免疫耐受与1型糖尿病
己酮可可碱对1型糖尿病的免疫干预治疗
己酮可可碱对1型糖尿病的免疫干预治疗
施念玮;吴艺捷
【期刊名称】《复旦学报（医学版）》
【年(卷),期】2005(032)005
【摘要】1型糖尿病是一种由T细胞介导的胰腺β细胞自身免疫性损害为特征的，器官特异性的自身免疫性疾病。
目前有些研究尝试用环孢素、完全弗氏佐利、卡介苗、谷氨酸脱羧酶、烟酰胺、口服胰岛素等方法，通过免疫抑制或刺激来保护β
细胞，
【总页数】3页(P622-624)
【作者】施念玮;吴艺捷
【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院内分泌科,上海,200080;上海交通大
学附属第一人民医院内分泌科,上海,200080
【正文语种】中文
【中图分类】R587
【相关文献】
1.1型糖尿病免疫耐受及免疫干预治疗 [J], 季晓珍
2.人脐带间充质干细胞联合免疫干预治疗1型糖尿病小鼠的实验研究 [J], 郭波;刘佳;崔晓兰;时瀚;张社毅;王嘉;山霞;王意忠
3.T细胞免疫干预治疗1型糖尿病 [J], 刘尧娟;王贯乔;王树森
4.人脐带间充质干细胞联合免疫干预治疗1型糖尿病小鼠的实验研究 [J], 郭波; 刘佳; 崔晓兰; 时瀚; 张社毅; 王嘉; 山霞; 王意忠
5.己酮可可碱对NOD小鼠1型糖尿病的免疫干预作用 [J], 施念玮;吴艺捷;王煜非;顾丽萍
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最新免疫检查点与自身免疫性疾病
最新免疫检查点与自身免疫性疾病调节免疫系统具有多种复杂的机制，以实现和维持免疫耐受，而自身免疫性疾病如1型糖尿病(T1D)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(R A)等，都是免疫耐受失败的结果。
有助于保持免疫耐受的机制之一是免疫检查点(ICP)。
在过去20多年中，广泛的研究已经证明了ICP对免疫耐受的重要性。
加强免疫检查点CTLA-4的融合蛋白Abatacept(Orencia®)，已被批准用于治疗成人类风湿关节炎，更多以ICPs为靶点治疗自身免疫性疾病的药物也正在开发中。
1.常见免疫检查点的机制来源参考文献1PD-1主要在T细胞、B细胞、树突状细胞(DCs)和巨噬细胞活化后表达。
PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2。
PD-1的激活抑制了T细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒性;巨噬细胞表达PD-1的升高导致IL-10水平升高，降低血液中IL-12水平;最后，PD-1阳性APCs在促进CD4-T细胞向T调节细胞(Tregs)分化方面的能力弱于PD-1阴性APCs。
CTLA-4一种主要表达在DCs和活化T细胞上的ICP受体，包括记忆T细胞和Tregs。
它有两个配体(B7-1)和CD86(B7-2)，主要表达在APCs上。
C TLA-4通过与CD28竞争获得CD80和CD86，从而执行其免疫抑制功能，导致T细胞增殖和细胞因子分泌减弱。
BTLA属于CD28家族，主要表达在活化T细胞上，也表达在静止B细胞、成熟DC和自然杀伤细胞(NK)细胞。
BTLA配体是疱疹病毒侵入介质(HVE M)，表达于静止T细胞、巨噬细胞和未成熟DC细胞。
BTLA与HVEM的结合对免疫刺激的影响减弱，这种作用还抑制了T 细胞增殖和B细胞的活化，减少CD8+DC的数量，减少TNF-α，IFN-γ, IL-2和IL-4等细胞因子的分泌。
其它免疫检查点还包括TIGIT，VISTA，TIM-3，LAG-3，CD200R 表达细胞与配体见下表。
口服免疫耐受的机理及应用研究进展
口服免疫耐受的机理及应用研究进展戴敏;陈颖;马萍【摘要】口服免疫耐受(oral tolerance)是指口服可溶性蛋白抗原刺激机体后形成的对该抗原无免疫的应答,对其它抗原仍能应答,这不同于免疫缺陷或使用免疫抑制剂后造成的抑制状态,不会导致自身免疫病的发生。
口服耐受可阻止机体对肠腔内共栖的正常菌群产生免疫应答,而这些菌群乃机体正常消化和吸收功能所必需的,同时应用口服耐受这一原理,为治疗自身免疫疾病、变态反应性疾病提供了新的途径和思路[1]。
从W ells和Osbom e于1911年报道给动物喂卵清蛋白(OVA)抗原后,能减轻再次注射OVA所发生的变态反应,已有近100年的历史。
人们对口服耐受进行了一系列的基础和临床研究,已取得不错的成果。
现就口服耐受的机理及其应用的进展作一简要综述。
1口服免疫耐受产生的结构基础黏膜相关淋巴组织是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的淋巴细胞,是执行局部特异性免疫功能的主要场所。
与口服耐受密切相关的是肠相关淋巴组织(GALT)。
GALT由上皮内淋巴细胞(IEL)、固有层淋巴细胞(LPL)、派氏集合淋巴结(Pey er’s Patch,PP)和肠系膜淋巴结组成。
PP是小肠的黏膜滤泡组织,主要由膜细胞(m emb...【期刊名称】《现代临床医学》【年(卷),期】2009(035)002【总页数】2页(P85-86)【作者】戴敏;陈颖;马萍【作者单位】成都中医药大学,四川,成都,610075;成都中医药大学,四川,成都,610075;成都中医药大学,四川,成都,610075【正文语种】中文【中图分类】R392.12口服免疫耐受(oral tolerance)是指口服可溶性蛋白抗原刺激机体后形成的对该抗原无免疫的应答，对其它抗原仍能应答，这不同于免疫缺陷或使用免疫抑制剂后造成的抑制状态，不会导致自身免疫病的发生。
口服耐受可阻止机体对肠腔内共栖的正常菌群产生免疫应答，而这些菌群乃机体正常消化和吸收功能所必需的，同时应用口服耐受这一原理，为治疗自身免疫疾病、变态反应性疾病提供了新的途径和思路[1]。
糖尿病的家族聚集性
糖尿病的家族聚集性糖尿病是人类最常见的代谢性疾病之一。
迅速增加的患病人数和各种急慢性并发症，使糖尿病成为威胁人类健康的重大疾病。
糖尿病具有相当强度的家族聚集性现象，即一个家系中有3个或3个以上患有糖尿病的现象。
本文将对各型糖尿病的家族聚集性表型特点、遗传易感性及相关易感基因简介如下。
一、1型糖尿病的家族聚集性：1型糖尿病（T1DM）主要表现为严重的胰岛素缺乏，就此而言，家系与非家系表型特点无明显差异。
1A型糖尿病的病因与免疫相关，存在遗传性自身免疫耐受情况，因此1型糖尿病家系患有其他自身免疫病风险增加，常合并有Addison病、乳糜泻、自身免疫性甲状腺疾病和恶性贫血。
大量的人群研究证实，同一种族/民族内部和不同种族/民族之间T1DM发病均有很大的差异。
大部分T1DM患者的一级亲属并不同时罹患该病（85-90%）。
但某个个体的一级亲属患有糖尿病，其发生糖尿病的风险远高于一般人群。
有研究表明，母亲患T1DM的子代比父亲患T1DM的子代发生T1DM的风险要低。
T1DM的发病风险，普通人群50岁时的累积发病风险仅为0.5%，而患者同胞人群中，50岁累积风险大致是10%，相当于普通人群风险的20倍。
这显然有力提示了遗传基因在T1DM发病中所起的作用。
但是，第6条染色体上的主要组织相容性位点（ID-DM1）只能解释一半的T1DM的家族聚集性。
其余可能是另外一些遗传因素或共同家庭环境造成。
同卵双胞胎共患T1DM的一致性大约是45%，而异卵双胞胎大约是25%，同卵双胞胎一致患病率远远低于100%，这些结果既支持遗传基因的作用，更说明环境因素起主要作用。
寻找T1DM致病基因比较普遍的方法有两种，分别是：寻找等位基因与疾病的相关性，和使用IBD（血缘一致性）方法发现连锁信号。
经连锁分析和关联分析研究显示，较多的染色体区域存在1型糖尿病的易感基因。
其中，人类白细胞抗原（HLA）和胰岛素5’VNTR基因所在区域6p21及11p15已被广泛接受，它们是在病例-对照实验中通过关联研究发现的[1,2]，分别命名为IDDM1（HLA）和IDDM2（INS）。
干细胞移植治疗1型糖尿病_孙成君
and polyglandular autoimmune syndrome：a review［J］.WorldJ Diabetes，2015，6：67-79.［14］Alonso N，Soldevila B，SanmartíA，et al.Regulatory T cells in diabetes and gastritis［J］.Autoimmun Rev，2009，8：659-662.［15］Kahaly GJ.Polyglandular autoimmune syndromes［J］.Eur J Endocrinol，2009，161：11-20.［16］Tuomi T，Björses P，Falorni A，et al.Antibodies to glutamic acid decarboxylase and insulin-dependent diabetes in patientswith autoimmune polyendocrine syndrome type I［J］.J ClinEndocrinol Metab，1996，81：1488-1494.［17］Anaya JM.The diagnosis and clinical significance of polyauto⁃immunity［J］.Autoimmun Rev，2014，13：423-426.［18］Cutolo M.Autoimmune polyendocrine syndromes［J］.Autoim⁃mun Rev，2014，13：85-89.［19］Kadiyala R，Peter R，Okosieme OE.Thyroid dysfunction in patients with diabetes：clinical implications and screeningstrategies［J］.Int J Clin Pract，2010，64：1130-1139.［20］Boelaert K，Newby PR，Simmonds MJ，et al.Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with au⁃toimmune thyroid disease［J］.Am J Med，2010，123：183.e1-183.e9.［21］Lupi I，Raffaelli V，Di Cianni G，et al.Pituitary autoimmuni⁃ty in patients with diabetes mellitus and other endocrine disor⁃ders［J］.J Endocrinol Invest，2013，36：127-131.［22］Dittmar M，Kahaly GJ.Polyglandular autoimmune syndromes：immunogenetics and long-term follow-up［J］.J Clin Endocri⁃nol Metab，2003，88：2983-2992.［23］杨敏，辛颖，张丽华，等.1型糖尿病患儿胰岛自身抗体与甲状腺自身免疫的关系［J］.实用儿科临床杂志，2012，27（20）：1572-1575.（2015-04-23收稿）文章编号：1005-2224（2015）10-0744-04DOI：10.7504/ek2015100607干细胞移植治疗1型糖尿病孙成君，罗飞宏摘要：1型糖尿病（T1DM）发病的根本原因在于胰岛β细胞的破坏，抑制或消除患者的自身免疫、增加胰岛β细胞数量是治愈该病的根本方法。
1型糖尿病免疫治疗的研究进展
1型糖尿病免疫治疗的研究进展摘要：1型糖尿病是一种具备遗传倾向的自身免疫性疾病，此病具有较高的发病率。
该病的发病机制相对复杂，目前临床上还未有明确的阐明。
近几十年来，免疫干预临床试验逐渐进行，其中包含免疫调节药物,、调节性T细胞等。
即便此类试验经抑制自身免疫应答以及胰岛β细胞替换，能够对胰岛β细胞功能的减退予以延迟。
本次对1型糖尿病免疫治疗的研究进展进行综述。
关键词：1型糖尿病；胰岛β细胞；研究进展1型糖尿病属于遗传易感个体于环境因素干扰下产生的慢性自身免疫紊乱[1]。
胰岛β细胞于失去免疫耐受性之后产生免疫调节功能障碍，刺激辅助性T细胞1，分泌白介素-2、γ-干扰素、肿瘤坏死因子-β等细胞因子；并且对Th2细胞分泌IL-4、IL-10予以抑制，以至于引起细胞因子不平衡，导致自身β细胞形成靶细胞，该细胞膜成分形成自身免疫应答的灭杀目标，从而对细胞毒性T细胞、巨噬细胞以及自然杀伤细胞予以激活，形成氧自由基、一氧化氮以及细胞因子，终将成为胰岛β细胞形成毒性。
1型糖尿病的起初的形式为胰岛炎，在此过程中较多的β细胞属于完好状态。
但在产生糖尿病症状时，有较多的β细胞造受到破坏。
此种情况下应采取胰岛素注射，以对患者的生存质量予以提高。
但此种方法仅能够对血糖指标进行一定的控制，无法较好的控制1型糖尿病的发展[2]。
以至于患者进展为慢性并发症，可见肾、眼以及神经系统等损伤。
从而需要于免疫治疗的角度来对1型糖尿病进行预防。
为此本文对1型糖尿病免疫治疗方法的进展予以综述。
1免疫抑制剂使用免疫抑制剂预防1型糖尿病发展的研究，其中包含泼尼松、硫唑嘌呤、抗-甲状腺球蛋白以及环孢菌素 A[3]。
上述药物治疗只是在一定程度上对糖尿病的进展予以延迟，停药后自身免疫反应又会产生复发。
此类药物具有一定程度的不良反应[4]。
2单克隆抗体2.1抗CD3抗体抗CD3抗体能够在短暂对部分T细胞进行清除，下调TCR水平，提高T细胞消亡。
并且，抗CD3抗体可对免疫调节T细胞的分化进行促进，以至于以TGF—B依赖方式对CD4+CD25+Treg细胞进行抑制。
1型糖尿病的发病率及其特点
TYPE1的发病机制--- HLA
• 我国TYPE1的HLA分型（协和医院1980年）， HLA-DR3频率占55%，RR为7.89,一般人群中 HLA-DR3占14%,说明HHL-DR3与TYPE1高 度相关
• HLA基因不等于糖尿病基因 • Todd等发现HLA-DQβ链等位基因对胰岛B细
• 南欧占13% • 美国占8%
1型糖尿病的发病机制(1)
正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞 破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状
1型糖尿病的发病机制(2)– 风险预测
• ICA阳性的亲属IAA水平与TYPE1的发生率相关; ICA阳性,IAA的阳性率明显高于ICA阴性的人群
• 多种抗体联合检测可大大增加对TYPE1的预测 价值。
0-14
0.77
0-14
0.72
0-14
0.96
0-14
0.97
0-14
0.47 (汉族)
1.26(维吾尔族)
1型糖尿病发病率– 年龄
• 6个月以内婴儿很少发生1型DM,而发病一 般从9个月开始并持续升高
• 国外资料报道12-14岁达高峰,然后下降 • 我国11个地区10-14岁达高峰 • 成人1型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映
• 在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发病 率最低
• 孪生儿研究– 同卵双胎发病一致率50% • 家族研究–TYPE1兄妹积累发病率20倍于无家
族史人群 • 基因研究– DQA1和DQB1等位基因频率的不同
可能决定了TYPE1的分布形式
总结
• 我国TYPE1 约占糖尿病总数的5%
• 世界上TYPE1患病率最高的地区为北欧 国家, 占总数的20%
免疫耐受
）
acde
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3、 对TD-Ag的免疫应答过程包括( ) a. APC对抗原的摄取、处理和提呈; abde b. T、B细胞对抗原的特异性识别; c. T细胞在胸腺内的分化成熟; d. T、B细胞的活化、分化、增殖; e. 效应细胞与效应分子的产生和作用 4、 B细胞介导的体液免疫再次应答时具有下列特点( a. 潜伏期较短; b. 维持时间短; ace c. 抗体效价高; d. 抗体种类以IgM为主; e. 抗体种类以IgG为主
免疫系统比较
成熟T细胞相对数量 成熟初始T细胞定位 致耐受APC的含量 APC激活T细胞能力 B细胞分化为浆细胞 T细胞分泌的细胞因子
新生儿
1 次级淋巴组织、皮肤、肺 、肝等外周器官 多 弱 延迟 TGF-β，IL-10
成年
10 000 次级淋巴器官 少 强 迅速 Th1/Th2型
（二）机体因素
2.个体的种属和品系（遗传因素）
回顾 第10次课 B细胞介导的体液免疫应答
单项选择题 以下哪种CD分子与B细胞活化有关( ) A.CD16 B.CD21 C.CD3 D.CD8 E.CD4 关于T细胞和B细胞介导的特异性免疫应答,下列哪项是 错误的( ) A.对TI-Ag的应答产生记忆细胞 B.均产生效应产物 C.效应产物的作用都是特异的 D.都能形成免疫耐受 E.对TD-Ag的应答均需APC处理和提呈抗原
Nature reviews Immunol, 2007, 7:645-650
如能，则：
Thymus中APC必须 表达所有的自身抗原
某些抗原并不能在thymus中 被发现：如胰岛β细胞的谷 氨酸脱羧酶 某些抗原只在成年期表达
Only 60-75% autoreactive T cells can be deleted during negative selection！
1型糖尿病的免疫机制研究进展
1型糖尿病的免疫机制研究进展陈国军;杨中汉;冯娟【摘要】1型糖尿病(T1DM)是具有遗传倾向的自身免疫性疾病,发病率逐年递增,其发病机制较为复杂且尚未完全阐明,涉及到T淋巴细胞和多种固有免疫细胞的相互调控.免疫细胞攻击胰岛β-细胞使其损伤或减少被认为是T1DM的主要致病因素.目前的治疗方法也有各自的局限,包括传统的胰岛素注射、胰岛移植,以及近年来的免疫治疗和干细胞治疗等方法.随着对T1DM发病机制的深入研究,将为T1DM的防治提供更为有效的靶点和方法.%Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a kind of autoimmune disease with genetic predisposition and its incidence is gradually increasing.The pathogenesis is relatively complicated and not yet fully elucidated.It relates the mutual regulation of T lymphocytes and a variety of innate immune cells.Immune cells attack the islet beta cells reduce its damage which is regarded as a main pathogenic factor ofT1DM.The current treatments of T1DM,including traditional insulin injection,islet transplantation,immunotherapy and stem cell therapy of recent years or other methods,have the limitation.With the further study of the pathogenesis of T1DM,more effective targets and methods will be provided.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2017(014)032【总页数】4页(P39-42)【关键词】1型糖尿病;胰岛β-细胞;淋巴细胞;固有免疫细胞【作者】陈国军;杨中汉;冯娟【作者单位】广东省佛山市第一人民医院急诊科,广东佛山528000;中山大学中山医学院,广东广州510080;佛山科学技术学院口腔医学院,广东佛山528000【正文语种】中文【中图分类】R581型糖尿病（T1DM）是一种具有遗传倾向的促炎性自身免疫性疾病，如不及时治疗，能造成糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、心脑血管病变等一系列并发症。
1型糖尿病免疫治疗研究进展
（Ｐ Ｄ Ｔ一１ ， 现 非 肠 道 或 口服 胰 岛 素 均 不 能 阻 止 ）发
Ｔ Ｄ 的发展 。然 而 ， 中 的一个 亚 组分 析 发现 高 胰 １Ｍ 其
岛素 自身抗体 （Ａ 组接受 口服胰 岛素 后 ， 显著 的 Ｉ Ａ） 有 治疗 效果 ¨ 。前 者失败 的原 因 可能 是 给 予胰 岛素 剂 Ｊ
止 Ｔ Ｄ 的发展 。患者 可能最 终发 生慢性 并发 症 ， １Ｍ 比
苗 均 能够 减 轻 胰 岛 炎 ， 防糖 尿病 的 发 生 。将 表 预 达 Ｇ Ｄ 的 转 基 因 植 物 作 为 一 种 营 养 增 补 剂 给 予 Ａ
Ｎ Ｄ大 鼠 ， Ｏ 能抑 制 糖 尿 病 的发 展 。Ｄ ａ ｄ公 司对 新 ｉ ｍｙ
卵巢 中表 达 。在 胰 岛炎发 生 后 ， Ａ Ｇ Ｄ抗 体 随 即 出现 。 新诊 断 的 Ｔ Ｄ 患 者 ７ ％ 检 出有此抗 体 。给 Ｎ Ｄ大 １Ｍ ０ Ｏ
鼠分 别 注 射 Ｇ Ｄ ５ Ｇ Ｄ ７（ 碘 氧 基 苯 甲 醚 ） Ａ ６， Ａ ６ 对 ， Ｇ Ｄ一衍生 肽或 表达 Ｇ Ｄ的质粒 以及 分别 注射抗 Ａ Ａ Ｇ Ｄ单克 隆抗 体 ， Ａ Ａ Ｇ Ｄ反 义 Ｄ Ａ 或 表 达 Ｇ Ｄ 的疫 Ｎ Ａ
量 太小 。Ｈ ｒ ｓｎ等 给 Ｔ Ｄ 高 危 个 体 鼻 喷 胰 岛 ａｒ ｏ ｉ １Ｍ
制是 ｈｐ ０能 通 过 Ｔ ｌ样 受 体 ２ Ｔ Ｒ ） 激 Ｔ细 ｓ６ ｏ ｌ （Ｌ２ 刺
胞 。这 一 理 论 的 证 据 为 ｈｐ ０或 ｐ ７ 能 通 过 ｓ６ ２７ ＴＲ Ｌ ２刺 激 Ｃ ４ Ｄ ５ ｒ Ｄ Ｃ ２ Ｔｅ ｇ细 胞 ， 提 高 其 调 节 能 并
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对已患这些肿瘤的患者不建议使用； DDP － 4 抑制剂西他列
汀则有增加罹患各种癌症的潜在可能风险。因此，在临床
使用中，应根据患者的具体情况考虑安全可行的降糖治疗
方案。由于与本文有关的文献甚多，特别是基础研究，而限
于篇幅，我们的观点也难免欠妥，最终的结论还是应以药品
建立一个使用者癌症登记处以在未来的 15 年内每年公布 新的癌症患病率［15］。FDA 专门说明它更适用于通过其他 降糖疗法尚不能获得满意血糖水平的患者［15］。另外，还有
研究发现二肽基肽酶Ⅳ（ DDP － 4） 抑制剂西他列汀由于对
免疫系统有影响，因此理论上它同样会增加糖尿病患者罹 患各种癌症的危险［1］，但目前均无确切证据。
综上而言，我们可以从现有的研究中发现： 磺脲类药
物、人胰岛素及胰岛素类似物（ 尤其是甘精胰岛素） 都没有
明确的可信证据说明它们会增加使用者患癌的风险； 与其
他降糖药相比，二甲双胍具有肯定的不增加甚至降低癌症
发病率的作用； 噻唑烷二酮类中的罗格列酮，其对癌症的预
防作用与二甲双胍可能是类似的； 而 GLP － 1 受体激动剂
2． Home PD，Kahn SE，Jones NP，et al． Experience of malignancies with oral glucose － lowering drugs in the randomised controlled ADOPT （ A Diabetes Outcome Progression Trial） and RECORD （ Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes） clinical trials． Diabetologia 2010； 53： 1838 － 1845．
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监督机构信息为准。
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·10·
实用糖尿病杂志 第 7 卷 第 3 期 JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol． 7 No． 3
关来得时（ 甘精胰岛素） 的安全性审查结果。此次 FDA 公 布的结果强调，至今为止尚没有证据表明使用来得时会增 加糖尿病患者患癌的风险。目前，FDA 的工作人员和来得 时的制造商以及另外的科学家还在共同对其安全性进行进 一步的评估，并说明若出现变化会及时更新 FDA 网站上的 相关内容［11］。在 2 型糖尿病患者中，一项长达 5 年的甘精 胰岛素和中性鱼精蛋白锌胰岛素（ NPH） 关于恶性肿瘤安全 性的随机对照试验发现，在肿瘤（ 无论良性或者恶性） 发生 发展方面，上述 两 种 胰 岛 素 类 似 物 并 不 存 在 显 著 差 别［10］。 另外，在地特胰岛素的随机对照试验中发现，较之使用 NPH 的糖尿病患者，使用地特胰岛素的患者其患癌的风险较小 ； 而与使用甘精胰岛素的患者相比较，两者间则无明显差 别［12］。总体而言，使用胰岛素及胰岛素类似物并不会增加 糖尿病患者患癌的风险，但是目前还需要更多更大型、更可 信的研究来充分说明它们在肿瘤方面的安全性。 5 胰高糖素样肽 － 1（ GLP － 1） 类似物及其他 通过对以 GLP － 1 类似物为治疗手段的个案报道、动物研究以及临床 试验分析，发现此类药物的确会增加患者发生胰腺炎的风 险，同时还强调对于需要长期使用这类药物的患者还要注 意他们患胰腺癌的可能［13］。尽管有研究认为 GLP － 1 受体 激动剂艾塞那肽可能存在增加使用者罹患胰腺炎、胰腺癌 以及甲状腺癌的风险，但目前在国外它已较广泛地应用于 2 型糖尿病患者的治疗。长期使用利拉鲁肽会引起它们的 甲状腺 C 细胞增生、甚至发展为肿瘤。其机制可能与啮齿 类动物的甲状腺 C 细胞上存在 GLP － 1 受体相关，这些受 体的激动剂会刺激降钙素的释放，从而上调降钙素基因的 表达导致 C 细胞的增生。与之相反，人类或者猕猴的甲状 腺 C 细胞上的 GLP － 1 受体呈低表达状态，并且在灵长类 动物体内还发现 GLP － 1 受体激动剂并不会活化腺苷酸环 化酶或者导致降钙素的释放。因此，长期使用 GLP － 1 类 似物是否会活化人体甲状腺的 GLP － 1 受体，这还值得进 一步研究［14］。就增 加 啮 齿 类 动 物 患 甲 状 腺 肿 瘤 这 一 研 究 结果，FDA 专门指出其并不适于人类，因为对于人类而言， 只有当患者注射的药物剂量比预期值高很多倍时，他们患 甲状腺癌的数据在统计学上才会有意义。并且事实上，要 用动物实验的结果来推导人类的情况是相当困难的。为了 更进一步了解利拉鲁肽与甲状腺髓样癌的关系，FDA 将成 立一个专门的下属机构用以收集新的动物研究结果，并会