FIZZ1分子通道在肺组织纤维化中的作用
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路是一种在多个细胞发育和组织再生过程中起重要作用的信号通路。
近年来的研究表明，NOTCH信号通路与肺纤维化的发病机制密切相关。
肺纤维化是一种慢性炎症反应引起的呼吸系统疾病，其特征是肺泡结构的破坏和纤维组织的增生。
NOTCH信号通路是由NOTCH受体与配体结合后激活的一条信号传导途径。
研究发现，NOTCH信号通路在肺纤维化的发生和发展中发挥了重要的作用。
NOTCH信号通路可以促进纤维母细胞的增殖，并抑制它们的凋亡。
这会导致肺纤维化过程中纤维母细胞的大量积聚。
NOTCH信号通路可以促进成纤维细胞的转分化为活化的纤维母细胞。
活化的纤维母细胞会释放大量的胶原蛋白和其他纤维化相关因子，导致纤维组织的过度积聚。
研究还发现，NOTCH信号通路参与了炎症反应过程中的多种细胞因子的调节，进一步促进了肺纤维化的发展。
针对NOTCH信号通路在肺纤维化发病机制中的作用，许多研究通过调控NOTCH信号通路的活性来改变肺纤维化的进程。
一些研究通过抑制NOTCH受体或配体的表达来抑制纤维母细胞的增殖和转分化。
其他研究则尝试通过激活NOTCH信号通路来促进纤维母细胞的凋亡。
还有一些研究使用药物来调节NOTCH信号通路的活性，以治疗肺纤维化。
NOTCH信号通路在肺纤维化的发病机制中起着重要的作用。
近年来的研究表明，调控NOTCH信号通路的活性可能是治疗肺纤维化的一种新方法。
仍需要进一步的研究来深入了解NOTCH信号通路在肺纤维化中的具体作用，以及开发更有效的治疗策略。
tgfβ1诱导细胞纤维化原理
tgfβ1诱导细胞纤维化原理TGFβ1是一种可溶性的胞外基质蛋白质，它是一种调节细胞增殖、分化和存活的重要因子。
在一系列疾病的发生和发展过程中，TGFβ1因其促进细胞增殖、纤维素合成、氨基酸蛋白酶抑制和细胞外基质（ECM）的重构而扮演着重要的角色，其中包括肝纤维化、肾小球肾炎、心血管疾病和结缔组织疾病等。
TGFβ1通过与其上游的细胞膜受体结合，激活其下游信号转导途径，进而调节基因表达及细胞功能。
信号途径通过TGFβ受体I和受体II的配对作用及某些三磷酸腺苷（ATP）结合酶的介导而被激活。
TGFβ特异性结合到受体II，然后激活受体I，从而促进Smad蛋白激酶的磷酸化，并激活其他的信号通路，如蛋白激酶A、钙离子通路、线粒体和核因子κB（NF-κB）等途径。
这些途径介导了TGFβ1对细胞的增殖、转化、迁移、凋亡、细胞外基质合成和纤维化等过程的调节。
在纤维化过程中，TGFβ1诱导了细胞外基质的合成和分泌。
这些细胞外基质主要是胶原和非胶原物质，其中包括纤维连接蛋白、透明质酸、弹性蛋白、大分子基质蛋白和糖蛋白等。
TGFβ1通过诱导基因转录和促进蛋白质合成来刺激细胞外基质合成。
TGFβ1还能够抑制氨基酸蛋白酶的表达和活性，从而导致基质蛋白的蓄积和沉积。
TGFβ1还能影响细胞黏附-去黏附分子，从而影响细胞-ECM相互作用的稳定性和机械特性。
在TGFβ1诱导的纤维化过程中，细胞的表型也发生了变化。
普遍认为，这些变化包括增殖、转化、巨噬细胞-纤维细胞转化以及细胞形态的改变。
增殖和转化既可以由不同细胞系的增殖，也可以由巨噬细胞-纤维母细胞的转化来引起，这些细胞具有合成和分泌胶原、纤维素和弹性蛋白的能力。
负责信号转导的Smad蛋白，特别是Smad2/3蛋白，也参与了TGFβ诱导的细胞纤维化过程。
TGFβ1是一个在细胞增殖、分化和存活中起重要作用的因子。
在纤维化过程中，TGFβ1通过诱导基因转录、P53信号熵途径的激活以及转换生长因子β1调节亚基家族中Smad蛋白的激活等途径，调控了细胞外基质合成和细胞表型，促进纤维素、胶原和弹性蛋白等物质的沉积和积累，从而引起组织或器官的纤维化。
纤溶酶原激活物抑制物-1在肺血栓栓塞症、肺纤维化、支气管哮喘中的作用研究进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.024.013作者单位:150001哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科二病房纤溶酶原激活物抑制物-1在肺血栓栓塞症㊁肺纤维化㊁支气管哮喘中的作用研究进展祝颖 孔英君 李世敏ʌ摘要ɔ 纤溶酶原激活物抑制物-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一,是纤溶酶原激活物快速㊁专一㊁有效的生理抑制剂,可影响由组织型纤溶酶原激活物参与的纤溶过程,以及尿激酶型纤溶酶原激活物参与的生理病理条件下纤维蛋白溶解㊁细胞外基质循环㊁细胞迁移㊁组织修复㊁肿瘤浸润及转移等过程㊂ʌ关键词ɔ 纤溶酶原激活物抑制物-1;肺血栓栓塞症;肺纤维化;支气管哮喘R e s e a r c h p r o g r e s s o n e f f e c t o f p l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1o n p u l m o n a r y t h r o m b o e m b o l i s m ,p u l m o n a r yf i b r o s i s ,a n db r o n c h i a l a s t h m a Z HUY i ng ,K O N GY i n g -j u n ,L IShi -m i n .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r yM e d i c i n e ,t h e F i r s tH o s p i t a l a f f i l i a t e d t oH a e r b i n M e d i c a lU n i v e r s i t y ,H a e r b i n 150001,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ P l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1(P A I -1)i s o n e o f t h em e m b e r s o f t h e f a m i l y o f s e r i n e p r o t e a s e i n h i b i t o r s ,i sf a s t ,s p e c i f i c ,e f f e c t i v e p h y s i o l o g i c a l i n h i b i t o ro f p l a s m i n o g e na c t i v a t o r ,c a na f f e c t p r o c e s s o f f i b r i n o l y s i s i n v o l v e db y t i s s u e -t y p e p l a s m i n o g e na c t i v a t o r ,a sw e l l a s f i b r i n o l y s i s ,e x t r a c e l l u l a r m a t r i x l o o p s ,c e l lm i g r a t i o n ,t i s s u e r e p a i r ,t u m o r i n v a s i o na n d m e t a s t a s i s p r o c e s s i n v o l v e db y u r o k i n a s e -t y p e p l a s m i n o g e na c t i v a t o r u n d e r p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a l c o n d i t i o n s .ʌK e y w o r d s ɔ P l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1;P u l m o n a r y t h r o m b o e m b o l i s m ;P u l m o n a r y f i b r o s i s ;B r o n c h i a l a s t h m a纤溶酶原激活物抑制物-1(p l a s m i n o ge n a c t i v a t o r i n h i b i t o r -1,P A I -1)是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一,是纤溶酶原激活物快速㊁专一㊁有效的生理抑制剂,可影响由组织型纤溶酶原激活物(t i s s u e -t y p e p l a s m i n o g e na c t i v a t o r ,t -P A )参与的纤溶过程,以及尿激酶型纤溶酶原激活物(u r o l i n a s e -t y p e p l a s m i n o g e na c t i v a t o r ,u -P A )参与的生理病理条件下纤维蛋白溶解㊁细胞外基质循环㊁细胞迁移㊁组织修复㊁肿瘤浸润及转移等过程[1]㊂P A I -1广泛分布于机体的血管内皮细胞㊁平滑肌细胞㊁肝细胞㊁脂肪细胞㊁巨噬细胞㊁中性粒细胞㊁肾小球系膜细胞㊁血小板和一些恶性肿瘤细胞㊂在动物体内,P A I -1主要存在于血浆中㊂P A I -1在疾病发生㊁发展的各个环节中的作用及调控因素日益受到重视,并研究广泛㊂本文主要就P A I -1在肺血栓栓塞症(p u l m o n a r y t h r o m b o e m b o l i s m ,P T E )㊁肺纤维化㊁支气管哮喘(简称哮喘)中的作用研究现状综述如下㊂1 P A I -1生化特性P A I -1属于丝氨酸蛋白水解酶抑制剂家族的成员,是相对分子质量为50000的单链糖蛋白,由279个氨基酸组成,其活性中心为A r g346-M e t 347,由血管内皮细胞㊁成纤维细胞等多种细胞合成㊂P A I -1在血浆中存在的含量极微,其浓度为5~20n g/m l ,大部分以潜在形式存在于血小板中,但已足够控制纤溶酶和血管外的蛋白水解酶的活性㊂P A I -1的主要作用是抑制u -P A 和t -P A ㊂t -P A 的主要作用是激活血管内的纤溶酶原,它的活性被血纤维蛋白所调节㊂u -P A 主要负责移行细胞的纤溶酶原激活物的活性,不同细胞存在的尿激酶受体(u -P A R )调节它的活性㊂当u -P A 激活u -P A R 后,可以促进u -P A R 与玻基结合素结合,从而分解细胞外基质㊂现已知u -P A R 可以表达在细支气管内皮细胞㊁肺泡上皮细胞㊁纤维母细胞㊁血小板㊁血管内皮细胞㊁平滑肌细胞㊁单核细胞㊁淋巴细胞和特异的肿瘤细胞[2]㊂因此,P A I -1不仅能抑制血管内的纤溶活性,还能抑制与细胞相关的蛋白水解酶的活性㊂它除了能与u -P A 或t -P A 形成1ʒ1复合物,从而灭活纤溶酶原㊃0981㊃国际呼吸杂志2012年12月第32卷第24期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2012,V o l .32,N o .24外,P A I-1还与其他的配体结合来调节纤溶酶原的活性,这些配体包括基质蛋白如玻基结合素㊁脂多糖受体相关蛋白㊂2基因多态性及调控因素人类P A l-1基因定位于染色体7q21.3-7q22,长约12.3k b,有9个外显子和8个内含子,其m R N A 有2.4k b和3.2k b两种㊂P A I-1基因主要有以下几种多态性:①H i n dⅢ限制性片段长度多态性,即不同个体P A I-1D N A经H i n dⅢ酶切后得到不同长度的片段,有3种基因型:1/1㊁1/2㊁2/2;②启动子区-675b p处4G/5G多态性,即含4个鸟苷酸的一段序列中插入或缺失第5个鸟苷酸,位于启动子区域转录起始点上游-675b p处㊂有3种基因型:4G/ 4G㊁5G/4G㊁5G/5G;③第4内含子(C A)n二核苷酸重复序列多态性,即一个位点上有8个等位基因,其间差异仅在(C A)n二核苷酸的重复数不同;④启动子区转录起始点上游-172b p~-153b p处(C A)n 二核苷酸重复序列多态性;⑤启动子区-844b p处GңA突变,与-675b p处4G/5G多态性存在明显的连锁不平衡,该突变位点位于E t s核蛋白结合部位;⑥第7内含子+9785b p处GңA突变,与3ᶄ端非编码区+11319b p~+11345b p C G C G C C C C C 插入/缺失多态性有明显连锁不平衡,与+11053b p 处TңG突变无连锁不平衡;⑦3ᶄ端+12078b p处AңG突变,与A-844G和-6754G/5G基因型有显著的连锁不平衡[3]㊂P A I-1基因多态性影响血浆P A I-1表达水平并且可能增加各种血管性疾病发生的危险[4]㊂自1993年P A I-1基因启动子区一个常见的鸟核苷酸插入/缺失基因多态性被鉴定出来后至今,基因启动子区4G/5G多态性和血浆P A I-1表达水平及各疾病发生相关性的研究就不断有新的报道㊂相当一部分学者认为,P A I-1基因启动子区4G/5G多态性对P A I-1的表达起着非常重要的作用,并与多种疾病发生密切相关,4G/5G基因型可能是多种疾病发生的危险因素之一[5],如深静脉血栓㊁肺纤维化㊁哮喘㊁过敏性鼻炎㊁缺血性脑疾病㊁多囊卵巢综合征㊁癌症转移等[1,6-8]㊂许多激素㊁生长因子和细胞因子可影响体外培养细胞P A I-1的合成,这些调控大多在转录水平上进行,其主要的调节因子是转化生长因子㊂胰岛素㊁胰岛素原㊁糖皮质激素㊁脂蛋白㊁血管紧张素㊁细菌内毒素和脂多糖等均可增加内皮细胞或H e p G2细胞(一种肝肿瘤细胞系)P A I-1的合成与分泌㊂近来发现肺上皮细胞中P A I-1还存在转录后水平的调控[9]㊂3生理功能P A I-1分布于肝㊁脾㊁肾㊁肺㊁脑和心肌等组织,其生理功能主要表现在以下几个方面:①在结缔组织演变㊁凝血㊁纤溶㊁补体激活和炎症反应等过程中具有抑制蛋白降解作用;②通过对t-P A和u-P A的特异性抑制作用,影响细胞的多种生理功能,如胶原酶的激活㊁组织修复㊁神经生长等;③保护基底膜不被血浆来源的酶所降解;④保护细胞间的接触面而维持组织结构的完整性;⑤在细胞周期中,P A l-1转录水平的变化及其在细胞内的积聚对细胞形态的维持㊁细胞与其间质的黏附㊁细胞增殖㊁信号转导及基因表达等都有重要意义[10]㊂4P A I-1在P T E㊁肺纤维化㊁哮喘中的作用4.1 P A I-1与P T E P T E系指来自静脉系统或右心的血栓栓子阻塞肺动脉或其分支引起肺循环和呼吸功能障碍的临床和病理生理综合征㊂引起P T E 的血栓栓子主要来源于深静脉血栓形成(D V T), P T E常为D V T的并发症,二者共属于静脉血栓栓塞症㊂血栓性疾病的病理生理基础是患者存在凝血系统和(或)纤溶系统的功能失调㊂纤溶功能下降是多种血栓性疾病的重要发病机制之一,P A I约占纤溶系统抑制物活性的60%,P A I-1是其中最重要的成分[10]㊂血栓性疾病患者急性期存在的纤溶功能障碍主要是由P A I-1的过量释放所致,其中部分P A I-1来源于活化血小板的释放作用㊂Y a m a d a 等[11]研究了39例D V T伴P T E患者(P T E组)与40例未发生P T E的D V T患者(D V T组)的血液学指标,结果显示P T E组与D V T组的P A I-1水平均较对照组上升,且P T E组的P A I-1水平较D V T组更高,差异均有统计学意义,可见P A I-1升高与D V T 患者发生P T E有关㊂马涵英等[12]根据是否合并D V T将87例P T E患者分为2组:合并D V T患者52例,未合并D V T患者35例,同期入选性别㊁年龄匹配对照者80名,酶联免疫吸附试验测定血浆P A I-1㊂研究显示:未合并D V T组和合并D V T组P A I-1均较对照组升高,未合并D V T组的P A I-1明显高于合并D V T组和对照组,差别有统计学意义(P<0.05),而合并D V T组的P A I-1虽高于对照组,但差别无统计学意义(P>0.05)㊂国外对凝血因子FⅩa与P A I-1在P T E中的共同作用也做了相关研究,研究发现当FⅩa因子受到抑制时,能够预防栓子的增加,这是凝血酶产生增加的缘故,P A I-1的缺乏能够明显增强FⅩa因子抑制剂的作用,即预防栓子增加㊂研究也发现凝血因子FⅩa在肺动㊃1981㊃国际呼吸杂志2012年12月第32卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2012,V o l.32,N o.24脉栓子扩大方面起作用,而P A I-1则在栓子演变上扮演重要角色㊂因此,对凝血因子FⅩa和P A I-1的双重抑制能明显降低急性P T E的病死率[13-14]㊂4.2 P A I-1与肺纤维化肺纤维化是许多肺部病变的终末阶段,包括特发性肺纤维化(I P F)㊁过敏性肺炎㊁药物和放疗引起的肺损伤㊁结节病㊁矽肺㊁石棉肺㊁急性呼吸窘迫综合征等疾病㊂‘2011年特发性肺纤维化诊断和治疗的循症指南“对药物治疗I P F 重新评价,近年来随着基础研究对肺纤维化发病机制的不断深入,人们认识到凝血/纤溶失调㊁成纤维细胞和肌成纤维细胞凋亡减少㊁细胞外基质调节异常㊁氧化/抗氧化失衡㊁T h1/T h2细胞因子紊乱等环节都与肺纤维化的发生和发展有关㊂根据目前发表的文献证据,还不能证明任何药物对I P F的治疗有确切疗效,明确否认了糖皮质激素单药㊁秋水仙碱㊁环孢菌素A㊁糖皮质激素联合免疫抑制剂等药物用于I P F的治疗㊂鉴于一些研究提示潜在益处,对于充分知情且强烈希望接受药物治疗的患者,建议可以从①乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+泼尼龙;②乙酰半胱氨酸单药治疗;③抗凝治疗;④吡非尼酮等方案中选择[15]㊂纤维化是细胞外基质在基底膜和间质组织的过度累积,细胞外基质的过度累积是由于其合成增加和(或)降解减少,纤溶酶原激活物和P A I 系统在细胞外基质的降解中起重要作用,P A I-1是纤溶酶原激活物生理性的抑制剂㊂P A I-1在肺纤维化和实验动物的纤维化模型中表达增加㊂已经报道急性呼吸窘迫综合征㊁I P F㊁间质性肺病㊁结节病的支气管肺泡灌洗液中纤维蛋白溶解活性降低[8]㊂在肺纤维化的病程中,大量分泌的P A I-1与不断增多的玻基结合素结合,使P A I-1的活性也不断增加,促进肺纤维化的发展㊂P A I-1在肺纤维化发展过程中的重要作用已经被许多动物模型证实㊂博莱霉素是治疗某些类型癌症的一种化疗药物,其中的一个不良反应就是导致肺纤维化,博莱霉素导致肺纤维化的动物模型已经在纤维化的病理及抗纤维化的治疗方面有广泛的研究㊂L i u[8]在对博莱霉素等不同的刺激物引起的肺纤维化的动物模型中发现P A I-1的表达增加,但当将P A I-1基因敲除后可降低肺纤维化的程度㊂所以,P A I-1基因的过度表达可增强动物肺纤维化的发病率㊂Z h a n g等[16]已经报道气管内滴注博莱霉素的小鼠或大鼠在支气管肺泡灌洗液中P A I-1表达增加,与P A I-1活性增加而u-P A 活性降低有关,同时研究显示P A I-1纯合子基因缺失的小鼠减轻博莱霉素导致的肺纤维化,P A I-1过度表达的小鼠则加重博莱霉素导致的肺纤维化㊂更重要的是,H a t t o r i等[17]研究显示,氨甲环酸,一种纤溶酶原抑制剂,在P A I-1基因缺失的小鼠中能够加速纤维蛋白的清除,从而提出在P A I-1基因缺失的小鼠观察到纤溶酶活性的增加是由于P A I-1的缺失加速了纤维蛋白的清除㊂总之,数据显示纤溶系统在细胞外基质的降解中起重要作用,在博莱霉素处理过的小鼠可能通过增加P A I-1的表达抑制纤维蛋白的活性促进细胞外基质的降解㊂矽肺是由于硅尘吸入导致肺部出现炎症反应和纤维化㊂研究发现,P A I-1在此过程中起到重要作用㊂L a r d o t 等[18]报道在小鼠气管内给予一定剂量的致纤维化的结晶状硅尘,在支气管肺泡灌洗液中P A I-1的活性和巨噬细胞㊁中性粒细胞蛋白含量增加,诱导P A I-1和P A I-2m R N A在肺组织表达㊂4.3 P A I-1与哮喘哮喘反复发作可引起气道重塑,导致不可逆气流受限及持续性非特异性支气管高反应性,因此气道重塑被认为是除气道慢性炎症之外哮喘的另一个主要特征㊂气道重塑包括气道上皮下的纤维化㊁细胞外基质沉积㊁平滑肌增生和腺体细胞肥大㊂E l i a s等认为炎症细胞如T细胞㊁嗜酸粒细胞和肥大细胞通过释放炎细胞因子和生长因子引起气道不可逆性结构改变[12]㊂慢性炎症导致气道损伤和纤维化的形成,导致终末期纤维化的疤痕[19]㊂最近的研究表明,纤维蛋白溶酶系统不仅在调节止血方面起着重要的作用,而且在气道重塑方面也起到重要作用㊂呼吸道细胞㊁炎症介质影响P A I-1和P A I-2的合成㊂反过来,纤维蛋白溶酶系统积极影响炎症介质和生长因子的产生,扩大气道病理结构变化㊂K o w a l等[20]的研究表明,纤溶酶原激活系统在哮喘患者的气道中被激活㊂P A I-1的抑制作用主要与组织重塑有关,而尿激酶与气道炎症的严重程度相关㊂通过对房尘螨导致变应性哮喘患者痰液中u-P A及P A I-1浓度的研究,阐明u-P A及P A I-1在哮喘发作中起重要作用,其中u-P A与细胞炎症反应相关,而P A I-1与呼吸道重塑有关㊂P A I-1不仅是血浆纤溶系统的主要抑制剂,也是肺泡内的纤溶系统的主要抑制剂㊂作为一种急性期的反应物,炎症刺激可以增加P A I-1浓度㊂因此,增加P A I-1的水平,可能有助于促进组织重塑和哮喘的后续纤维化㊂O z b e k等[7]研究表明,患有哮喘或过敏性鼻炎的土耳其儿童与健康儿童相比,有高水平的P A I-1的4G等位基因㊂K u c h a r e w i c z等[21]首次证明在哮喘大鼠肺组织炎性细胞中有P A I-1的存在㊂这一发现与血浆中的高水平的P A I相一致㊂肺肥大细胞可能是P A I-1的主要来源㊂因此,调节㊃2981㊃国际呼吸杂志2012年12月第32卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2012,V o l.32,N o.24纤维蛋白溶酶系统可能是治疗学的一种新策略,抑制气道重塑发展㊂S t e v e n s等[22]在对哮喘儿童研究中发现,患者呼吸道上皮细胞P A I-1m R N A和蛋白水平表达明显增加,在细胞增殖和损伤修复中发挥重要作用㊂5总结纤溶酶原激活物与P A I,作为一对拮抗物,一方面共同发挥作用,另一方面又通过各自不同的途径促进或抑制各种生理和病理的过程㊂P A I-1在纤维溶解㊁细胞外基质循环㊁纤维形成等过程中的作用已经被广泛研究和关注㊂如何有效维持纤溶酶原激活物与P A I之间的平衡,阻止P A I-1的异常表达,对很多疾病的防治都有重要意义,有待于深入的研究㊂参考文献[1] E d d y A A.S e r i n e p r o t e a s e s,i n h i b i t o r s a n dr e c e p t o r s i nr e n a lf i b r o s i s.T h r o m bH a e m o s t,2009,101:656-664.[2] H a H,O hE Y,L e e H B.T h er o l eo f p l a s m i n o g e na c t i v a t o ri n h i b i t o r1i n r e n a la n d c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s.N a t R e vN e p h r o l,2009,5:203-211.[3] H e n r y M,T r e g o uët D A,A l e s s i M C,e t a l.M e t a b o l i cd e t e r m i n a n t s a r e m u c h m o r e i m p o r t a n t t h a n g e n e t i cp o l y m o r p h i s m s i nd e t e r m i n i n g t h eP A I-1a c t i v i t y a n d a n t i g e np l a s m a c o n c e n t r a t i o n s:a f a m i l y s t u d y w i t h p a r t o f t h eS t a n i s l a sC o h o r t.A r t 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tetraspanin1在肺纤维化中调节巨噬细胞极化的机制研究PPT演示课件
分组与处理
将小鼠随机分为对照组、肺纤维化组 、Tetraspanin1干预组，分别给予相 应处理。
分子生物学技术应用
01
02
03
04
qRT-PCR
检测巨噬细胞中M1和M2型标 记基因的表达水平，评估细胞 极化状态。
Western blot
检测Tetraspanin1蛋白在巨噬 细胞中的表达情况，及其与下 游信号分子的相互作用。
01
引言
肺纤维化概述
肺纤维化定义
肺纤维化是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺 疾病，主要病理特征为肺泡上皮细胞损伤、成纤维 细胞增殖和细胞外基质过度沉积。
发病原因
肺纤维化的发病原因多样，包括环境因素（如吸烟 、职业暴露等）、遗传因素和某些药物使用等。
疾病影响
肺纤维化严重影响患者呼吸功能，导致咳嗽、呼吸 困难等症状，严重者可导致呼吸衰竭和死亡。
巨噬细胞极化与肺纤维化关系
巨噬细胞极化类型
巨噬细胞可根据微环境的不同极化为M1型（经典活化型）和M2 型（替代活化型），分别具有促炎和抗炎作用。
与肺纤维化的联系
在肺纤维化过程中，巨噬细胞极化失衡，M1型巨噬细胞比例增加 ，导致炎症反应过度，进而促进成纤维细胞增殖和细胞外基质沉 积。
Tetraspanin1蛋白简介
细胞极化诱导
采用LPS和IFN-γ诱导巨噬 细胞向M1型极化，IL-4和 IL-13诱导向M2型极化。
动物模型建立及评价指标选择
动物模型
评价指标
选用SPF级C57BL/6小鼠，通过气管 内滴注博来霉素建立肺纤维化模型。
观察小鼠生存率、体重变化、肺组织 病理变化等指标，评估肺纤维化程度 及Tetraspanin1的干预效果。
《miR-708-3p通过靶向调控ADAM17参与特发性肺纤维化发生发展的机制》
《miR-708-3p通过靶向调控ADAM17参与特发性肺纤维化发生发展的机制》摘要：本文以miR-708-3p作为研究主体，深入探讨了其通过靶向调控ADAM17在特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）发生发展过程中的作用机制。
通过实验研究，揭示了miR-708-3p与ADAM17之间的相互作用关系及其在IPF病程中的潜在调控作用，为特发性肺纤维化的治疗提供了新的思路和方向。
一、引言特发性肺纤维化（IPF）是一种以肺组织纤维化为主要特征的慢性进行性肺部疾病，其发病机制尚不完全明确。
近年来，microRNA（miRNA）在疾病发生发展中的作用逐渐受到关注。
miR-708-3p作为一种重要的调控分子，在多种疾病中发挥着重要作用。
本研究旨在探讨miR-708-3p在特发性肺纤维化中的调控作用及其与ADAM17的相互作用关系。
二、miR-708-3p与ADAM17的相互作用miR-708-3p是一种内源性非编码RNA，具有调控基因表达的功能。
ADAM17是一种膜蛋白酶，参与多种生物过程。
研究表明，miR-708-3p与ADAM17之间存在潜在的靶向关系。
通过生物信息学分析和实验验证，发现miR-708-3p可以与ADAM17的3'UTR区域结合，从而抑制其表达。
三、miR-708-3p在特发性肺纤维化中的作用实验结果显示，在特发性肺纤维化患者肺组织中，miR-708-3p的表达水平显著降低。
通过构建过表达和沉默miR-708-3p的细胞模型，发现miR-708-3p对ADAM17的表达具有显著的调控作用。
在IPF发生发展过程中，miR-708-3p的减少可能导致ADAM17表达上调，进而影响肺组织的纤维化进程。
四、ADAM17在特发性肺纤维化中的作用ADAM17在IPF中的作用主要表现为促进纤维化过程。
当ADAM17表达上调时，其可能通过影响细胞外基质的代谢、细胞凋亡等过程，促进肺组织的纤维化。
长链非编码RNA在特发性肺纤维化中的研究进展_
据基 因 位 置 可 分 为 外 显 子 重 叠 l
ncRNA、 内 含 子 重 叠
l
ncRNA、内 含 子 反 义 l
ncRNA、 天 然 反 义 l
ncRNA、 双 向
l
ncRNA、基因 间 l
ncRNA6 种。l
ncRNA 虽 然 不 能 编 码 蛋
白质,却在表观遗 传、 转 录、 转 录 后 和 翻 译 水 平 具 有 重 要
性通气功能障碍和 气 体 交 换 障 碍, 导 致 低 氧 血 症 甚 至 呼 吸
衰竭。纤维化反应包 含 4 个 主 要 阶 段: 第 一 阶 段 是 由 器 官
的原发性损伤驱动 纤 维 化 反 应 的 开 始; 第 二 阶 段 是 效 应 细
胞的活化;第三阶段 是 细 胞 外 基 质 的 加 工; 第 四 阶 段 是 肺
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肺纤维化汇报ppt课件
弥散功能（DLCO）：肺纤维化患者DLCO降 低，反映气体交换受损。
实验室检查及辅助诊断技术应用
血液检查
01
部分患者可出现血沉增快、乳酸脱氢酶升高等非特异性改变。
支气管肺泡灌洗液（BALF）检查
02
BALF中中性粒细胞比例升高，淋巴细胞比例相对减少，对肺纤
维化的诊断有一定参考价值。
肺组织活检
03
经支气管镜肺活检或开胸肺活检可获取肺组织进行病理学检查
04
06
并发症预防与处理措施
肺部感染防控策略部署
严格执行手卫生
医护人员需遵循手卫生规 范，减少交叉感染风险。
加强呼吸道管理
定期评估患者呼吸道状况 ，及时清理呼吸道分泌物 ，保持呼吸道通畅。
合理应用抗生素
根据患者病情及病原学检 查结果，合理选择抗生素 ，控制感染。
心肺功能衰竭风险评估
定期评估心肺功能
03
病理生理变化过程剖析
肺泡结构破坏和修复失衡
肺泡壁损伤
在肺纤维化过程中，肺泡壁受到损伤，导致肺泡结构破坏。这种损伤可能由多种 因素引起，如吸入有害物质、感染或遗传因素等。
修复机制失衡
正常情况下，肺组织具有自我修复能力，但在肺纤维化中，修复机制失衡，导致 异常修复和纤维化。
炎症反应和氧化应激反应
炎症反应
肺纤维化过程中伴随着炎症反应，炎 症细胞如巨噬细胞、中性粒细胞等浸 润肺部，释放炎症介质，促进纤维化 进程。
氧化应激反应
氧化应激在肺纤维化中发挥重要作用 。活性氧（ROS）和活性氮（RNS） 的产生和清除失衡，导致氧化应激反 应，进而引发肺组织损伤和纤维化。
肺组织重塑和纤维化形成
1
成纤维细胞活化
if离子通道
if离子通道if离子通道是一类在生物学中具有重要功能的离子通道。
离子通道是细胞膜上的一种蛋白质通道，可以控制离子在细胞内外之间的传递，调节细胞的电位和离子浓度。
if离子通道是一种特殊类型的离子通道，具有独特的特性和功能。
if离子通道是一类参与心脏肌细胞自律性调节的离子通道。
在心脏细胞中，if离子通道主要参与了心脏起搏和传导系统中的自律性调节。
在这一过程中，if离子通道起到了关键的作用。
if离子通道主要负责调控心脏细胞的自律性。
在心脏中，自律性细胞具有自发地产生动作电位的能力，从而引发心脏肌细胞的收缩。
if离子通道能够在细胞膜上形成非特异性阳离子导通通道，主要通透Na+和K+离子，其中Na+的通透性更高。
当细胞内的负电位逐渐增加时，if离子通道会打开，使Na+离子进入细胞内部，从而导致细胞膜电位的升高。
当细胞膜电位达到一定阈值时，其他离子通道也会打开，最终触发动作电位的产生。
if离子通道的特殊性质使得它在心脏细胞中具有重要的作用。
由于if离子通道的开放阈值较低，因此它能够在较低的电位下激活，从而使心脏细胞具有较高的自发兴奋性。
这种自发兴奋性使得心脏肌细胞能够独立地产生动作电位，从而保证心脏的自律性。
同时，if 离子通道的活性也受到自律性调节系统的调控，通过调节if离子通道的开放概率，可以控制心脏的自律性和节律。
除了在心脏细胞中的重要作用外，if离子通道在其他组织和细胞中也发挥着重要的功能。
在神经系统中，if离子通道参与了神经元的自发放电活动。
在胰岛细胞中，if离子通道参与了胰岛素的分泌过程。
此外，在其他组织和器官中，if离子通道也参与了多种生理过程，如呼吸调节、尿液调节等。
if离子通道的研究对于理解生物体的自律性调节和离子通道的功能具有重要意义。
通过研究if离子通道的特性和调控机制，可以进一步揭示细胞内外离子平衡的调节机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路。
在药物研发领域，if离子通道也是一个重要的靶点，通过干扰if离子通道的活性，可以调节细胞的自律性，从而治疗相关疾病。
氧化应激和纤维化在肺部疾病中的作用
氧化应激和纤维化在肺部疾病中的作用在肺部疾病中，氧化应激和纤维化是两个常见的生理反应。
虽然它们在不同肺部疾病中的作用不尽相同，但它们却有着相通之处。
在本文中，我们将从不同的视角来探究氧化应激和纤维化在肺部疾病中的作用。
一、氧化应激的作用氧化应激是生物体在正常新陈代谢过程中不可避免的反应，其主要表现为产生自由基。
自由基通过氧化作用能够进一步损害细胞内膜、核酸和蛋白质骨架等，导致细胞损伤和炎症反应，于是氧化应激成为了很多疾病的病因。
在肺部疾病中，氧化应激的作用被广泛研究。
例如，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的肺组织中自由基水平极高，导致肺组织的氧化应激水平升高，肺泡壁变薄且纤维化程度加剧，从而导致肺功能下降。
同样的，哮喘等其他肺部疾病也可能会受到氧化应激的影响，导致肺组织受损，肺功能下降。
二、氧化应激与炎症反应氧化应激和炎症反应之间有着密不可分的联系。
氧化应激的产生和炎症反应的发生是相互关联而不可分割的，二者相互作用产生一系列病理生理事件。
首先，氧化应激的产生通常能够激活细胞中的一些信号传导途径，例如MAPK 和NF-κB等。
这些信号传递通路又会激活炎症反应，引起细胞内的促炎细胞因子的产生，从而导致免疫系统被激活和炎症反应的触发。
其次，氧化应激还能直接影响细胞质蛋白和细胞核蛋白的翻译后修饰，并通过这些作用间接地影响炎症反应。
三、纤维化的作用纤维化是指细胞增殖和胶原沉积导致的失控治疗过程，是很多疾病的共同特征。
在肺部疾病中，纤维化通常发生在肺泡和细支气管的间质部分，导致肺泡壁加厚和肺泡纤维化。
纤维化程度加剧可能导致气体交换受到限制，从而导致肺功能下降。
例如，肺纤维化是一种以肺泡成纤维化、肺纤维化和肺小动脉高压为主要表现的疾病。
在肺纤维化病程中，细胞因子和化学信使的异常产生和调节异常，导致增殖性纤维化细胞的激活和胶原沉积。
四、氧化应激和纤维化的联系氧化应激和纤维化之间的关系被广泛研究。
氧化应激可能通过刺激细胞因子和胶原的合成，影响组织纤维化程度。
线粒体在肺纤维化发病机制中的作用及进展
线粒体在肺纤维化发病机制中的作用及进展肺间质纤维化(简称肺纤维化)是最常见的肺间质疾病,也是呼吸系统最严重疾病之一。
目前认为氧化应激和细胞凋亡是肺纤维化的主要发病机制。
氧化应激是指活性氧(reactive oxygen species, ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)造成的氧化损伤。
即当自由基的产生过多或体内抗氧化系统出现故障,体内氧自由基代谢就会出现失衡,自由基蓄积过多,攻击机体,导致可能的损害。
线粒体在细胞能量代谢、细胞死亡调控、神经递质合成、脂肪酸氧化等过程中发挥重要作用。
线粒体在氧化磷酸化过程中可产生一定量的自由基,但由于生物体内同时存在抗氧化防御体系,在生理条件下可维持动态平衡。
如果这种平衡被破坏,线粒体损伤可引起一系列的细胞功能障碍,参与疾病的发生、发展过程。
氧化应激损伤线粒体参与肺纤维化的形成日益受到重视。
1 线粒体结构和功能线粒体是真核细胞的重要细胞器,线粒体有内外两层膜封闭,包括外膜、内膜、膜间隙和基质四个功能区隔。
线粒体是对各种损伤最为敏感的细胞器之一。
线粒体外膜包含目前研究最广泛的线粒体通道:电压依赖性阴离子通道(V ohage-depede ntanion channel,VDAC)。
外膜上的孔道是细胞凋亡的基本要素[1]。
研究发现,在细胞凋亡的过程中发现细胞色素C从线粒体间膜转移到细胞质。
线粒体内膜通透性小,通道包括:Ca2+单向转运通道、通透性转孔、去偶联蛋白、KATP、Kca、内膜阴离子通道。
线粒体具有氧化磷酸化、传递电子、贮存Ca2+、能量代谢、抗活性氧等重要生理作用。
是细胞内氧化应激的源头,也是细胞凋亡的主要位点。
2 线粒体损伤性改变数量的改变:线粒体的平均寿命约为10 d。
衰亡的线粒体可通过保留的线粒体直接分裂为二,予以补充。
在病理状态下,线粒体的增生实际上是对慢性非特异性细胞损伤的适应性反应或细胞功能升高的表现;线粒体数量减少则见于急性细胞损伤时线粒体崩解或自溶的情况。
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肌 成 纤 维 细胞 分 化 Ｊ但 是 ＦＺ １如 何 导 致 一 Ｍ 及 Ｉ型 ， ＩＺ ＳＡ
炎症 相关的缺氧诱导 的分泌 型蛋 白 ， 肺 内特 异表 达 ， 在 具有
和肺 间质的纤维化 。肺部 纤 维化 过程 产 生的 大部分现 象都 是 由这种细胞转化 决定 的。 实验 证 实， ＩＺ ＦＺ １在肺 纤维化 中 的表 达明显上调 ， 且主要 集 中在肺 泡和 气道 上皮 细胞 ， 外 体
ｌ） ３ 的产生 ，ｈ Ｔ ２细胞 因子的缺 失阻止 ＦＺ １的合 成 ， 制 ＩＺ 抑
肌 成纤维细胞分化的参与者 ，ＩＺ ＦＺ １可以诱导 Ｊｇｅ 、 Ｉ 、 ａｇｄ１ Ｎ Ｃ
Ｈｓ ｅ 表 达 从 而使 Ｎ ｔｈ 通 道 激 活 。 ３ Ｎ Ｃ或 Ｊｇｅ １的 ｏ ｌ ｃ － ＂ Ｉ ａｇｄ１高 表 达 时 ， 组 织 仅 一Ｓ 在 ＦＺ １刺 激 下 就 明 显 增 加 。 相 肺 ＭＡ ＩＺ
ａ ｕｔ［ 】 ｎ ｏｒ ｒｃ， ０ ８ ４ ３ ： ９ ｄ ｌ Ｊ ．Ｅ ｄｃ ａｔ ２０ ，１ （ ） ２ ８—３４ ｓ Ｐ ０． ［０ Ｂ Ｄ Ｒ Ａ，Ｔ Ｐ ＡＳＭ，Ｔ Ｎ Ｅ ＩＦ，ｅ ａ．Ｌ ｐｉ ｇｔｂ ３ ］ Ｅ Ｉ ＯＢ Ａ Ｙ Ｒ ｔ １ ｅ ｔ ｍｉ ｅａ ｎ ｈ
抑制 。Ｊｇｅ 是 一种跨 膜蛋 白， ａｇｄ１ 因此 其在 激活 Ｎ ｔ ｏ ｈ１通道 ｃ
中起 到桥 梁 的 作 用 ７。ＦＺ １通 过 激 活 Ｊｇｅ ＩＺ Ｊ ａｇｄ １上 调 ｄ —
受损伤肺 泡修复 （ 维化 ） 纤 ３个环 节。肺 纤维化 的发 病机 制
尚 未 完 全 阐 明 ， 要 包括 上 皮 和 内皮 细 胞 的 损 伤 、 症 细 胞 主 炎
肌 成 纤 维 细 胞 分 化 、 制 纤 维 化 形 成 。 所 以 Ｎ ｔｈ通 道 的 缺 抑 ｏ ｃ
陷还 可以通过降低 Ｔ ２细胞 因子 的表 达来抑制 纤维化。 ｈ
２ ＦＺ １ 肺 肌 成 纤 维 细 胞 凋 亡 ＩＺ 与
在肺 组织损伤 、 炎症等疾 病 中， 肌成 纤 维细胞扮 演 着重
广东医学 ２ １ 年 １ 第 ３ ０２ 月 ３卷第 １ 期 Ｇ ａ ｇ ｏ ｇ ｄｃｌ ｏ ｒ ａ ａ ． ０ ２ Ｖ １ ３ ， ｏ ｕ ｎ ｄ ｎ ｉ ｕｎ ｌ ｎ ２ １ ， ｏ ３ Ｎ ．１ Ｍｅ ａ Ｊ Ｊ ．
ａ ｏ ｇＪｐ ｎｓ ｏ ｎｕ ｄｒｏｎ ｅｌ ｈｃｕ ｓ Ｊ ．Ｄｉ ｅ ｓ ｍ ｎ ａａ ｅｅｗ ｍｅ ｎ ｅｇｉｇｈａ ｈｃｅｋｐ ［ ］ ａ ｔ ｔ ｂｅห้องสมุดไป่ตู้
要 的 角色， 是肺 纤 维化 的一个 重要标 志 。在 正 常创伤 修 复过 程 中， 成纤维细胞起初 大量分泌各种促 进纤 维生长的 肌 因子 ， 当组 织修 复 完成 后 ， 胞 及 其 分 泌 的 因子 基 本 消 细
失 。 肌 成 纤 维 细 胞 数 量 的 减 少 是 通 过 细 胞 凋 亡 来 实 现
细 胞 存 活 、 亡 、 亡 被 认 为 受 线 粒 体 激 活 蛋 白 酶 死 凋
［９］ＥＢ ＡＨ ＭＰ Ｕ ， Ａ ＨＲ Ａ Ｅ ＨＥ ＨＭＡ ｅ ａ．Ｓ・ ２ Ｒ Ｉ Ｏ Ｒ Ｐ Ｆ Ｋ Ｚ Ｄ Ｈ Ｈ， Ｓ ＴＲ， ｔ １ ｅ
ＦＺ １分 子 通 道 在 肺 组 织 纤 维 化 中 的作 用 ＩＺ
冯一 ，刘升 明
暨 南 大 学 附 属 第 一 医 院 呼 吸 内科 （ 州 ５ ０ ３ ） 广 １６ ０
化、 矽肺 、 喘、 性 阻 塞 性肺 疾 病 等 多种 肺 部 炎症 性 疾 哮 慢
病 。Ｊ 。本 文 对 目前 尤 其 最 近 的 研 究成 果 作 一 综 述 ， 旨在 探 讨 ＦＺ １ 子 通 道 在 肺 组 织 纤 维 化 中的 作 用 。 ＩＺ 分
细胞数量下 降， 一Ｓ Ａ、 原表达 降低 ， 组织 纤维化 显著 Ｍ 胶 肺
（ Ｇ ３ ， 表 达 ＦＺ １的质 粒转 入 成 纤维 细胞 中，【 Ｔ Ｆ一１ 将 ） ＩＺ ０一
Ｓ ＭＡ和 Ｉ型胶 原的表达明显增强 ， 此结果提 示 ＦＺ １ 与肺 ＩＺ 参
的 ， 细胞 凋亡的诱 导因子尚未 明确 ４， 但 １ 因此， ］ 生长 因子 、 细
・
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广东 医学
平 滑 肌 细胞 增 殖 ； ２ ｐ １的 下调 还 抑 制 细 胞 内组 织 型 转 谷 氨 酰
胺酶 （Ｔ 的表 达 ，而 ｔＧ 能够促 进 细 胞 外基 质 间发 生 交 ｔＧ） Ｔ 联 ， 定细胞外基质 ，Ｔ 表达受抑则加速 了细胞 外基质 的 稳 ｔＧ
在 肺 上 皮 细 胞 、 胎 肺 组 织 中 同样 得 到 证 实 Ｊ 胚 。
［８ Ａ Ａ Ｓ Ｎ Ｓ ＩＡ Ｆ Ｎ ＨＡ Ｈ ｅ ．Ｒ ｌｉｎｈｐ ２ ］Ｔ ＭＢ ， ＩＨ Ｚ ＷＡ Ｈ， Ｕ Ａ Ｓ Ｉ Ｔ， ｔ １ ａ ｅａ ｏｓｉ ｔ
ｂ ｔ ｅ ｈ ｅｕ ｕｉ ｃｄ ｌｖ ｌ ｉｃ ｒ ａ ｃｕ ｌｔｏ ｎ ｅｗｅｎ ｔｅ ｓｒ ｍ ｒ ａ ｉ ｅ ｅ ，ｖｓ ｅａ ｆｔａ ｃ ｍｕａｉｎ ａ ｄ ｃ ｌ
子介 导细胞和细胞 间的相互作 用 ， 在决定肺 泡炎和纤维化 的
结 果 上起 关 键 作 用 。ＦＺ １是 ２ ０ ＩＺ ０ ０年 在 小 鼠 过 敏 性 肺 部 炎
介 ， ｏ ｈ 信 号通 道 的激 活 又反馈 性 地诱 导 ０一Ｓ Ｎｔ ｌ ｃ 【 ＭＡ 的表 达 Ｊ 。实验发 现单纯过表达 Ｎ Ｃ就 可 以使 ０一Ｓ Ａ 活性 高 Ｉ 【 Ｍ 于单纯 ＦＺ １干扰 组 ， Ｉ ＩＺ Ｎ Ｃ可 以诱 导 ０—Ｓ ｌ ＭＡ转 录， 些研 这 究均提示 在 Ｔ Ｆ—Ｂ诱 导肺 成 纤 维 细 胞 分 化 的过 程 中 ， Ｇ ＦＺ １可能扮演 选择性或额 外的角 色 。 ＩＺ ｊ Ｎ ｔｈ通道具有体 内诱导肌成 纤维 细胞分化 的潜 能 已经 ｏｃ 在体 内被证 实导致肺 组 织纤维化 。最近 一项研 究表 明” ， 在先天性 肝 内胆 管发 育不 良综合征 患者 中 Ｊｇｅ 、 ｏ ｈ ａ ｄ１Ｎｔ ２ ｃ 受体基 因突变可 以降低肝 纤维化 的发 生， 但这项研 究并未在
ｓｒｍ ａ ｉｏｅｔ ｏｃｎｒｔｎｉ Ｊｐｎｓ ｅ ［ ］ ｎｅｎＭ ｄ ｅｕ ｄｐｎｅｉ ｃｎｅ ｔ ｉ ａａ ｅｅｍ ｎ Ｊ ．Ｉｔｒ ｅ ， ｎ ａｏ ｎ
２０ 。 ７ １ ） １５—１８ ． ０ ８ ４ （ ３ ：１７ １０
（ 收稿 日期 ：０ １— ７—１ 编辑 ： ２１ ０ ９ 庄晓文）
刺激肺动脉平滑肌 细胞 增 殖、 缩血 管、 激肌 纤维母 细胞 收 刺 分化 、 制凋亡等功能 ， 抑 在肺 纤维化 、 肺动脉 高压 等发 病 中具
胶 原上调 的下游 因素 尚未明确 。
在 最 近 的 研 究 中 ， ｏｃｌ信 号 通 道 被 发 现 是 ＦＺ １ 导 Ｎｔ ｈ ＩＺ 诱
２１ ０ ２年 １月 第 ３ ３卷第 １期 Ｇｕ ｕ ｄ ｎ ｄｃｌ ｏ ｒａ Ｊｎ ０ ２， ｏ．３ ，Ｎ ．１ ａ ｇ ｏ ｇＭｅ ｉ ｕ ｎ ｌ ａ．２ １ Ｖ １ ３ ｏ ａＪ
胞 因子 、 细胞 外 基 质 交换 、 亡 受体 的 捆 绑 等 都 是 一 种 潜 在 死
过 下调 细胞 周 期 素 依 赖 激 酶 的抑 制 物 ｐ７与 ｐ １ ２ ２ ，减 少 Ｃ ｃ ｙ—
Ｍｅａ ，２ １ ， ７ ３） ２ ２— ５ ． ｔ ｂ ０ １ ３ （ ： ５ ２ ８
．３ １ ７．
ｒ ｍ ｕ ｉ ａ ｉ ｅ ｅ ｓ ａ ｄ ｒｓ ｏ ｔ ｏｉ ｓ ｎ ｒ ｍｅ ｉ ｅ ｔ ｙ ｕ ｒｃ ｃ ｄ ｌ ｖ ｌ ｎ ｉｋ ｆ ｍｅａ ｌ ｂ ｃ ｙ ｄ ｏ ｎ ｈ ａ ｈ ｌ
１（ ” 发现于 炎症 地 带） 。研 究显 示 ，ＩＺ … ＦＺ １特 异表 达 于 肺
内， 兼具 炎症因子和生长 因子 的特 性 ， 有刺 激肺动 脉平 滑 具
肌 细 胞 增 殖 、 缩 血 管 、 进 肌 纤 维母 细 胞 分 化 、 活 纤 维母 收 促 激
细胞产生 细胞 外基 质 等功 能 ， 能参 与 实验性 肺 间质 纤 维 可
ｒ ｕ ｔ ｆ ｅ ｍ ｕ ｃａｉ ｃｎｅｔ ｔ ｎ ｉ ｈ ｍ ｓ Ｊ ．Ｊｎ ｅ ｌｏ ｏ ｓ ｕ ｒ ｃ ｏ ｃ ｒ ｉ ｓ ｎ ｕ ａ ［ ］ ｐ ｇ ａｒ ｒ ｉ ｄ ｎ ａｏ ｎ
Ｈ ａｔ ，２０ ４ ４ ５７— ３ ． ｅｒＪ ０ ３， ４（ ）： ２ ５ ６
降低 。除此之 外 ， 还发现 ＦＺ １蛋 白表 达 明显 降低 ， ＩＺ 各种 促
成 纤 维 细 胞 因子 如 Ｉ ４ Ｔ Ｆ—Ｂ Ｍ Ｐ一１Ｔ Ｆ一０均 明 显 Ｌ一 、 Ｇ 、Ｃ 、Ｎ 【
１ ＦＺ １与肺 肌成 纤 维 细胞 分 化 ＩＺ
肺组织损伤后 ， 骨髓间充质干细胞及 间质 中残留纤 维细 胞在 纤维化活跃期 大量转化 为成 纤维细胞 和肌 纤 维细胞 ． 迁
降低 。研 究 还 证 实” ， ｏ ｈ通 道 可 以 诱 导 Ｃ ４ 淋 巴 细 Ｎｔ ｃ Ｄ Ｔ
胞 分 泌 细 胞 因子 。 Ｎ ｔｈ ｏｃ１可 以诱 导 Ｔ ２细 胞 因 子 （Ｌ一 、Ｌ ｈ Ｉ ４ Ｉ
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徙 到肺泡腔 中， 殖和表 达细胞 外基质 组成 成分 ， 成肺 泡 增 造
的引起肌成 纤维细胞 凋亡的调 节 因素 。研 究证 实， ＩＺ ＦＺ １ 可以通过激 活 Ｅ Ｋ通道 抑制 ｃｓａｅ一 、 Ｒ ａｐｓ ３ ８的表 达 ， 而抑 从
制 大 鼠 肺 组 织 成 纤 维 细 胞 的 凋 亡 ｊ ＦＺ １的 抗 凋 亡 作 用 １ 。 ＩＺ ６
ｌ ｉ Ｄ１的降解， 细胞跨越 Ｇ 一ｓ期 限制点进入 Ｓ期 而促进 ｎ 使 ．
和炎症介质的产 生、 细胞 因子的大量表达及 纤维母 细胞 的激