肿瘤溶解综合征诊治的研究进展

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军医进修学院学报

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14（3）：343-350.22 Yamazaki S， Yasuda K， Tomita F， et al. The effect of transforming growth factor-beta1 on intraosseous healing of flexor tendon autograft replacement of anterior cruciate ligament in dogs［J］. Arthroscopy， 2005， 21（9）：1034-1041.23 Lattermann C， Zelle BA， Whalen JD， et al. Gene transfer to the tendon-bone insertion site［J］. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc， 2004， 12（5）：510-515.24 Martinek V， Latterman C， Usas A， et al. Enhancement of tendon-bone integration of anterior cruciate ligament grafts with bone morphogenetic protein-2 gene transfer： a histological and biomechanical study［J］. J Bone Joint Surg Am， 2002， 84-A（7）：1123-1131.

肿瘤溶解综合征诊治的研究进展Advances in diagnosis and treatment of tumor lysis syndrome

张文英，杨　波　综述 朱宏丽　审校解放军总医院 南楼血液科，北京　100853

摘要：肿瘤细胞大量破坏后细胞内容物及其代谢产物迅速释放入血，引起一系列以高尿酸、高钾、高磷低钙血症、酸中毒、急性肾功能衰竭为特征的并发症，称为肿瘤溶解综合征。可严重影响肿瘤患者的治疗进程，甚至导致死亡。识别肿瘤溶解综合征发生的危险因素，早期预防和治疗肿瘤溶解综合征，可为肿瘤患者赢得继续进行抗肿瘤治疗的机会。本文对肿瘤溶解综合征的病理生理特征、危险因素、预防及治疗的最新进展进行综述。关键词：肿瘤溶解综合征；诊断；治疗；进展中图分类号：R 730.6 文献标识码：A 文章编号：1005-1139(2011)04-0398-03 DOI: CNKI:11-3275/R.20101228.1017.000网络出版时间：2010-12-28 10:17:08 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20101228.1017.000.html

肿瘤溶解综合征(Tumor Lysis Syndrome，TLS)是肿瘤细胞大量溶解后，细胞内容物快速释放入血，引起一系列并发症。主要表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷低钙血症、急性肾功能不全等[1]。其可严重影响肿瘤患者按计划完成后续的抗肿瘤治疗，甚至引起死亡。本文结合国内外最新研究，介绍TLS的高危因素、病理生理特征、诊断、预防及治疗等方面的最新进展。1 病理生理及临床表现1.1 高尿酸血症　核酸的分解产物释放入血后会导致高尿酸血症，特别是嘌呤核苷酸被代谢为黄嘌呤，在尿酸氧化酶的作用下氧化为尿酸。尿酸沉积于肾小管，可导致肾功能不全或肾衰竭[2]。Abu-Alfa等[3]回顾性分析了87位非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′s Lymphoma，NHL)患者尿酸水平与发生TLS或肾功能损伤的危险性关系：尿酸水平较高时(≥8mg/dl)，其发生TLS的危险系数明显高于尿酸水平中等升高者(≥4但＜8mg/dl；相对危险系数[RR]=4.03；P<0.000 1)，而尿酸水平轻度升高者(<4mg/dl，[RR]=11.66；P<0.000 1)其危险性相对下降，与中低水平高尿酸血症相比较，高水平尿酸

其发生肾脏损伤的危险性显著升高(RR=10.7；P<0.000 09)。经进一步对数回归分析，发现尿酸水平每增加1mg/dl，TLS发生的危险性增加1.74%(P<0.000 1)，肾功能损伤发生的危险性增加2.21%(P=0.001 2)。1.2 高钾血症　细胞内大量钾离子释放入血，超过肾脏排泄能力，引起高钾血症。其可引起一系列症状，如心律失常、室性心动过速、心室纤颤、心脏骤停等。另外高钾血症还会引起神经肌肉异常，如肌肉疼痛性痉挛和感觉异常。1.3 高磷、低钙血症　肿瘤细胞内含磷水平是正常细胞的4倍，当细胞溶解后含磷物质迅速释放入血，超过肾脏代偿能力，引起高磷血症(儿童>2.1mmol/L；成人>1.45mmol/L)，可引起恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、癫痫发作等症状。高磷血症可引起磷酸钙沉积于肾小管引起或加重肾衰竭。另外，钙盐沉积可引起继发性低钙血症，严重时患者表现为心律失常、低血压、手足抽搐或肌肉痉挛性疼痛[4]。1.4 尿毒症　尿毒症(以血尿素氮升高为特点)通常与TLS有关，多由尿酸结晶沉积于肾小管引起。但也可由其他原

收稿日期：2010-11-10 修回日期：2010-11-30基金项目：国家自然科学基金项目(30772597); 中央保健专项资金项目(B2009B115)Supported by National Science Foundation of China(30772597)作者简介:张文英，女，军医进修学院2009级硕士研究生。专业方向：老年血液肿瘤。Email: zhangwenying.1984@163.com通信作者：朱宏丽，主任医师，教授，硕士生导师。Email: bjzhuhl301@vip.sina.com·399·J Chinese PLA Postgrad Med Sch

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因引起，如肾小管发生磷酸钙沉积、嘌呤结晶物沉积、或肿瘤侵犯肾脏、肿瘤相关的尿路梗阻、药物引起的肾毒性和(或)并发急性败血症等。2 TLS的危险因素2.1 相关肿瘤类型　TLS主要发生于血液系统恶性肿瘤，最常发生于Burkitt′s淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、急性B淋巴细胞白血病及白细胞过多或广泛髓外侵犯的急性T淋巴细胞白血病[5]。Wossmann[6]等分析了1 791名儿童非霍奇金淋巴瘤患者TLS的发病率及其并发症，结果78名(4.4%)发生了TLS，Burkitt′s淋巴瘤和急性B淋巴细胞白血病发病率较高(8.4%)，其中急性B淋巴细胞白血病患者TLS的发病率最高(26.4%)；TLS在T淋巴母细胞淋巴瘤和其他类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤的发病率<2%。TLS在急性髓系白血病的发病率较低。TLS也可发生于增殖速度快，对治疗敏感的实体瘤，如儿童的成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、横纹肌肉瘤和生殖细胞瘤。另外广泛转移的前列腺癌、小细胞肺癌、结肠癌和Merkel细胞癌也均有发生TLS的个案报道，但其发生率远低于血液系统肿瘤。2.2 肿瘤负荷与TLS的相关性　其乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase，LDH)水平，是标记肿瘤负荷的主要指标之一。790名Burkitt′s淋巴瘤或急性B淋巴细胞白血病患者中，其LDH水平<500U/L，500-1 000U/L，>1 000U/L对应的TLS发病率分别为1.2%，12.7%，19.1%[7]。另外白细胞计数较高(>25 000/μl)，实体瘤患者肿瘤直径>10cm，均易发TLS[1]。2.3 抗癌治疗与TLS的相关性　化疗是引起TLS的首要因素，含铂类、足叶乙甙、胞嘧啶阿糖胞苷、紫杉醇的化疗及鞘内注射甲氨蝶呤均可引起TLS。另外放射治疗、免疫治疗(单克隆抗体，干扰素)、糖皮质激素治疗、羟基脲治疗、激素治疗、手术治疗、靶向治疗(氟达拉滨、沙利度胺)甚至自然诱发的TLS均有报道[3]。 其他影响TLS发生的危险因素还包括肾功能损伤、尿酸水平较高。3 诊断 Cairo和Bishop[8]制定的诊断标准得到多数学者的公认。将TLS分为实验室TLS(labaratory Tumor Lysis Syndrome，LTLS)和临床TLS(Clinical Tumor Lysis Syndrome，CTLS)。LTLS的定义见表1。CTLS需在确诊LTLS后出现下列临床症状至少一项：肾功能损伤、心律失常、猝死、癫痫发作。表 1　Cario-Bishop关于LTLS的诊断标准指标数值与患者正常值相比尿酸≥476μmol/L或8mg/dl增高25%钾≥6.0mmol/L或6mg/L增高25%磷儿童≥2.1mmol/L成人≥1.45mmol/L增高25%钙≤1.75mmol/L降低25%在细胞毒性治疗后3-7d内符合上述至少两项指标即可诊断为LTLS4 预防及治疗进展 所有血液系统恶性肿瘤患者，在进行化疗前均建议给予TLS的预防性治疗。4.1 指标监测　对高危TLS患者目前尚无标准的生化指标监测方法，专家们根据长期临床经验推荐：对于高危的TLS患者，乳酸脱氢酶、尿酸、血钠、钾、钙、磷、血肌酐、尿素氮需在化疗前3d 12h监测1次，以后每日监测1次。对于已发生TLS的患者，在发生TLS的第1个24h内需每6h监测1次生命体征(心率、血压、呼吸频率、尿量)、血电解质水平(钾、钠、钙、磷)、肾功能、血尿酸水平[10]。4.2 高尿酸血症的预防及治疗　目前用于减低尿酸水平的药物主要有别嘌呤醇和拉布立酶(Rasburicase，重组尿酸氧化酶)。别嘌呤醇是黄嘌呤酶抑制剂，其可抑制黄嘌呤转化为尿酸，可造成黄嘌呤的堆积，形成嘌呤结晶沉积于肾脏，堵塞肾小管，引起肾功能损伤。拉布立酶可把尿酸氧化成可溶性更高的尿囊素(Allantoin)，随尿液排出体外，降低尿酸水平，预防和治疗尿酸性肾炎。在一项随机对照实验中，患有血液系统恶性肿瘤(新诊断的急性淋巴细胞白血病或III/IV的NHL)的儿童随机分组，分别接受拉布立酶和别嘌呤醇治疗，结果显示用药后0-96h，27名接受拉布立酶治疗的患者得到了显著较低的尿酸水平和显著较低的曲线下面积(128±70mg/dl/h vs 392±129mg/dl/h；P<0.001)[1]。高危(具有两个以上发生TLS的危险因素)患者在入院后应立即给予水化和拉布立酶治疗。在拉布立酶治疗结束后患者应口服别嘌呤醇治疗，不建议二者同时使用，除非患者存在其他需要碱化尿液的并发症，否则在使用布拉立酶的同时不推荐碱化尿液。 拉布立酶的禁忌证为：高铁血红蛋白血症，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase，G6PDH)缺乏者，或其他可引起溶血性贫血的代谢性疾病。这些患者可口服别嘌呤醇。4.3 水化　抗肿瘤治疗前至少48h应给予水化，但由于拉布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前给予化疗。4.4 碱化尿液　以往认为使用碳酸氢钠碱化尿液可增加尿酸的溶解度。但同时会明显降低黄嘌呤及次黄嘌呤的溶解度(最适pH值为6.5)，特别是在使用别嘌呤醇后更易引起黄嘌呤结晶，引起肾脏损伤。另外碱化尿液还会促使钙盐沉积，引起磷酸钙性肾炎。碱化尿液正逐渐被废止，特别是在应用尿酸氧化酶后，更不建议碱化尿液[12]。4.5 透析治疗　若TLS患者出现持续高钾血症、严重的代谢性酸中毒，血容量超负荷且对利尿剂治疗无反应，出现明显的尿毒症症状，如心包炎、肾性脑病等可进行透析治疗。若有严重的高磷血症(>6mg/dl)及严重低钙血症，即使未发生尿毒症，也可预防性给予透析治疗，建议每日进行透析[13]。另外，TLS患者连续肾替代治疗(Continuous Renal