产过程分为三个工段，分别为丙酮缩氨基脲制备、1-氨基乙内酰脲的制备、呋喃妥因的制备。
呋喃妥因----最便宜有效的抗泌尿感染药
呋喃妥因----最便宜有效的抗泌尿感染药呋喃妥因呋喃妥因，别名呋喃坦丁，呋喃坦啶，硝呋妥因，硝基呋喃妥因，Furadantin，Furan，Furantoin，Macrodantin，Urantoin英文/拉丁名称，Nitrofurantion本品为鲜黄色结晶性粉末；无臭，味苦；遇光色渐变深。
本品在二甲基甲酰胺中溶解，在丙酮中微溶，在乙醇中极微溶解，在水或氯仿中几乎不溶。
简介(呋喃坦啶，硝呋妥因)Nitrofurantoin (Furadantin,Furantoin)呋喃妥因通用名呋喃妥因化学名1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮拼音名FUNANTUOYIN英文名NITROFURANTOINCAS No. 67-20-9结构式分子式C8H6N4O5分子量238.16规格50mg作用与用途呋喃妥因本品为合成抗菌药，抗菌谱较广，对大多数革兰阳性菌及阴性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。
临床上用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。
剂量与用法口服：成人0.1g/次，4次/日；副作用前列腺1 较常见的有恶心、呕吐、偶有过敏反应，如红斑、皮疹、药物热及气喘等。
2 可引起溶血性贫血、黄疸和周围神经炎。
药理药效学中枢神经本品的作用机制尚不十分明了，可能与干扰细菌酶系，导致细菌代谢紊乱有关。
依浓度的不同，呋喃妥因可具抑菌或杀菌效能。
药动学本品的微晶型在小肠内迅速而完全吸收，大结晶型的吸收较缓，引起的胃肠道刺激也较强。
血清中药物浓度很低，高浓度出现于尿中，肾中的药物浓度可能也较高。
本品也可经胎盘进入胎儿循环。
蛋白结合率为60%，部分在体内为各组织（包括肝脏）灭活，T1/2为0.3～l小时。
肾小球滤过为主要排泄途径，少量自肾小管分泌和重吸收。
30～40%迅速以原形自尿排出，大结晶型的排泄较馒。
适应症线粒体①敏感大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿路感染；②预防尿路感染。
人工合成抗菌药 (2)
伤寒
Thomson’s theories on typhoid, a major killer, were derided.
伤寒表现：
持续高热 伤寒病容 玫瑰疹 肝脾肿大 相对缓脉
6、不良反应 1.胃肠道反应 S毒性 不宜用于有中枢神经系统病史 者，尤其是有癫痫病史的患者。 3.皮肤反应及光敏性皮炎 4.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不 宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全 的小儿。
常用药物临床应用： 1.流行性脑脊髓膜炎 磺胺嘧啶（sulfadiazine， SD）首选预防流行性脑脊髓膜炎； 2.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎 啶 选用柳氮磺吡
3.烧伤或大面积创伤后的创面感染, SML和SD-Ag SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML 。 4.沙眼、角膜炎和结膜炎
三、其他合成类抗菌药
人工合成抗菌药
内容提要
喹诺酮类药物 概述 各种喹诺酮类药物的特点 磺胺类药物
其他合成类抗菌药 TMP与SMZ 呋喃妥因与呋喃唑酮 甲硝唑
一、喹诺酮类药物
人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细
菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑 制作用的抗菌药物。
一、概 述 1、分类 第一代 萘啶酸 是1962年用于临床的第一个喹诺酮 类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已 不用。 第二代 吡哌酸 抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸 收，不良反应较萘啶酸少，仅限于治疗泌尿道和 肠道感染
呋喃类药物残留检测技术的研究
1 绪论1.1 研究意义呋喃类抗生素是一种具有五元环结构的有机物，其含有一个5-硝基呋喃官能团，目前普遍被人工合成用来作为抗菌药物。
呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃西林、呋喃妥因都属于这类药物。
作为一种广谱抗菌药, 能对多种革兰氏阳性及阴性细菌产生抑制，同时对部分真菌和原生动物也具有一定效果。
呋喃类抗生素曾被广泛应用于养殖业中。
但是硝基呋喃类药物及其残留具有很大的危害。
目前国内外都对呋喃类物质的控制相当严格。
美国颁布法规:食源性动物禁止使用呋喃唑酮和呋喃妥因。
韩国禁止呋喃唑酮等应用于生猪养殖。
欧盟则对所有肉类中硝基呋喃实施零容忍。
在我国，早在02年农业部就在《食品动物禁用兽药及其他化合物清单》中将硝基呋喃类药物禁止。
由于监管机制不健全，同时硝基呋喃的成本低廉效果较好的利益驱动，虽然我国已明文禁止此类药物在养殖业中的使用，但相关个案仍屡屡发生。
例如，06年阳澄湖大闸蟹致癌事件，就是在养殖过程中使用硝基呋喃所导致的。
欧盟也曾检出自中国进口的兔肉、鱼虾、禽肉中含有呋喃类药物残留。
由于抗生素的检出量是世贸组织规定的肉类食品贸易的重要技术参考，因此这类药物的残留将大大制约我国的肉类出口。
加强对我国肉类产品呋喃类兽药残留的检测和监控，势在必行。
为保障人民的身体健康、有效控制硝基呋喃类药物在兽肉生产中的使用和对其残留量进行监控，大力开展硝基呋喃类药物残留检测技术的研究是非常必要的。
1.2 呋喃类兽药简介呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃西林、呋喃妥因是常见的四种人工合成的硝基呋喃类抗菌药。
普遍呈黄色粉末状，无味或略苦，性质稳定。
其中常用的呋喃西林难溶于水(1∶4200），微溶于乙醇(1∶590)；呋喃唑酮几乎不溶于水和乙醇；呋喃妥因几乎不溶于水，微溶于乙醇。
1.2.1 呋喃唑酮呋喃唑酮，又名痢特灵，相对分子质量225.2。
呈黄色粉末状（偶尔有黄色晶体出现）。
呋喃唑酮可溶于氯仿，难溶于水和乙醇。
光照后颜色会变深，碰到碱性物质容易分解。
一种呋喃妥因肠溶片的制备方法[发明专利]
![一种呋喃妥因肠溶片的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/7630f673bf1e650e52ea551810a6f524ccbfcb37.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810373293.6(22)申请日 2018.04.24(71)申请人 江苏四环生物制药有限公司地址 214000 江苏省无锡市江阴市滨江开发区定山路10号(72)发明人 丁月萍 沈振宇 宋紫薇 江永红 (74)专利代理机构 北京商专永信知识产权代理事务所(普通合伙) 11400代理人 高之波 储振(51)Int.Cl.A61K 9/40(2006.01)A61K 9/32(2006.01)A61K 9/36(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 31/4178(2006.01)A61P 31/04(2006.01)(54)发明名称一种呋喃妥因肠溶片的制备方法(57)摘要本发明提供了呋喃妥因肠溶片的制备方法，包括将呋喃妥因、淀粉、润滑剂、羧甲基淀粉钠用80目筛网过筛，投入湿法制粒机后干混10～15分钟，加入10％淀粉浆，搅拌制粒；将制得的颗粒置于沸腾干燥器内，在70℃～80℃沸腾干燥30～40分钟，将经过干燥的颗粒过筛整粒，并加入润滑剂、羧甲基淀粉钠、二氧化硅，总混10分钟；在湿法混合制粒机中湿法造粒，得湿颗粒；将湿颗粒干燥后压片制成芯丸；在芯丸的表面由内向外依次包裹明胶层、肠溶衣层、粉衣层及糖衣层。
本发明所揭示的一种呋喃妥因肠溶片的制备方法所需要的辅料明显减少，克服了传统的呋喃妥因肠溶片中所辅料含量过多的缺陷，并提高了生物利用度，降低了呋喃妥因肠溶片的生产成本。
权利要求书1页 说明书3页CN 108553443 A 2018.09.21C N 108553443A1.一种呋喃妥因肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将呋喃妥因、淀粉、润滑剂、羧甲基淀粉钠用80目筛网过筛，投入湿法制粒机后干混10～15分钟，加入10％淀粉浆，搅拌制粒；S2、将制得的颗粒置于沸腾干燥器内，在70℃～80℃沸腾干燥30～40分钟，将经过干燥的颗粒过筛整粒，并加入润滑剂、羧甲基淀粉钠、二氧化硅，总混10分钟；S3、在湿法混合制粒机中喷入粘合剂，通过湿法造粒，得湿颗粒；S4、将湿颗粒转移至烘箱，在50±5℃环境下干燥至失重低于3％，出料，过40目筛网整粒，并使用压片机压片成型并制成芯丸；S5、在芯丸的表面由内向外依次包裹明胶层、肠溶衣层、粉衣层及糖衣层，以制得呋喃妥因肠溶片。
呋喃妥因——精选推荐
呋喃妥因Nitrofurantoin【其它名称】呋喃呾啶、呋喃坦啶、呋喃妥因钠、硝呋妥因、硝基呋喃妥英、Furadantin、Ivadanfin、Nitrofurantoin Sodium、Nitrofurantoinum【临床应用】1．用于治疗敏感菌所致的急性单纯性下尿路感染。
2．也可用于尿路感染的预防。
【药理】1．药效学作用机制呋喃妥因为人工合成的硝基呋喃类抗菌药，其抗菌作用机制在于：敏感菌可以将本药还原成活性产物，该活性产物能抑制乙酰辅酶A等多种酶而改变细菌的核糖体蛋白及其它大分子蛋白，导致细菌代谢紊乱并损伤其DNA。
根据药物浓度的不同，呋喃妥因可具有抑菌或杀菌作用。
本药作用特点是抗菌活性不受脓液及组织分解产物的影响，在酸性尿中的活性较强。
抗菌谱本药对大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、肠球菌属、金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌具有较强的抗菌活性；对淋球菌、枯草杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等也有良好的抗菌作用。
本药对铜绿假单胞菌、变形杆菌属、沙雷菌属无效。
2．药动学呋喃妥因口服易吸收，生物利用度在空腹时为87％，在进食时为94％。
药物吸收后在血清中浓度较低，在肾中的药物浓度较高，在尿液中可达有效治疗浓度。
可透过胎盘屏障和血-脑脊液屏障。
本药蛋白结合率为60％，约2/3药物在体内被各组织(包括肝脏)迅速代谢灭活；肾功能正常者半衰期为0.3-1小时。
药物主要经肾小球滤过，少量经肾小管分泌和重吸收。
30％-40％的药物迅速以原形随尿液排出；另有部分药物可经胆汁排泄。
血液透析可有效清除药物。
【注意事项】1．交叉过敏对一种硝基呋哺类药过敏者对其它硝基呋喃类药也可能过敏。
2．禁忌症 (1)对呋哺妥因或其它硝基呋喃类药过敏者。
(2)严重肾功能减退者(肌酐清除率小于50ml／min)。
(3)新生儿。
(4)孕妇。
3．慎用(1)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者。
(2)周围神经病变者。
(3)肺部疾病患者。
(4)肾功能减退者。
呋喃妥因代谢物不合格项目小知识
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呋喃妥因的合成新工艺
糠醛和 12氨基海盐酸盐缩合制得糠醛缩氨墓乙内酰 脲 ,再用硝酸和浓硫酸混酸硝化得粗品 。选用方法 二合成路线 ,按文献[2] 报道方法制得的粗品熔点为 233. 5～234. 5 ℃。通过对混酸浓度的调整 ,得粗品 熔点为 248. 5～250. 5 ℃,经 DMF 重结晶制得了符合 中国药典 2005 年版的产品 。 1 仪器与试剂
62溴222甲氧 基萘浓度Π%
90. 7 93. 0 98. 3
由上表中数据可知 ,在还原反应过程 ,用锌粉作 还原剂反应最完全 ,跟踪分析未见有未反应的二溴 物 ,而用铁粉和锡粒作还原剂 ,不论条件如何改变 , 均有少量未反应的二溴物存在 ,这与它们的金属活 动性顺序相一致 :锌 > 铁 > 锡 。 2. 4 产品精制处理方法讨论
目标产物 1 的后处理过程 ,文献[8] 报道用环己 烷重结晶 ,本研究曾尝试用此方法精制 ,但效果不 好 ,精制收率只有 60 % ,而在母液中产品含量仍高 达 52 %( HPLC) ,损失较大 ,因此改用硅胶柱层析提 纯 ,收率高达 95 %以上 。 3 结论
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1 ,62二溴222甲氧 基萘浓度Π%
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2. 3 不同还原剂对反应的影响 文献[4] 中 ,62溴222萘酚 2 的合成用锡作还原剂 ,
文献[8] 中 62溴222甲氧基萘 4 的合成用铁作还原剂 , 在此均改为用还原活性更强的锌粉作还原剂 ,收率 大大提高 。本研究为了还原除去中间体 1 位的溴 , 在相同条件下 ,分别用金属锡 、铁和锌作还原剂进行 实验研究 ,具体见表 2 、表 3 。
·252 ·
化 学 世 界
2007 年
双水相体系相比 ,离子液体双水相体系分相时间短 、 粘度低 、萃取过程不易乳化且离子液体可以回收利 用等优点 ,这些优点刚好克服了传统双水相体系的 缺点 ,因此离子液体双水相在生物分离工程中具有 广阔的应用前景 。但是离子液体双水相研究还处于 刚刚起步阶段 ,许多问题还有待于进一步解决 。如 溶质在离子液体双水相体系中的分配机理 ,溶质的 分配模型 ,寻找更为廉价温和的离子液体双水相体 系 ,离子液体双水相体系与其它分析技术的结合 ,离 子液体和被萃取物的高效回收利用等 ,所有这些问 题都有待于进一步解决 。
[2 ] Gutowski K E ,Broker G A ,Willauer H D , et al. J Am Chem Soc[J ] ,2003 ,125 :663226633.
[3 ] 刘术军 ,离子液体 —盐 —水新型双水相体系的液液相 平衡及其应用[D ] . 辽宁大学硕士学位论文 ,200525.
目标产物 1 的后处理过程 ,文献[8] 报道用环己 烷重结晶 ,本研究曾尝试用此方法精制 ,但效果不 好 ,精制收率只有 60 % ,而在母液中产品含量仍高 达 52 %( HPLC) ,损失较大 ,因此改用硅胶柱层析提 纯 ,收率高达 95 %以上 。 3 结论
以 22萘酚为起始原料 ,经过溴化 、还原和甲基化 或先经过甲基化 ,再溴化还原两条路线制得 62溴222 甲氧基萘 , 最后经格氏反应制得 62甲氧基222萘甲 醛 ,产品经硅胶柱层析提纯 ,收率高 (总收率达 67 % ,比文献值[8] 提高近 10 %) ,反应条件温和 ,操作 简便 ,适宜工业化生产 。目标产物用 IR ,1 H NMR 表 征 ,验证结构正确 。
7562759. [9 ] 邓凡政 ,郭东方. 分析化学[J ] ,2006 ,34 :145121453.
合成线路见下式 。
呋喃妥因的合成新工艺
戚雪勇1 , 吴修艮2
(1. 江苏大学药学院 江苏 镇江 212001 ; 2. 利君集团镇江制药有限责任公司 ,江苏 镇江 212001)
呋喃妥因 (1) 英文通用名为 Nitrofurantoin ,化学 名为 12[ [ ( 52nitro222furanyl ) methylene ] amino ]22 , 42 imidazolidinedione 。美 国 Norwich Eaton 制 药 公 司 研 发 ,1953 年在美国上市 ,是硝基呋喃类抗菌药物 ,主 要用于肾炎 、肾盂炎 、膀胱炎 、尿道炎等 。该药目前 生产方法主要有二种 ,方法一[1] 是以 52硝基糠醛缩 二乙酸酯和 12氨基海因盐酸盐缩合而制得 。该方法 制备 52硝基糠醛缩二乙酸酯时对糠醛的醛基先用醋 酐进行保护 ,需用大量醋酐 ,且有较多氮氧化物气体 产生 。目前国内均采用此路线生产 。方法二[2] 是用
[5 ] Utley J H P , Rozenberg G G. Electroorganic reactions. Part 56 : anodic oxidation of 22methyl2and 22benzylnaphthalenes : factors influencing competing pathways [ J ] . Tetrahedron , 2002 ,58 (26) :525125265.
呋喃妥因 (1) 250 mL 三口烧瓶中投入浓硫酸 75 mL 降温至 - 11 ℃时分两次共投入 (2) 20 g (0. 20 mol) ,温度控 制在 0 ℃以下 。投料结束 ,搅拌 20 min ,滴加混酸 (16. 5 mL浓硫酸 ,6 mL 硝酸 ,2 mL 工业发烟硝酸) 温 度控制在 - 4 ℃以下 ,滴加结束后搅拌 10 min 。将 所得混和液倒入 300 g 冰和 700 mL 水的冰水中并搅 拌 ,静置 2 h ,抽滤 ,用水洗涤 ,烘干得粗品 16. 5 g(mp 248. 5～250. 5 ℃分解) 。 取 8 g 粗品溶于 48 mL DMF 中 ,搅拌并加热至 40 ℃,投入2 g活性炭 ,维持15 min ,抽滤并用少许
[7 ] Chen F E , Liu J D , Fu H P , et al. Tetrabutylammonium peroxydisulfate in organic synthesis ; VII. A facile and efficient method for the regeneration of carbonyl compounds from semicarbazones by tetrabutylammonium peroxydisulfate [J ] . Synthetic Communications ,2000 ,30 (13) :229522299.
主要参考文献 :
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糠醛和 12氨基海盐酸盐缩合制得糠醛缩氨墓乙内酰 脲 ,再用硝酸和浓硫酸混酸硝化得粗品 。选用方法 二合成路线 ,按文献[2] 报道方法制得的粗品熔点为 233. 5～234. 5 ℃。通过对混酸浓度的调整 ,得粗品 熔点为 248. 5～250. 5 ℃,经 DMF 重结晶制得了符合 中国药典 2005 年版的产品 。 1 仪器与试剂
[4 ] 夏寒松 ,余 江 , 胡 雪 生 , 等. 化 工 学 报 [J ] , 2006 , 57 : 214922151.
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12氨基海因盐酸盐 糠醛 ,其余试剂为分析纯 2 方法与结果
糠醛缩氨基乙内酰脲 (2) 在 2000 mL 的烧瓶中加入 100 g (0. 66 mol) 12氨
基海因盐酸盐和水 1000 mL ,室温下搅拌至全溶 ,滴 加 64. 7 g(0. 66 mol) 工业糠醛 。滴加结束维持 1 h , 抽滤 ,用水洗涤 ,烘干得 (2) 124. 6 g ( 收率 97. 8 % , mp272～273 ℃分解) 。
62溴222甲氧 基萘浓度Π%
90. 7 93. 0 98. 3
由上表中数据可知 ,在还原反应过程 ,用锌粉作 还原剂反应最完全 ,跟踪分析未见有未反应的二溴 物 ,而用铁粉和锡粒作还原剂 ,不论条件如何改变 , 均有少量未反应的二溴物存在 ,这与它们的金属活 动性顺序相一致 :锌 > 铁 > 锡 。 2. 4 产品精制处理方法讨论
[6 ] He C ,Li S ,Liu H , et al. J Chromatogr A [J ] ,2005 ,1082 : 1432149.
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62. [8 ] 刘庆芬 ,胡 雪 生 , 王 玉 红 , 等. 科 学 通 报 [J ] , 2005 , 50 :
表 2 不同还原剂对 62溴222萘酚合成反应的影响
催化剂类型
1 ,62二溴222甲氧 基萘浓度Π%
62溴222萘酚 浓度Π%
锡粒
3. 9
92. 2
铁粉
0. 02
97. 5
锌粉
0. 0
97. 6
表 3 不同还原剂对 62溴222甲氧基萘合成反应的影响
催化剂类型
锡粒 铁粉 锌粉
1 ,62二溴222甲氧 基萘浓度Π% 8. 2 4. 4 0. 0
[8 ] 殷敦祥 ,俞宝骝 ,稽 汝. 美酮制备工艺 [J ] . 中国医药 工业杂志 ,1990 ,21 (5) :1952196.
(上接第 252 页)
DMF 洗涤 ,滤液中慢慢滴加 30 mL 水 ,静置 2 h ,抽 滤 ,并用少量甲醇洗涤 ,再用蒸馏水洗涤 ,脱水 、烘干 得 (1) 6. 5 g ,mp 258～261 ℃(分解) 。按《中国药典》 2005 版呋喃妥因检测方法检测 ,质量合格 。 3 讨论
参考文献 :
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