[医学]非酒精性脂肪性肝病的发病机制和动物模型
inf lammation
非酒精性脂肪性肝病的发病机制和动 物模型
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 一系列除外酒精和其他明确损肝因素所致的，以肝实 质细胞脂肪堆积为主要特征的疾病。
西方国家 人群发病率： 成人20-30%，肥胖人群90%； 其中， NASH 2-3%，肥胖人群37%； 儿童3%，肥胖儿童57%。
NAFLD
FFAs TNF-a NF-kB JNK1 SOCS CYP2E1 DAG
抑制insulin受体活性 抑制IRS磷酸化级联
Insulin resistance
Inflammatory cytokines and FFA
HFD induced steatosis (murine models)
NAFLD肝脏中FFAs的去向： β-oxidation triglycerides（ lipid droplets） VLDL
Insulin resistance
NAFLD
Lipolysis增加 SREBP-1c上调 β-oxidation减少
脂肪来源的FFAs增多 FFAs合成增加
FFAs分解减少
Hyperinsulinaemia hyperlipidaemia
ER stress
IR inf lammation apoptosis Mitochondrial dysfunction
Small intestinal bacterial overgrowth
lipopolysaccharides
我国 仅次于病毒性肝炎的第二大慢性肝病。
肝细胞脂肪变性（hepatocellular steatosis）（单纯性 脂肪肝）
脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）
肝纤维化（fibrosis）
肝硬化（cirrhosis）
胰岛素抵抗（Insulin resistance） 糖耐量异常\糖尿病（Glucose intolerance or diabetes） 中心性肥胖（Central obesity） 高血压（Hypertension） 血脂异常（Dyslipidaemia） 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）
The ‘first hit’
脂质积累，脂肪变性 （Steatosis）
The ‘second hit’
inflammatory cytokines adipokines,
mitochondrial dysfunction
oxidative stress
The key role of free fatty acids (FFA)
NF-kB
FFAs
TNF-α IL-6 IL-1β
NAFLD
Insulin resistance
Adipokines
Leptin: 抑制食欲，增加能量分解代谢，抑制脂肪合成 增加炎症 促进纤维化 肥胖和NAFLD患者血清中水平上调，Leptin resistance
Adiponectin：
抗炎 增加胰岛素敏感性 肥胖和NAFLD患者中水平下调
The ‘third hit’（a central feature of NAFLD pathogenesis） inadequate hepatocyte proliferation
NAFLD肝脏中FFAs来源： lipolysis of adipose tissue（60%） dietary sources（15%） de novo lipogenesis（25%）
Oxidative stress and mitochondrial dysfunction
NAFLD
FFAs overload
ROS
ห้องสมุดไป่ตู้
oxidative stress
Activation of inflammatory pathways Mitochondrial damage
ER stress and bacterial overgrowth
类肝素酶在非酒精性脂肪肝模型大鼠肝脏组织中的表达及意义
类肝素酶在非酒精性脂肪肝模型大鼠肝脏组织中的表达及意义【摘要】目的: 研究类肝素酶在非酒精脂肪肝大鼠模型肝脏组织中的表达，以探讨类肝素酶在非酒精性脂肪肝发生中的作用，为脂肪肝的临床监测与治疗提供新思路。
方法: 建立正常大鼠模型（30只），非酒精性脂肪肝模型大鼠（30只），采用免疫组化sabc 法测定两组模型肝脏组织中类肝素酶的表达。
实验数据的统计方法：计量资料采用单因素方差分析和t检验；计数资料采用χ2检验。
结果: 在非酒精性脂肪肝大鼠模型肝脏组织中类肝素酶的阳性率高于正常模型肝脏组织，差异有统计学意义（p<0.01）。
结论: 非酒精性脂肪肝模型大鼠肝脏组织中类肝素酶的表达增加，提示类肝素酶与非酒精性脂肪肝的发生有关。
【关键词】类肝素酶；非酒精性脂肪肝【中图分类号】r335【文献标识码】b【文章编号】1005-0515(2011)04-0181-01非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease,nafld）是一种无过量饮酒史、以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。
随着人们生活方式及饮食习惯的改变，其发病率正在逐年升高，在世界范围内成为慢性肝病的最常见病因之一。
nafld 的发病机制还不十分清楚, 目前被广泛接受的理论是day和james在1998 年提出的二次打击学说。
nafld各种病因引发脂质代谢异常，ffa和甘油三酯在肝内沉积，通过线粒体和过氧化物酶体β氧化及微粒体ω氧化等途径触发氧应激反应，脂质过氧化反应通过上述机制损伤线粒体，激发机体释放炎症介质和细胞因子，导致肝细胞发生变性、凋亡、坏死和纤维化的发生。
因此，炎症介质和细胞因子的产生在非酒精性肝病的发生、发展中居于重要地位。
研究表明, 在nafld 的发生和发展过程中有大量细胞因子产生并参与了疾病的演变过程,目前的研究认为类肝素酶在nafld的发病过程中，由脂代谢异常引起机体释放大量的活性氧和氧自由基，脂质过氧化的终产物和蛋白质结合成复合物，激活机体产生免疫反应而参与肝损害，诱导细胞死亡、炎症和纤维化[9]。
小鼠nafld模型诊断标准
小鼠nafld模型诊断标准
小鼠非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种常见的肝脏疾病，其
特征是肝脏脂肪积累，不伴有酒精摄入。
NAFLD模型的诊断标准主
要包括以下几个方面：
1. 肝脏脂肪含量：NAFLD的主要特征是肝脏内脂肪的积累。
通
常使用组织学染色或化学分析来评估肝脏脂肪含量。
组织学染色一
般使用油红O染色或Sirius红染色来观察脂肪滴的形态和分布情况。
化学分析一般使用甘油三酯测定法或游离脂肪酸测定法来定量测量
肝脏中的脂肪含量。
2. 肝脏炎症和坏死：NAFLD常伴有肝脏炎症和坏死。
组织学染
色一般使用炎症标记物如CD68、CD163和F4/80来评估肝脏炎症程度。
坏死的评估一般使用组织学染色中的坏死标记物如TUNEL来观
察肝脏细胞的凋亡情况。
3. 肝脏纤维化：NAFLD的进展会导致肝脏纤维化。
通常使用组
织学染色中的胶原染色如Sirius红染色或Masson染色来评估肝脏
纤维化程度。
此外，还可以使用免疫组织化学染色来检测纤维化标
记物如α-SMA和Collagen I。
4. 肝脏功能指标：NAFLD模型的诊断还需要评估肝脏的功能指标。
常用的指标包括血清转氨酶（ALT和AST）水平、血清总胆固醇
和三酰甘油水平等。
这些指标可以通过血液生化分析来测定。
综上所述，小鼠NAFLD模型的诊断标准主要包括肝脏脂肪含量、肝脏炎症和坏死、肝脏纤维化以及肝脏功能指标的评估。
这些标准
可以通过组织学染色、化学分析和血液生化分析等方法来进行精确
的诊断。
TSPAN8参与小鼠非酒精性脂肪性肝病的脂质代谢
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）是与脂代谢异常有关的世界范围内最常见的慢性肝病［1］。
据估计全球NAFLD 患病率约为25%，近几十年来其患病率日益增长［2,3］。
NAFLD 疾病谱广泛，从轻度脂肪变性（即肝细胞内的脂滴沉积）到以脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变性为特征的非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）［4］。
单纯性肝脂肪变性是良性和可逆的；然而，NASH 是一种潜在的严重疾病，可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC ）［5,6］。
目前该病的发病机制还未完全阐明，多种理论的提出如：二次打击学说、多次打击学说、脂质异位沉积、肠道菌群失调等都只是冰山一角［7］。
尽管其发病机制复杂，但NAFLD/NASH 的一个不变特征是它总是在肝脂肪变性的背景下发展，即肝细胞中异常脂滴的积累。
当各种细胞内和细胞外应激事件与脂肪变性相结合时，肝细胞会经历应激/损伤反应，最终导致细胞损伤和死亡，这是NAFLD 的关键特征［8］。
因此，探索脂质代谢的相关机制对于了解NAFLD 的病理生理学至关重要。
四跨膜蛋白8（TSPAN8）是一种具有四次跨膜结构的小相对分子质量的膜蛋白，其通过与自身和其他各种细胞信号分子相互作用形成TSPAN8介导的蛋白质复合物。
这些蛋白质复合物有助于构建富含四跨膜蛋白TSPAN8is involved in lipid metabolism in non-alcoholic fatty liver disease in miceZHANG Jia,XUE Wei,ZHANG Shujun,ZHU Yali,YANG Cheng,GAO Yue,SHI Lingfeng,HUANG WenxiangDepartment of Infectious Diseases,First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China摘要：目的探讨四跨膜蛋白8（TSPAN8）在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）发生发展中的变化及其在脂质代谢中的作用。
脂质代谢紊乱导致非酒精性脂肪性肝病的发病机制 路然
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｔ ｈ ｅｐ ｒ ｅ ｖ ａ ｌ ｅ ｎ ｃ ｅｏ ｆ ｎ ｏ ｎ－ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃｆ ａ ｔ ｔ ｙｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ（ Ｎ Ａ Ｆ Ｌ Ｄ ）ｋ ｅ ｅ ｐ ｓ ｒ ｉ ｓ ｉ ｎ ｇｗ ｏ ｒ ｌ ｄ ｗ ｉ ｄ ｅａ ｌ ｏ ｎ ｇｗ ｉ ｔ ｈｔ ｈ ｅｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｉ ｎ ｇｐ ｒ ｅ ｖ ａ ｌ ｅ ｎ ｃ ｅｏ ｆ
３ ］ 胞膜 ／ 浆定位情况均可导致肝细胞摄取 Ｆ Ｆ Ａ能力的改变 ［ 。
Ｃ ａ ｖ ｅ ｏ ｌ ｉ ｎ １ 、 Ｆ ａ ｔ ｐ ２及 Ｆ ａ ｔ ｐ ５基因敲除小鼠均可在 动物实验显示， 一定程度上缓解高脂饲养诱导的肥胖和肝细胞内 Ｔ Ｇ沉积。 敲除 Ｆ ａ ｂ ｐ １基因则可减轻肥胖小鼠模型的 Ｉ Ｒ 、 Ｎ Ａ Ｆ Ｌ Ｄ 、 ２型糖 尿病及动脉粥样硬化的发生率和严重程度， 同时可显著抑制脂
Ｓ Ｓ ） 是指肝细胞内脂肪滴沉积不伴有明显的炎症反应， 而非 （ 酒精性脂肪性肝炎（ Ｎ Ａ Ｓ Ｈ ） 则是在肝细胞脂肪变性的基础上 出现肝脏炎性改变。部分患者可进展为肝纤维化、 肝硬化、 甚
２ ］ 至肝癌 ［ 。随着肥胖、 ２型糖尿病、 脂代谢紊乱等代谢性疾病
的患病率快速升高， Ｎ Ａ Ｆ Ｌ Ｄ的患病率及其带来的医疗负担也 持续升高。 Ｎ Ａ Ｆ Ｌ Ｄ 的 发 病 机 制 较 为 复 杂， 包括胰岛素抵抗 （ Ｉ Ｒ ） 、 脂代谢紊乱、 炎症反应失调等。本文主要对脂质代谢异 常在 Ｎ Ａ Ｆ Ｌ Ｄ发生发展中的作用及其机制进行阐述。 １ ㊀肝脏脂肪沉积的发生机制 肝脏参与脂质代谢过程中的多个重要环节， 包括脂肪酸 （ ｆ ａ ｔ ｔ ｙ ａ ｃ ｉ ｄ ，Ｆ Ａ ） 的摄取与合成， 脂质的加工、 贮存、 氧化分解及 输出， 故肝脏脂肪沉积的原因均可归结为肝脏获得 Ｆ Ａ的量超过 图１ ㊀肝脏 Ｆ Ａ代谢通路㊀肝脏 Ｆ Ａ的来源包括： （ １ ） 脂肪细胞 的脂肪分解， 释放 Ｆ Ｆ Ａ进入循环； （ ２ ） 肠道来源的乳糜微粒在 血管内皮脂蛋白脂酶作用下水解 Ｔ Ｇ ， 释放 Ｆ Ｆ Ａ ； （ ３ ） 肝细胞内 Ｆ Ａ的从头合成。肝脏 Ｆ Ａ的去路包括： 转运至线粒体中氧化 分解； 合成 Ｔ Ｇ ， 以极低密度脂蛋白（ ｖ ｅ ｒ ｙｌ ｏ ｗｄ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｙｌ ｉ ｐ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｖ Ｌ Ｄ Ｌ ） 的形式输出肝脏， 或以脂滴形式贮存于肝细胞内。当存 在肥胖、 ２型糖尿病、 Ｉ Ｒ时， 肝细胞内 Ｆ Ａ来源增多， 氧化和输 出减少， 造成 Ｔ Ｇ在肝脏内沉积， 此即 Ｎ Ａ Ｆ Ｌ Ｄ １ ． １ ㊀ 肝脏摄取 Ｆ Ｆ Ａ增多 ㊀ 在肥 ｌ ｅ ｓ ｏ ｆ ａ ｂ ｎ ｏ ｒ ｍａ ｌ ｌ ｉ ｐ ｉ ｄｍｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｓ ｍｉ ｎｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｎ ｏ ｎ－ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃｆ ａ ｔ ｔ ｙｌ ｉ ｖ ｅ ｒｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ
限时进食在小鼠和细胞模型中通过溶酶体生物发生缓解非酒精性脂肪性肝炎
限时进食在小鼠和细胞模型中通过溶酶体生物发生缓解非酒精性脂肪性肝炎*蒋秋艳，吕岳，要睿昕，许凯星，宋维芳△（山西医科大学汾阳学院，山西汾阳 032200）［摘要］目的：探讨AMP活化蛋白激酶（AMPK）/转录因子EB（TFEB）介导的溶酶体生物发生在限时进食（TRF）对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠肝脏及油酸（OA）诱导的人肝母细胞瘤HepG2细胞损伤的缓解作用及其分子机制。
方法：（1）用高脂高胆固醇饮食构建小鼠NASH模型，将18只C57BL/6J小鼠分为正常对照（NC）组、模型（model）组和TRF组，每组6只。
饲养10周后麻醉小鼠，摘眼球取血，分离血清，检测小鼠血清中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平；收集小鼠肝脏，计算肝脏系数，检测肝脏TC和TG的水平。
苏木精-伊红（HE）和Masson马松染色观察肝脏形态学变化；Western blot法检测肝脏溶酶体关联膜蛋白1（LAMP1）、AMPK、p-AMPK和核TFEB、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）蛋白表达水平。
（2）用OA干预HepG2细胞建立肝损伤模型，用血清剥夺模拟禁食条件。
将HepG2细胞分为对照（control）组、血清剥夺（FBS-）组、OA组和OA+FBS-组；用siRNA敲低TFEB探讨TFEB介导的溶酶体生物发生与肝细胞脂质积累和肝损伤的关系；用AMPK抑制剂化合物C（CC）抑制AMPK活性研究AMPK与TFEB介导的溶酶体生物发生的关系。
油红O染色检测肝细胞脂质积累；试剂盒检测肝细胞TG、TC、ALT和AST水平；Western blot法检测肝细胞LAMP1、AMPK、p-AMPK和核TFEB蛋白表达水平。
结果：（1）TRF干预显著降低了NASH小鼠的血清TC、TG、ALT和AST水平及肝脏中IL-1β、TNF-α、TG和TC的表达，缓解了肝组织中的脂肪变性和炎症浸润（P<0.05）；（2）血清剥夺干预减少了OA诱导的HepG2细胞中的脂滴数量以及TG、ALT和AST水平（P<0.01）；（3）Western blot结果显示，TRF干预后NASH小鼠肝脏中TFEB核易位水平、LAMP1蛋白水平和AMPK磷酸化水平显著升高（P<0.01）；血清剥夺干预后，OA诱导的HepG2细胞中TFEB核易位水平、LAMP1蛋白水平和AMPK磷酸化水平显著增加（P<0.01）；（4）siRNA干预后，TFEB和LAMP1蛋白水平降低，血清剥夺对OA组脂肪积累和肝损伤的改善作用被显著削弱（P<0.05）；（5）CC干预后，AMPK磷酸化水平、LAMP1蛋白水平和TFEB核易位水平显著降低（P<0.01）。
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(完整版)
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（完整版）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的I 陆床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。
随着肥胖和糖尿病的发病率增加，NAFLD 现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。
为进一步规范NAFLD 的诊断、治疗和疗效评估，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础仁，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。
其中推荐的意见所依据的证据共分为3 个级别5 个等次，文中以括号内斜体罗马数字表示[1] ，推荐意见的证据分级，参见《酒精性肝病诊疗指南》。
本《指南》只是帮助医师对NAFLD 的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD 诊疗中的所有问题。
因此，临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具休病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。
由于NAFLD 的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。
一、临床诊断标准[2，3]凡具备下列第1 一5 项和第6 或第7 项中任何一项者即可诊断为NAFLD。
1. 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g。
2. 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。
3. 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、月干脾肿大等非特异性症状及体征。
4. 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。
5. 血清转氨酶和Y 一谷氨酞转肤酶水平可有轻至中度增高（小于5 倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主。
非酒精性脂肪性肝病体外模型的研究进展
!J&!非酒精性脂肪性肝病体外模型的研究进展卢晓臣，韩红梅延边大学附属医院消化内科，吉林延吉１３３０００摘要：非酒精性脂肪性肝病发病率逐年上升，其治疗手段有限，对其发病机制的研究是当前热点。
为了更好地阐明其发病机制，迫切需要开发先进、安全、有效的体外模型或体内模型，以了解并制订针对该疾病的治疗策略。
本文回顾了目前常用于非酒精性脂肪性肝病临床前研究的体外模型，并讨论了其各自的优缺点，为研究非酒精性脂肪性肝病发病机制及治疗提供理论依据。
关键词：非酒精性脂肪性肝病；模型，理论；病理过程；治疗学基金项目：国家自然科学基金（８１８６０１１０）ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＬＵＸｉａｏｃｈｅｎ，ＨＡＮＨｏｎｇｍｅｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＹａｎｂｉａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙａｎｊｉ，Ｊｉｌｉｎ１３３０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒ，ｗｉｔｈｌｉｍｉｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄｉｔｓｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｉｓａｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔａｔｐｒｅｓｅｎｔ．Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｂｅｔｔｅｒｃｌａｒｉｆｙｉｔｓｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｉｔｉｓｕｒｇｅｎｔｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｄｖａｎｃｅｄ，ｓａｆｅ，ａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｖｉｔｒｏｏｒｉｎｖｉｖｏｍｏｄｅｌｓｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄｉｎｔｈｅｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆＮＡＦＬＤａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｉｒａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮＡＦＬＤ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；Ｍｏｄｅｌｓ，Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ；ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＰｒｏｃｅｓｓｅｓ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１８６０１１０）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０１．０３５收稿日期：２０２１－０５－１９；修回日期：２０２１－０６－０３通信作者：韩红梅，ｈａｎｈｍ７９＠１２６．ｃｏｍ 非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是在无过量饮酒的情况下出现肝脂肪堆积，并且至少５％的肝细胞存在脂肪变性［１－２］，其疾病谱包括非酒精性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬化以及肝细胞癌［３］。
经典文档 非酒精性脂肪肝
病理生理机制
NAFLD的发病机制
细胞因子TNF α
四步骤学说
18
代谢综合症与脂肪肝的关系
2DM
高血压
高脂血症 肥胖
脂肪肝 高尿酸血症
19
代谢综合症疾病谱演变
内皮功能 不良
脂肪肝 血脂紊乱 高尿酸血症 肥胖
2型糖尿病
高血压
全身动脉 硬化
动脉硬化 并发症： 冠心病 脑卒中 肾病糖尿病
肾病 血管病变
肝脏内的甘油三酯
• 60％来自血清未酰化脂肪酸自体释放入血 • 26％来自重新合成 • 15％来自膳食
外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都会导 致NAFLD病人肝脏脂肪堆积
25
NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用
• 影响抗病毒治疗的疗效 肥胖对抗HCV的影响 干扰素对肝脏脂变的影响 线粒体功能不全与CYP2E1活性改变 对药物代谢的影响
不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、 炎症可影响脂肪肝影像学表现
影像学家观察结果不一致性
40
影像学评估2
超声 CT和常规MRI仅在脂肪变性>33%时敏
感
Saadeh 2002
超声
✓敏感性：60－100％
Ruhl 2004
cutaneous Fat abdominal
33
400名非酒精性脂肪肝病人NAFLD的症状和体 征
Ramesh & Sanyal 2005
无症状 疲劳 右上腹痛 肝区症状 肥胖 高血压 糖尿病 血脂障碍
单纯脂肪肝
60 30 30 22 65 60 45 65
非酒精性脂肪性肝炎
55 45 32 28 60 65 50 69
28
HF模型
肝纤维化动物模型的建立方法主要包括：化学药物或毒物所致肝纤维化实验动物模型，如:四氯化碳；胆管阻塞性肝纤维化模型(BCM)、慢性酒精中毒性,肝纤维化动物模型、实验性免疫法建立肝纤维化模型、致癌物致肝纤维化动物模型等。
高脂造HF模型：●高糖高脂诱导新西兰兔肝纤维化模型的建立：原理：本模型采用高糖、高饱和脂肪饲料喂养新西兰兔5个月，形成高糖血症、高甘油三酯血症肝纤维化模型。
）方法：体重2 kg左右的雄性新西兰兔20只，按体重水平随机分为2组，10只饲以基础饲料作为对照组；10只饲以高糖高脂饲料(37％蔗糖、10％猪油混合53％基础饲料)作为模型组。
单笼饲养，每只动物每天约喂食100g颗粒饲料，自由饮水，室温18℃～25℃。
实验期为5个月。
文献：罗洁，许辉，刘毅。
高糖高脂诱导新西兰兔肝纤维化的实验研究。
实用预防医学2007年4月第14卷第2期●大鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型：原理：NHSH发病机制目前大多学者认为是“二次打击”引起的脂质过氧化，而脂质过氧化程度与脂肪肝的严重程度密切相关，脂质过氧化的增强，可产生更多的反应性和细胞毒性介质，并诱导肝脏发生炎症。
本实验采用高脂饮食喂养大鼠12周后，大鼠体重、肝湿重明显升高，病理形态上形成脂肪性肝炎，成功复制了实验性大鼠NHSH模型。
方法：24只雄性SD大鼠随机分为正常饮食对照组(8只)、高脂饮食模型组(16只)，实验时间16周。
健康雄性sD大鼠24只，体重200±20 g。
高脂饮食组16只，予88％普通饮食+10％猪油+2％胆固醇喂养，对照组8只，普通饮食喂养。
连续16周文献：王旭霞，闻勤生，王景杰，赵曙光，秦明，雷巧玲。
高脂饮食实验性大鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)进展过程TIMP表达与肝纤维化的关系。
肝胆外科杂志2007年10月第15卷第5期。
●非酒精性脂肪性肝炎(NASH)动物模型建立：原理：同上方法：健康雄性SD大鼠20只，体重190±lOg，SPF级。
脂肪性肝病
⑤血清转氨酶和GGT水平正常或轻、中度升高，通常以ALT增高为主；
⑥肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪性肝病的影像学诊断标准； ⑦肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准；
符合第1-5项和第6或7项中任何一项即可诊断为NAFLD
1. 7 治疗（1）
针 对 危 险 因 素 治 疗
肥胖——减肥，但不宜过快 2型糖尿病 高脂血症 基本措施：控制体重、改善胰岛素抵抗、调脂 对于大多数脂肪肝，通过节制饮食、坚持中等量有氧 运动，可达到控制体重和血糖，降低血脂以及促进肝 组织学改变逆转的目的 由于营养过剩性脂肪肝易合并动脉粥样硬化性心脑血 管疾病，而这些疾病的防治比脂肪肝本身更重要，故 要有整体治疗观念
2 酒精性肝病（ALD）
长期大量饮酒所致的慢性肝病，对人体消化、神经等系
统都有严重的危害，尤其是对肝脏有直接毒害作用，引 起肝脏一系列病变，通常为酒精性肝病
酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性
肝硬化
我国发病率也有上升
浙江地区应重视黄酒所致酒精性肝病
2. 1 病因和发病机制（1）
乙醇在肝脏的代谢
在人体，乙醇从单纯扩散方式从胃肠道吸收后，迅速在体内分布，大
部分乙醇（90%-95%）被氧化为CO2和水后排出体外
肝脏是乙醇氧化的主要场所（75%）
乙醇首先在肝细胞浆中主要经乙醇脱氢酶（ADH）氧化成乙醛，并 使氧化型辅酶I（NAD）转化为还原性辅酶I（NADH）
然后在肝脏线粒体内由乙醛脱氢酶（ALDH）氧化为乙酸；同时 NAD转化为NADH；最后，乙酸由肝释放入血液，在外周组织氧 化成二氧化碳和水
2. 1 病因和发病机制（3）
饮酒量与持续时间
每天饮酒比间断饮酒危害大，一次大量饮酒危害性更大， 男性日平均饮酒折合乙醇量≥40克，女性≥20克，连续5年 或2周内有大于80克/天的大量饮酒史即可发病