头孢菌素C半连续发酵工艺的研究

头孢菌素

3.发酵调控
• （1）培养基 • 氮源：玉米浆、花生粉饼、硫酸铵、尿素 • 碳源：葡萄糖、糊精、淀粉、植物油 • 无机盐：Mg2+、PO43-等 • 【注意事项】对于某些不能利用硫酸根的菌株来说，必须加入蛋氨酸
• （2）通气和搅拌 • 在发酵过程中保证足够的供氧，给以良好的通气搅拌，以维持头C合成的关键——扩环和羟化的需要。 • 为了维持所需的溶氧浓度，一般要求搅拌输入功率为 4kW/m3（发酵液）以上
2.生物合成
• 已通过放射性标记化合物证实，头孢菌素C和青霉素相似；也是以L-α -氨基己二酸、L-半胱氨酸和L-颉氨酸三种氨基酸作为前体经三肽中间体（LLD-ACV），生物合成得到. • 首先由三肽中间体（LLD-ACV）生成异青霉素N，然后经差向异构酶转化成青霉素N,并通过阔环酶系生成脱乙酰氧头孢菌素C(DOCPC)，再羟化为脱乙酰头孢菌素C（DCPC）,最后在乙酰辅酶A 的存在下，有乙酰基转移酶催化生成头孢菌素C （头C）
（二）头孢菌素C
头孢菌素类和青霉素类同属β -内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA), 而青霉素的母核则是 6-氨基青霉烷酸，这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶
头孢菌素C的化学结构
1.菌种的选育与保存
• 发酵实现高产的首要条件之一是有一株优良菌株。顶头孢霉M8650是用于工业生产的原始亲株，全世界所有的高产菌株差不多都是由他反复诱变、筛选得到的。为了调高产生突变株的概率，可以定向筛选耐受毒性前体或产物的菌株、耐受前体类似物从而能过量合成生物合成中间体的菌株、耐受金属离子的菌株、营养缺陷回复突变菌株、对分解代谢阻遏脱敏的菌株等。例如，蛋氨酸的有毒类似物硒蛋氨酸，能与生物合成中间体或β -内酰胺环本身翻译的金属离子，Hg2+、Cu2+等，都可以作为这种诱变筛选的效应剂

头孢菌素c

头孢菌素c头孢菌素C是一种广泛应用于医学领域的抗生素。

它属于头孢菌素类药物，是从真菌Cephalosporium acremonium中提取得到的。

头孢菌素C具有广谱抗菌活性，对多种细菌具有杀灭作用。

它是一种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁合成抑制剂。

头孢菌素C的发现可以追溯到上世纪50年代。

当时，艾伯特·亚历山大·伯克（Albert Alexander Fleming）和塞莫·沃兰（Seymour Wiener）在研究青霉素耐药性的过程中，首次从Cephalosporium acremonium中分离出头孢菌素C。

随后，科学家们对头孢菌素C进行了进一步的研究和开发，使其成为目前临床应用广泛的抗生素之一。

头孢菌素C通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥其作用。

它能够抑制细菌的屏障功能，使细菌容易受到外界的影响而死亡。

这使得头孢菌素C具有强大的抗菌作用，并且对抗多种细菌感染非常有效。

头孢菌素C在临床应用中有许多优点。

首先，它具有广谱抗菌作用，可以用于治疗多种引起感染的细菌，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。

其次，头孢菌素C对于某些青霉素耐药细菌也具有一定的敏感性，因此可以作为替代治疗方案。

此外，头孢菌素C具有较低的毒性和良好的耐受性，不会对患者产生严重的不良反应。

在临床上，头孢菌素C主要用于治疗细菌感染，如肺炎、脑膜炎、骨髓炎、感染性心内膜炎等。

此外，由于其广谱抗菌作用，头孢菌素C也常常用于手术感染的预防，特别是对于那些接受高风险手术的患者来说。

然而，使用头孢菌素C也存在一些注意事项。

首先，患者应该严格按照医生的嘱咐来使用药物，不要过量或过长时间使用。

其次，患者应该监测自身的身体反应，如出现过敏反应、胃肠道不适等不良反应，应及时向医生报告。

最后，在使用头孢菌素C期间，患者应与其他药物相互作用和食物相互作用留心，避免可能的不良影响。

总之，头孢菌素C作为一种广谱抗生素，在医学领域中发挥着重要的作用。

头孢菌素的制备

国内尚未有厂家用无水酰化法生产本品。以苯甘氨酸为原料，经溶解成盐、过滤、缩合、离心制粒、干燥得中间体苯甘氨酸单宁盐，再酰化、水解分层、水层结晶、离心制粒、干燥即得头孢氨苄单水合物。其产品质量符合中国药典，收率已达88%(以7-ADCA计)，合成路线如下：
④水解
配料比：酰化物:甲酸:锌粉:乙腈:氨水:乙醇=1:5:0.5:13:0.15: 0.25:2(wt)。
将酰化物和甲酸加入反应釜使全溶。加入锌粉，温度不超过50℃，加毕于50℃反应30min。冷至室温，过滤除去锌泥，洗涤，合并滤洗液，浓缩，加水，用氨水调节pH为3~3.5，加入乙腈即有结晶析出，再用乙醇精制一次，即得头孢氨苄。
③酰化
配料比：7-ADCA酯PTS盐:碳酸氢钠:苯甘氨酰氯盐酸盐: 乙醚:二氯乙烷=1:1:1: 4:9(wt)。
将7-ADCA酯PTS盐加到二氯乙烷中，加入碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离出来。
有机层冷至0℃，加碳酸氢钠和苯甘氨酰氯盐酸盐，于0℃ 反应1h，15~20℃反应2h，反应过程中使pH在5.5~6.0。反应结束过滤，有机层浓缩后加乙醚，析出酰化物，过滤，洗涤，干燥即得头孢酯酰化物。收率60%。
三、头孢孢菌素IV的制备的制备头孢菌素IV(头孢氨苄，头孢力新)，化学名为为7-(D-
alpha-氨基-苯乙酰基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸单水合物。化学结构为：
白色或微黄色结晶粉末，微臭，味苦，微溶于水，不溶于乙醇、氯仿和乙醚。
广谱抗生素药物，对多种耐药菌有效，口服吸收良好、血浓度高，作用时间长。对治疗呼吸道、尿道和软组织感染有显著疗效。
➢ 从头孢菌素C可以合成7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，通过7ACA可以合成一系列新的抗生素，称为头孢菌素类抗生素或半合成头孢菌素。这些半合成头孢菌素既保持头孢菌素 C的优点，又能克服原头孢菌素抑菌效力低的弱点，是制药工业中发展较快的一类药品。

头孢生产工艺

头孢生产工艺
头孢是一类广泛应用于临床领域的抗生素药物，具有广谱抗菌活性。

头孢的生产工艺一般包括以下几个步骤：菌株筛选、发酵培养、提取纯化、结晶和制剂制备等。

首先，头孢的生产过程首先需要进行菌株筛选，选择产菌量高、产生较多的头孢素的菌株作为生产菌株。

常见的产生头孢素的菌株有革兰氏阴性菌克雷伯菌及其变种。

接下来，通过发酵培养来使菌株大量繁殖。

一般的头孢素生产采用液态发酵的方式，将菌株接种到培养基中，培养条件包括培养温度、培养时间、搅拌速度、培养基成分等。

在培养过程中，通过合理控制这些参数，促使菌株充分生长，均匀地分布在培养基中。

完成发酵培养后，需要对发酵液进行提取纯化。

首先，通过离心将发酵液中的菌体和培养基分离。

之后，将提取液进行浓缩、除杂和净化等步骤，得到相对纯净的头孢素提取物。

提取纯化之后，需要进行结晶将头孢素提纯。

结晶是将药物溶液慢慢地减少溶剂的量，使溶剂中的药物达到过饱和状态，药物分子之间发生结晶，最终得到结晶粉末。

常见的结晶剂有乙酸乙酯、苯、甲醇等。

最后一步是制剂制备。

结晶得到的头孢素要经过粉碎、干燥、包装等工艺步骤，形成可使用的头孢素粉末或片剂。

根据医药要求的不同，头孢素还可以进行微球化、颗粒化等工艺处理，
使其更加适合用于临床应用。

总的来说，头孢素的生产工艺是一个复杂的过程，涉及到菌株筛选、发酵培养、提取纯化、结晶和制剂制备等多个环节。

这些步骤需要准确控制各种条件参数，确保头孢素的品质和效果。

随着科学技术的不断进步，头孢素的生产工艺也在不断完善，使得头孢素能够更好地应用于临床治疗中。

50L罐头孢菌素C发酵过程豆油流加控制策略的优化

２５．７４％，代谢主副产物去乙酰氧头孢菌素Ｃ（ＤＡＯＣ）的积累量少，ＤＡＯＣ／ＣＰＣ（Ｗ／Ｗ）￣有０．４６％，达到生产要求。结论使用匀
பைடு நூலகம்
速＋ＤＯ．Ｓｔａｔ结合型补油策略，可控￥￣ＣＰＣ发酵过程中的碳源浓度和溶解氧浓度（ＤＯ）于合适水平，在维持较高的ＣＰＣ生产强度的前提下，ＣＰＣ得率大幅提高，代谢副产物的积累得到抑制、产品质量得到控制。
ＬｉｕＦａｎ，ＺｈａｎｇＪｉｎｇ — ｓｈｕ２，ＺｈａｏＭｅｎｇ — ｑｉｎｇ２，ＹｕａｎＧｕｏ－ｑｉａｎｇ２，ＤｕａｎＳｈｅｎｇ — ｂｉｎｇａｎｄＳｈｉＺｈｏｎｇ — ｐｉｎｇ
（１ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＭｉｎｉｓｔｙｒｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＪｉａｎｇｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｘｉ２１４１２２；
Ｆｅｍｅｒｎｔａｔｉｏｎｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｕｔｉｌｉｚｉｎｇｄｉｆｅｒｅｎｔｓｏｙｂｅａｎｏｉｌｆｅｅｄｉｎｇｓｒａｔｔｅｇｉｅｓ，ｎａｍｅｌｙ，ｃｏｎｓｔｎｔａｆｅｅｄｉｎｇ，ＤＯ— Ｓｔａｔｂａｓｅｄｆｅｅｄｉｎｇａｎｄｔｈｅｐｒｏｐｏｓｅｄｃｏｎｓｔｎｔａ＋ＤＯ— Ｓｔａｔｆｅｅｄｉｎｇｗａｓｃｏｍｐａｒｅｄ，ｎｄａｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｆｅｅｄｉｎｇｓｒｔａｔｅｙｇｗａｓｄｅｔｅｍｉｒｎｅｄ．

头孢菌素C

的生产工艺
1945年，意大利的Brotzu发现了一株年意大利的发现了一株布鲁特治顶孢头孢菌，布鲁特治顶孢头孢菌，并证明了其代谢物有广谱抗菌活性。谢物有广谱抗菌活性。1953年Abraham 年从其发酵液中分离纯化到了结构不同于青霉素的第二大类B-内酰胺抗生素内酰胺抗生素----头青霉素的第二大类内酰胺抗生素头孢菌素C，但其活性较低，孢菌素，但其活性较低，未能直接应用于临床。在半合成青霉素的启示下，于临床。在半合成青霉素的启示下，通过结构改造获得了很多安全有效的半合成头孢菌素，因此头孢菌素C是目前半合头孢孢菌素，因此头孢菌素是目前半合头孢菌素的原料药。菌素的原料药。
布鲁特治顶孢头孢菌及其后代后用甲硫氨酸刺激产量增加
头孢菌素发酵除需要一般的碳源和氮源外，因其分子中含有硫原子，氮源外，因其分子中含有硫原子，故在培养液中还需补给硫源。故在培养液中还需补给硫源。头孢菌素C产量十余甲硫氨酸和硫酸盐菌素产量十余甲硫氨酸和硫酸盐的量成正比，的量成正比，但甲硫氨酸是起刺激作用而不是硫的供体。作用而不是硫的供体。在深层液体发酵时适当加快搅拌的转速，转速，提高发酵罐中溶解氧的传递速率都有利于增加头孢菌素C的产速率都有利于增加头孢菌素的产量。
头孢菌素C(cephalosporin c)是由与青霉菌近缘的头孢菌属真菌产生的抗生素之一。抗菌活性比较低；但对酸比较稳定，可以口服，毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。
头C发酵液
过滤
酸化 H2SO4
酸化发酵液饱和树脂（Ⅰ）饱和树脂（Ⅱ）

头孢菌素C生产工艺改进的研究Ⅲ.头孢菌素C高产菌种发酵液离子交换提取工艺

头孢菌素C生产工艺改进的研究Ⅲ.头孢菌素C高产菌种发酵
液离子交换提取工艺
程宗柔;张四维;阁汝恒;黄妙群;许文思
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】1987(0)8
【摘要】以医工-65号大孔阴离子交换树脂于pH 5对头孢菌素发酵滤液进行前处理,除去干扰物质,然后通过阳离子交换树脂。

调节流出液pH为3,与医工-82号大
孔阴离子交换树脂进行离子交换,再用pH5的0.2 MKOAc洗脱,可直接以锌盐形式从洗脱液结晶,并转化成7-ACA,收率和纯度均较满意。

本文叙述了试验的有关条件。

【总页数】3页(P337-339)
【关键词】头孢菌素C;医工-65号弱碱性大孔阴离子交换树脂;预处理;提取
【作者】程宗柔;张四维;阁汝恒;黄妙群;许文思
【作者单位】上海医药工业研究院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ46
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