肿瘤溶解综合征诊断及治疗进展

【文章编号】１６７２—４９９２一１２０１０）０６—１２３０—０４
肿瘤溶解综合征（Ｔｕｍｏｒ
ｌｙｓｉｓ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＴＬＳ）是肿瘤细
时有ＴＬＳ的临床症状，且在准备治疗过程中发生ＴＬＳ或在治 疗开始４天后发生ＴＬＳ的病人。有鉴于此，２００４年ｃａｉｍ和 Ｂｉｓｈｏｐ对Ｈａｎｄｅ—Ｇａｒｍｗ诊断系统进行了修订，即ＬＴＬＳ是 指治疗开始３天前或７天后（以下因素Ｉ＞２个异常，基线值需 通过治疗前的多次监测确定）：①尿酸≥４７６¨ｍｏｌ／Ｌ或增加 ２５％；②钾≥６．０ｍｍｏｌ／Ｌ或增加２５％；③磷≥２．１ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ （儿童）或≥Ｉ．４５ｍｍｏｉ／Ｌ（成人）或增加２５％；④钙≤ １．７５ｍｍｏｉ／Ｌ或减少２５％０，３－４］。ｃ，ｒＬＳ则定义为ＬＴＬＳ合并 以下一项：①肾损害血肌酐≥１．５倍年龄校正的正常上限； ②心律失常／猝死；③癫痫¨Ｊ一］。而Ｔｏｓｉ等认为血肌酐与病 人年龄、水化情况和肌肉质量等有关，存在个体差异，以肾小 球滤过率作为诊断指标，更能反映肾功能的真实情况ｐ Ｊ。
１ １．１
ＴＬＳ的诊断及分级 ＴＬｓ的诊断 临床上主要表现为恶心、呕吐、气短、充血性心力衰竭、
心律不齐、尿混浊、水肿、液体过剩、关节不适、癫痫发作、肌 肉痉挛、手足抽搐、昏睡、晕厥，甚至猝死…。１９９３年Ｈａｎｄｅ 和Ｇａｒｒｏｗ首次提出将ＴＬＳ分为实验ＴＬＳ（［丑１３０ｒａｔｏｒｙ
ＬＴＳ，
ＴＬｓ的分级 确诊ＴＬＳ后，还需分清ＴＬＳ的危重级别。目前主要根据
万方数据
・１２３１・
２
ＴＬＳ的发生率和风险评估
ＴＬＳ发生的高危因素包括ｐ’６Ｊ：（１）宿主因素：如脱水、低 钠（限于实体瘤）、已有肾损害（包括血液肿瘤对肾脏浸润引 起的肾损害）、梗阻性尿路病、高尿酸（儿童＞４７６ｐ，ｒａｏｌ／Ｌ、成
不同肿瘤和不同个体哪发生率明显不同。一项１７９１
例儿童ＮＨＬ的研究中，７８例（４．４％）发生ＴＬＳ，其中Ｂ—Ａｕ
低危 惰性淋巴瘤
ＷＢＣ≥５０×１０９／Ｌ
其他血液恶性肿瘤（包括ｃ札、
ＭＭ）和实体瘤 分层治疗方案
剩余病人 临床观察和监测
水化＋初始别噪懈（在儿科病人中初
血症发生需初始行拉布立酶治疗
始黼考虑拉布立酶）如有高尿酸
３
ＴＬＳ的预防及治疗 由于ＴＬＳ发生后的病死率较高，尽早发现尤为重要，在
６．５时黄嘌呤和次黄嘌呤溶解度显著下降。在黄嘌呤和次黄 嘌呤等代谢产物水平增加的情况下，如别嘌呤醇治疗后，碱 化尿液可能导致黄嘌呤结晶在肾小管沉积，引起黄嘌呤阻塞 性肾病。另外，Ｃｏｎｆｅｒ等发现尿量增加是预防尿酸诱导的梗 阻性尿路病的最有效手段，如果尿量不增加，即使尿液ＰＨ增 加到７以上亦不能有效阻止尿酸结晶的发生。故Ｃａｉｒｏ等提 议，基于碱化尿液的潜在并发症如代谢性碱中毒、钙磷沉积 和尿路梗阻病，以及缺乏有益作用的证据，除非有其他临床 情况需要尿液碱化，否则在接受拉布立酶治疗的病人中，不 推荐使用碳酸氢钠预防和治疗ＴＩ．Ｓ¨’４’６ Ｊ。 ３．２降低尿酸 ＴＬＳ发生的一个主要原因是尿酸阻塞性肾病，减低尿酸 产生是一个重要的治疗措施。尿酸来源于快速释放的细胞 内核酸嘌呤的代谢。嘌呤核酸分解代谢依次产生次黄嘌呤、 黄嘌呤，最后通过黄嘌呤氧化酶转化成尿酸。 ３．２．１别嘌呤醇别嘌呤醇通过竞争抑制黄嘌呤氧化酶阻 止次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转化ｕ，３’４’６．ｓ Ｊ。自１９６５年临床 使用以来，已证实能有效阻止尿酸形成并减少尿酸性尿路梗 阻病的发生。别嘌呤醇通常剂量至少在每天３００ｍｇ／ｒｎ２，治 疗起效一般需２—３天，因此，在化疗开始前２—３天开始使 用。但现已认识到应用别嘌呤醇治疗ＴＬＳ有多种局限性。 首先，尽管别嘌呤醇能有效防止尿酸形成，但不能减少已经 产生的尿酸；其次，别嘌呤醇阻断核酸代谢后可造成黄嘌呤 和次黄嘌呤堆积，因黄嘌呤在尿液中的溶解度低于尿酸，黄 嘌呤结晶在肾小管沉积可导致急性梗阻性尿路病；第三，别
如无尿路梗阻或血容量不足的症状，为保持以上尿量，可使 用利尿剂，如甘露醇（ｏ．５ｍｇ／ｋｇ）或呋塞米（ｏ．５—１）ｍｇ／Ｉ【ｇ，
如有严重少尿或无尿，可考虑单剂量呋塞米（２—４）ｒｎｇ／ｋｇ。 尿渗透压和钠排泄分数有助于判断水化状态，尿比重应当＜
１．０ｌ【“。
应用碳酸氢钠碱化尿液使尿ＰＨ＞７．０，传统上是ＴＬＳ预
裹１
表示，而ＣＴＬＳ的分级则通过最重的临床表现来确定。但体
ｓｉ等认为，此分级系统中的Ｏ级纯属多余，因为其相当于没 有ＴＬＳ。另外，在肾功能评估中也应使用肌酐清除率。具体 分级标准，见表１。
ＴＬＳ分级系统
收稿日期 惨回日期 作者单位 作者简介
２００９—．０９．．２０
２００９—．１０．．１２
南京军区南京总医院血液科，江苏南京２１０００２ 周小钢（１９８２一），男，江苏东台人，医师，主要从事血液病临床工作。Ｅ—ｍａｉｌ：ｂａｔｔｉｓｔｕｔａｏ（１叽＠１３９．ｅｏｎｌ
［３７］黄晓春，刘晋秫，周燕虹，等．昆明山海棠总生物碱对人结
肠癌ＨＣＴｌｌ６细胞增殖和凋亡的影响［Ｊ］第三军医大学学报，
肿瘤溶解综合征诊断及治疗进展
周小钢。于亚平 【关键词】肿瘤溶解综合征；血液肿瘤；恶性淋巴瘤
【中图分类号】Ｒ７３０．４；Ｒ７３０．５【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１０．０６．７７
转移）、ＬＤＨ＞２倍正常上限或ＷＢＣ＞２５×１０９／Ｌ等；（３）治
疗因素：应用顺铂、阿糖胞苷、依托泊甙和甲氨喋呤等强烈化 疗。 由于单个高危因素并不能准确判断ＴＬＳ发生风险的大 小，Ｃｏｉｆｌｉｅｒ等ｍｏ针对不同肿瘤类型制订了危险度分层标准， 以据此进行分层治疗（详见表２）
表２危险度分层 肿瘤类型 高危 淋巴瘤 Ｂｕｒｋｉｔｔ淋巴瘤、Ｔ淋巴母细胞淋 巴瘤、Ｂ一＾ｊ上
肾功能不全程度、心律失常、癫痫的危重程度等临床情况来 评价分级。在Ｃａｒｌｏ—Ｂｉｓｈｏｐ分级系统中，ＬＴＬＳ仅以无或有
Ｌ１１ｓ）和临床ＴＬＳ（ＣｌｉＩｌｉｃ８ｌ ＴＩＳ，ｃｒｍ）的诊断分类系统ＢＪ。 该系统便于区分不需治疗的轻症和危及生命的重症患者，但 存在二个缺陷即诊断ＬＴＬＳ时要求基线实验指标增高２５％ 以上，而未考虑一些起病时已有异常的病人，要求实验指标 的变化是在治疗开始后４天内出现，因而可能排除部分起病
ＡＩ工 ＡＭＬ ＣＩ工 ＷＢＣ ｔ＞１００×１０９／Ｌ
危险度分层 中危 弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤 ＷＢＣ（５０—１００）×１０９／Ｌ ＷＢＣ（１０一５０）×１０９／Ｌ ＷＢＣ（１０—１００）×１０９／Ｌ 氟达拉滨治疗快速增殖和期望对治 疗快速反应 水化＋初始拉布立酶治疗 ＷＢＣ≤５０×１０９／Ｌ
ＷＢＣ≤１０×１０９／Ｌ ＷＢＣ≤１０×１０９／Ｌ
病人发生率高达２６．４％，提示Ｂ—ＡＬＬ发生ＴＬＳ的危险性最
人＞５９５ｐ，ｍｏｌ／Ｌ）和少尿等；（２）疾病因素：①病理类型为
Ｂｕｒｋｉｔｔ反应或高增殖率的实体肿 瘤（如转移性胚细胞瘤等）。②肿瘤负荷，如＞１０ｃｍ的巨块 肿瘤、全身广泛病变（尤其是巨块小细胞肺癌或伴广泛肝脏
高。另一组３０例Ｂｕｒｋｉｔｔ琳巴瘤病人中ＴＬＳ发生率为２７％
（１１／３０），４例死亡。Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ报告７７２例ＡＭＬ中，ＣＴＬＳ发 生率约５％，ＬＴＬＳ约１２％∞】。尽管ＬＴＬＳ与死亡问无明显关
系，但ｃ１璐病人的死亡率明显高于无ＣＴＬＳ病人，分别为
８３％和２４％。实体瘤发生ＴＬＳ的机率比血液肿瘤低，但与血 液肿瘤不同，成人实体瘤的ＴＬＳ相关死亡率极高，约达 ３５％”Ｊ，可能与血液肿瘤治疗前后血液指标监测更严密，及 对３＂Ｉ．５的预防更早、更积极有关。 鉴于ＴＬＳ的严重并发症，甚至死亡，且大多数ＴＬＳ是在 化疗之后诱导出现。因此，在肿瘤治疗前评估７ｒ璐的发生风 险非常重要。
发现Ｌ１西时给予尽早治疗，会改善治疗的结果。在评估发
生风险和进行治疗后，应严格执行血液学指标监测，如２４ｈ 尿量、白细胞计数、血肌酐、ＢＵＮ、钠、钾、钙、磷、ＬＤＨ、和ＵＡ 水平，每４—６ｈ一次，持续４８—７２ｈ［４］，并持续心电监护直到 治疗结束。 常见的预防和治疗手段包括水化、碱化、降低尿酸、血透 和纠正电解质等措施。 ３．１水化与碱化 充分水化是预防和治疗ＴＬＳ最基本的措施。理想状况 下，除已有急性肾衰或少尿症¨１，或尿路梗阻症，及老年和心 肾功能减低者外，所有病人应在肿瘤治疗开始前２４—４８ｈ行 静脉水化。一般每天补液量为３Ｌ／ｍ２或２００Ⅱ：ａ／ｋｇ（如＜ ｌＯｋｇ），并维持尿量＞１００ｍｌ／ｍ２／ｈ或３ｎａ／ｋｇ／ｈ（如＜１０ｋｇ）。
防和治疗的重要手段＂Ｊ。尿酸（ＵＡ）溶解度在ＰＨ５时为 ８９３ｐａｎｏｌ／Ｌ，ＰＨ７时增加为１１９００１ｘｍｏｌ／Ｌ。然而，当碱性尿液 促进ＵＡ排泄的同时，黄嘌呤和次黄嘌呤的溶解度并未大幅
增加，这是因为尿酸盐最大溶解度出现在ＰＨ；７．５，而ＰＨ≯
万方数据
・１２３２・
嘌呤醇能降低其它嘌呤类药物如巯嘌呤和硫唑嘌呤的降解， 此类药物尤其是巯嘌呤与别嘌呤醇合用时需减少剂量５０％ 一７０％。此外别嘌呤还禁忌与卡培拉滨联合使用，为了避免 黄嘌呤堆积和拉布立酶底物的缺乏，两药也不应同时使用。 ３．２．２尿酸氧化酶通过尿酸氧化酶促进尿酸分解代谢为 尿囊素是降低尿酸的另一有效方法，因尿囊素在尿中的溶解 度是尿酸、Ｈ：Ｏ：、ＣＯ：的５—１０倍，较易通过尿液排出。在大 多数哺乳动物中，存在一种可以将尿酸转化为尿囊索的酶， 即尿酸氧化酶。但由于编码区无义突变，人体内并无这种 酶。从黄曲霉菌中可分离出具有高度特异活性的非重组尿 酸氧化酶。多项研究认为，非重组尿酸氧化酶（ｕｒｉｃｏｚｙｍｅ）可 减少血中尿酸水平并增加尿囊素的排泄，５０％病人在治疗后 ２天ＵＡ盐血清浓度可降至６０吵ｍｏｌ／Ｌ以下，而别嘌呤醇组仅 为２％。中位血清尿酸浓度亦明显低于别嘌呤醇组，分别为 ３５．７ｉｕｎｏｌ／Ｌ和１３７Ｉｘｍｏｌ／Ｌ。不良反应包括变态反应在Ｇ６ＰＤ 缺乏病人中出现高铁血红蛋白血症或溶血性贫血，变态反应 的发生与制备过程中的杂质有关一““。 基因编码的尿酸氧化酶的克隆和表达成功，使得重组酶 的生产和纯化成为可能，有利于减少杂质相关变态反应的风 险。Ｐｕｉ首次报告了重组尿酸氧化酶拉布立酶（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ） 的安全性和疗效，１３１名新诊断的白血病或淋巴瘤儿童接受 拉布立酶治疗，有效剂量为０．２ｍｇ／ｋｇ，在开始治疗后的前 ４８ｈ，每１２ｈ给药一次。６５例高尿酸血症病人，开始治疗４ｈ 内尿酸即从５７７ｐ』ｎｏｌ／Ｌ降至６０ｐ，ｍｏｌ／Ｌ，起效迅速。血磷和 肌酐浓度也在１—３天内显著减少‘１４－１５］。另一多中心随机 对照试验中¨引，５２例具有ＴＬＳ高危因素的儿科血液恶性肿 瘤（淋巴瘤３９例、白血病１３例）在接受每天３Ｌ／ｍ２水化的基 础上，随机给予别嘌啉醇和拉布立酶治疗。研究开始时，尿 酸平均水平拉布立酶组４２２ｐＬｍｏｌ／Ｌ，别嘌呤醇组４６４ｐ，ｍｏｌ／Ｌ／ ｈ。在首剂药物治疗后４ｈ内，拉布立酶组尿酸水平降低 ８６％，而别嘌啉醇组仅降低１２％。反映血清尿酸浓度随时间 变化关系的平均曲线下面积在使用拉布立酶组明显低于别 嘌呤醇组，分别为７６１６１ｚｍｏｌ／Ｌ／ｈ／ｈ±４１６５ ｐ，ｍｏｌ／Ｌ／ｈ／ｈ和 １９５７６１ｚｍｏｌ／Ｌ／ｈ±７６７６ｔ＿Ｌｍｏｌ／Ｌ／ｈ（Ｐ＜０．０００１），降低２．６倍。 此外，治疗４天后，血肌酐水平在拉布立酶组从治疗前的高 于正常１．４倍降至１．０２倍，而在别嘌呤醇组则从治疗前高 于正常１．３２倍增至１．４７倍。法国成人淋巴瘤研究组评估 了在成人淋巴瘤中预防性应用拉布立酶的疗效和安全性， １００例侵袭性淋巴瘤在第１疗程化疗期接受拉布立酶０． ２ｍｇ／ｋｇ／ｄ，在化疗前ｌ天或当天开始，共３—７天。１１例病人 治疗前有高尿酸血症，在首次使用拉布立酶后４ｈ内尿酸即 降至正常。拉布立酶治疗３天以上的所有病人在整个化疗 期尿酸均维持在正常水平。除３例因肝酶增高提前中断治 疗外，均能良好耐受。因此，拉布立酶与别嘌呤醇相比对高 尿酸血症的治疗效果更明显，起效更迅速，同时可避免别嘌 呤醇治疗后黄嘌呤、次黄嘌呤沉积致尿路梗阻的危险。而与 非重组尿酸氧化酶相比，则副作用明显减少。 因为非重组尿酸氧化酶的副作用较大，现已很少使用， 别嘌呤醇和拉布立酶为常用降尿酸的手段，具体选择需根据 病人的尿酸水平、肿瘤负荷、细胞减少程度、有无肾脏浸润、 肿瘤类型等因素来确定ｎ＇６】。对于尿酸正常、ＷＢＣ≤５０× １０’／Ｌ、ＬＤＨ寒２倍正常上限、细胞中度减少、无肾脏浸润、病 理类型为非造血细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞淋巴