新型皮肤渗透促进剂的研究 论文
经皮给药促渗透化学方法研究进展
疗 程 短， 治疗 效果 优 于 Ｚ ｖｒｘ 。 ｏｉ ［ ａ￣
４ Ｂ 环 糊 精 包 合 物 一
异 丙 酸 十 二烷 酯 （ Ａ Ｐ ＤＤ Ｉ）和 Ⅳ， 二 甲氨 基 乙 酸 十二 烷 酯 Ⅳ一 （ Ｄ Ａ） Ｄ Ａ 。李 国锋 等［ 过 比较 三种 促 渗剂 氮 酮 （ ） 肉豆 蔻 ３ １ 通 ＡＺ 、 酸 异丙 酯 （ Ｍ）Ｉ 月桂 酸 甘 油 酯（ ＭＬ为 透 皮促 进 剂 ， 酮 Ｉ ￣单 Ｐ Ｉ Ｇ １ 以
［ 编 号】 １７ — ２ ０ ２ ０ ）５ ａ 一 １— ２ 文章 ６ ３ ７ １ （０ ８ ０ （ ）０ ９ ０
促 透 能力 为 Ｇ ＞Ｐ Ａ ＭＬ ＩＭ＞ Ｚ。 近 年来 ． 多 试 验研 究 表 明一 些 中药 提取 物 及 成分 对 药 许
物 经 皮 吸收具 有 促进 作 用 。许碧 莲 等嗍 究 表 明在 冰 片促 进 研 盐 酸 川 芎 嗪 的透 皮 吸收 实验 中 ， 着 冰 片浓 度 的增 加 ， 酸 随 盐
２渗 透 促 进 剂
脂 质 体 是 由一 层 或 多 层 同心 的脂 质 双分 子 膜 包 封 而成 的球 状 体 。 可增 加皮 肤 角质 层 的水 合作 用 ， 改变 皮 肤 结构 ， 促
进难 透皮 药 物 的 透皮 吸 收 ；它 不 仅对 药 物 有 良好 的促 渗 作 用 ， 可 降低 其 全身 吸 收 ， 药 物 集 中于 病灶 ， 高生 物利 用 还 使 提 度 ； 对皮 肤 无 刺激 ， 且 对人 体无 害 。 病 毒药 阿昔 洛 韦 的含醇 抗
维普资讯
２８ ５ 第５ 第３ ０ 年 月 卷 】期 ０
・研 究 进 展 ・
经皮给药促渗透化 学方法研 究进展
华 卡
（ 湖南 省第 二 人 民医 院 ， 南长 沙 湖
月桂氮卓酮在药品中应用的研究进展
月桂氮卓酮在药品中应用的研究进展武瑶（材料工程与科学学院应用化学1202，绵阳621010）摘要：综述了月桂氮卓酮与药物作用的反应机理以及应用实例的研究进展关键词：月桂氮卓酮 ;反应机理; 药品中图分类号:TQ033文献标识码：AThe research and development of the laurocapram’s application in medicineYaowuApplied chemistry1202,school of materials science and engineering,southwest university of science and technology,mian yang621010Abstract:The article gives a overview of the laurocapram’s application in medicine and makes the forecast to its prospet.Keywords:Laurocapram;Reaction mechanism;medicine月桂氮卓酮化学名1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮，是一种新型高效皮肤渗透剂和非离子表面活性剂，它在药品中的应用非常广泛，在药品业越来越发达的今天，月桂氮卓酮因为它独特的性质帮助人类缓解病痛折磨，相信它有着非常好的应用和生产前景。
1 月桂氮卓酮与膜作用的分子机理华中科技大学的彭红通过原子力显微镜观察月桂氮卓酮复合促进剂与兔舌下黏膜的相互作用证明了月桂氮卓酮的两条作用途径: （1）月桂氮卓酮的长链疏水烷基插入细胞紧密排列的脂质体的非极性碳氢链区域中，月桂氮卓酮的内酰胺基团（极性部分）与脂质体的极性区域相互作用，当月桂氮卓酮插入到细胞间的脂质中时，它会采取适当的构象，使它的极性部分与一个相邻的脂质分子例如人口腔黏膜中含有的糖基酰胺硝氨醇之间形成氢键，而另一个糖基酰胺硝氨醇却不能形成氢键，所以月桂氮卓酮就是通过与相邻极性脂质分子相互竞争氢键、破坏原有氢键，使得细胞间隙扩大，使细胞膜表面形成一定大小的孔径，使得细胞膜的流动性增大。
促进药物透皮吸收方法研究进展-张红
101第17卷 第8期 2015 年 8 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 17 No. 8 Aug .，2015透皮给药系统或称经皮治疗系统（Transdermal Drug Delivery Systems 或Transdermal Thrapeutic Systems，简称TDDS 或TTS）是指药物在经皮肤给药后，由毛细血管吸收进入血液循环而达到有效血药浓度，产生全身或局部治疗作用，实现疾病治疗和预防的一类制剂。
1981年，美国Alza 公司首创的东莨菪碱经皮给药系统问世，此后陆续有十多种产品上市。
目前在美国销售最好的是尼古丁贴剂，通过控制释放尼古丁来帮助戒烟[1]。
现在国内也相继批准了可乐定透皮贴剂、雌二醇控释贴片和甲硝唑口腔黏贴片等产品。
经皮给药制剂2005年全球销售额达127亿美元，2010年达215亿美元，2015年将达315亿美元，年均增长17.8%，远超医药工业平均增长率[2]。
已形成口服、注射和经皮给药系统三足鼎立态势，经皮给药系统有广阔的市场前景。
而由于人体皮肤角质层的屏障作用，许多药物的皮肤渗透量不能满足治疗要求，因此促进药物透皮吸收的方法研究，在经皮给药制剂的研制过程中受到广泛重视。
1 透皮给药系统的基础1.1 皮肤的结构和生理特性皮肤包括角质层、活性表皮层、真皮和皮下组织，其中角质层和活性表皮层合称为表皮。
角质层是由角层细胞镶嵌在细胞间脂质组成的片层结构，类似于“砖”和“水泥”。
表皮尤其是最外层的角质层是机体防止水分蒸散及外来物质侵入的天然屏障，同时也成为限制物质内/外移动的主要障碍，见图1。
图1 皮肤结构模式图1.2 药物透过皮肤的途径药物透过皮肤吸收的途径主要有2种：①透过表皮进入真皮，扩散后经毛细血管吸收转移至体循促进药物透皮吸收方法研究进展张红1，2，张华3，张伟2（1.山东中医药大学，山东 济南 250355；2.青岛海慈医疗集团，山东 青岛 266033；3.菏泽医学专科学校，山东 菏泽 274000）摘 要：目的：介绍透皮给药系统中促进药物透皮吸收的一些方法。
化妆品中的皮肤渗透性研究与应用
化妆品中的皮肤渗透性研究与应用化妆品一直是人们日常护肤品的必备选择，而皮肤渗透性是评价化妆品质量和功效的重要指标之一。
本文将探讨化妆品中的皮肤渗透性研究与应用，从分子层面、技术手段、产品开发等方面进行深入阐述。
一、皮肤渗透性的重要性皮肤是人体最大的器官之一，其作为外界与人体内部的界面，具有屏障和防御的作用。
化妆品如果无法渗透到皮肤内部，就无法发挥其功效。
因此，皮肤渗透性的研究具有重要的现实意义，可以帮助开发出更加有效的化妆品产品。
二、皮肤渗透性的研究方法1. 体外实验体外实验是研究化妆品皮肤渗透性的常用手段之一。
通过建立模拟的皮肤屏障，观察化妆品成分在不同条件下的渗透情况。
常用的体外实验方法包括扩散细胞培养、哑光皮肤模型等，这些方法能够较好地模拟真实的皮肤环境，帮助研究人员了解化妆品成分的渗透性能。
2. 体内实验体内实验是研究皮肤渗透性的更加直接的方法，常用的体内实验方法包括小鼠皮肤渗透性实验、人体皮肤片实验等。
这些方法可以更加真实地模拟人体皮肤的情况，对于化妆品成分的渗透性研究提供了有力的实验数据。
三、皮肤渗透性的研究进展随着科技的进步和研究的不断深入，对于化妆品皮肤渗透性的研究也有了长足的进展。
通过更加精确的仪器和方法，研究人员可以对化妆品成分的渗透性进行更加准确的测定和评价。
同时，一些新的技术手段如纳米技术、微创技术等的应用也为化妆品皮肤渗透性研究带来了新的突破。
四、皮肤渗透性的应用皮肤渗透性的研究成果不仅可以用于评价化妆品质量和功效，还可以为产品开发提供指导。
例如，通过研究化妆品成分的渗透性，可以针对特定皮肤问题开发出更有效的产品。
另外，在药物传递领域，皮肤渗透性的研究也在药物递送系统的研发中广泛应用。
结论皮肤渗透性的研究与应用在化妆品行业中具有重要的地位。
通过对化妆品成分在皮肤层的渗透情况进行研究，可以帮助开发出更加有效的化妆品产品，提高其在肌肤上的效果。
随着科技的不断进步，相信皮肤渗透性研究将在化妆品领域发挥更加重要的作用。
透皮给药系统（TDDS）中促透剂技术的发展
透皮给药系统（TDDS）中促透剂技术的发展【关键词】经皮给药系统；透皮促进剂；综述文献透皮给药系统（transdermal drug delivery system,TDDS）一般指应用黏合剂的皮肤贴片型的透皮给药新制剂。
新型的透皮给药制剂是通过适当的剂型设计，采用控释手段，使药物经皮肤恒速、持久地进入体循环的一种新的给药技术。
具有三大优点：药物不受肝脏和胃肠道的“首过效应”的影响；可以长时间按需要的速率将药物输入体内，血药浓度保持恒定；使用方便，具有释放药物的可撤性，尤其适用于老人、孩子和不能口服药物的患者［1］。
透皮吸收剂型充分体现了中医内病外治的治疗原则，也是实现中药剂型现代化的一个重要的发展方向。
1 促透剂技术的发展化学促渗法［4］主要是选择各种渗透促进剂改善皮肤的渗透性。
渗透促进剂（penetration enhancer,absorption promoter）是指所有能增加药物透皮速度或药物透皮量而对皮肤不造成严重刺激和损害的物质。
透皮促进剂必须具有良好的生物相容性，即对皮肤及人体无毒、无刺激性、无过敏反应及无药理作用；与药物及其他附加剂的相容性，包括不产生物理化学作用、不影响药物活性并与药物性质相匹配；应用时能很快起作用，但去除后不影响皮肤的正常生理功能；不引起体内营养物质和水分的损失；无色、无臭；在促渗效果上，应具有起效快，作用时间可预测，适合于多种药物，但在具体某一制剂中又有专一性等特点。
在生理上可接受的理想透皮促进剂，应该与透皮体系和谐共存并且互补［2］。
然而迄今为止，还没有一种促进剂能够完全的满足条件，目前应用的渗透促进剂都各自具有优缺点。
目前，较为常用的促透剂主要有以下几种类型：1.1 吸水保湿类如角质保湿剂尿素、吡咯酮类衍生物。
其作用机理是增加皮肤角质层的水化作用增加细胞间双层膜的流动或无序性，因此能增加亲水性和亲脂性化合物的渗透。
1.2 有机溶剂类如乙醇、丙二醇（PG）、二甲基亚砜、酯类等。
冰片-薄荷脑二元低共熔混合物对盐酸川芎嗪经皮渗透的影响.
冰片-薄荷脑二元低共熔混合物对盐酸川芎嗪经皮渗透的影响【摘要】［目的］研究冰片-薄荷脑二元低共熔混合物对盐酸川芎嗪透皮经皮渗透的影响，考察其作为药物经皮渗透促进剂的可行性。
［方法］采用Franz扩散池，以离体大鼠皮肤为透皮屏障，以紫外分光光度法测定药物含量求算累积渗透量。
［结果］8％冰片-薄荷脑低共熔混合物对盐酸川芎嗪的体外经皮渗透具有较好促进作用，与对照组和氮酮组相比，渗透速率分别提高了5.8倍和4.7倍。
［结论］该低共熔混合物对盐酸川芎嗪经皮渗透具有明显促进作用，是一种较好的新型促进剂，具有良好的开发应用前景。
【关键词】冰片-薄荷脑二元低共熔混合物；盐酸川芎嗪；经皮给药；渗透促进剂Abstract：［Objective］To study the effects of Borneol Menthol binary eutectic mixture on transdermal permeation of tetramethylpyrazine hydrochloride(TMPH)and to investigate the fe asibility of traditional chinese medicine (i.e.eutectic mixture ) as permeation enhancers of tetramethylpyrazine hydrochloride( TMPH).［Method］Transdermal flux of TMPH through rat skin was determined invitro by Franztype diffusion cells.The concentrations of TMPH in receptor c ompartment at specified time points were determined by UV.［Result］The transdermal fluxs of the TMPH using eutectic mixture as enhancers was 5.8 times 4.7 times that of control and azo ne respectively.The transdermal permeation profiles of TMPH we re better fitted to zero order processes.［Conclusion］BorneolMenthol binary eutectic mixture is the most effective enhance r, which has the greater transdermal flux of TMPH, suggesting that BorneolMenthol eutectic mixture is a potent permeation enhancer.Key words：Borneol Menthol eutectic mixture；tetramethylpyrazine hydrochloride；transdermal；permeation enhancer经皮给药系统（Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS）是近年来国内外药剂学研究的热点［1］。
促进药物透皮吸收方法的研究进展_俞媛
电致孔（electroporation）是在瞬时高电压脉冲处 理下使细胞膜发生可逆性电击穿，以致细胞膜通透 性瞬时增大，促进药物渗透的方法。本法可使类脂 分子的有序排列转变为无序排列，在皮肤上形成纳 米级的孔洞，一段时间后再恢复成有序排列，孔洞 自然消失，对皮肤损伤较小，有利于实现生物大分子 药物的程序化给药［5］。对于采用被动扩散或离子导 入无效的药物，也有望达到理想的促渗效果。王浩 等［6］考察了电致孔技术对离体裸鼠皮肤屏障的影响， 试验表明高电压长时间作用（如 195V，500ms），皮肤 的电阻值恢复较慢。妥洛特罗的稳态透皮流量由电致 孔前的 5.71 增加到 36.93 µg·cm － 2·h －1。
为对比不同类型微乳的促透效果，Youenang等［16］ 用大豆磷脂制备了 3 种类型（w/o/w、o/w 和 w/o）微
乳，采用 Franz 扩散池以裸鼠皮肤为模型进行 24h透 皮试验。结果表明，o/w 型微乳的稳态流量最高， 达（0.69 ± 0.2）µg·cm－ 2·h － 1，3 种微乳的透皮速率 依次为 o/w 型微乳＞ w/o/w 型微乳＞ w/o 型微乳。
生物驻极体指能长期储存电荷并保持极化状态 的天然生物材料，如皮肤、蛋白质、血液、D N A 等。驻极态存在于新陈代谢的全过程，其改变会引 起组织、细胞或分子的电结构和分子结构改变。外 源性驻极体是一种新型物理调控因子，可作为一种 离子驱动源对皮肤提供静电场和微电流，调控皮肤 的驻极态和电结构，增强离子型药物透皮吸收。崔 黎丽等［8］以聚四氟乙烯薄膜驻极体覆于涂有水杨酸甲 酯的离体小鼠皮肤上，考察驻极体对水杨酸甲酯的 透皮影响，结果表明负极性驻极体组水杨酸甲酯的 累积透过量是对照组的 1.55 倍。说明驻极体可促进 药物经皮渗透，但效果不明显。原因可能是水杨酸甲 酯是非离子型药物，驻极体产生的静电场和微电流 对药物分子的静电作用较弱以及药物自身具有促渗 作用，透过量较大。选择驻极体透皮给药剂型时应尽 量避免水分子存在，研究也有待于进一步深入。 2.4 光机械效应波
有效浸润、多维促渗——功能多样的透明质酸
COMPOSITIOX AXALYSl.S I 成分解析■ ■獅K1J有效浸润、多维促渗 g—功能多样的透明质酸透明质酸是一种生物相容性良好的天然生物大分子，具有优异的保湿、修复、润滑性能。
最 ^研究发现，特定分子量段的透明质酸还可透皮渗透，当与药物或活性成分联合使用时，亦 可促进活性成分的吸收，在生物医学领域具有良好的应用前景。
本文从水合作用、透明质酸 与角质层相互作用及受体结合作用等方面对透明质酸的自身渗透及促渗机理进行综述，并介绍了透明质酸组合物在促渗透领域的应用。
文/任姝静王玉玲China Cosmetics Review116“爱美之心，人皆有之”，从古至今，人ff]在对美的追求上 从未停止过脚步，然而随着年龄的增长，皮肤逐渐出现干燥、暗沉、皱纹、色斑等老化现象，进行日常的皮肤护理，可以延 缓肌肤老化现象的发生，使皮肤呈现健康的年轻化状态。
众 所周知，只有护肤品中的活性成分到达皮肤中的目标层才能 真正发挥作用，因此渗透、吸收显得格外重要。
然而皮肤的屏 障功能使亲水性分子不能被动性渗透'亲脂性药物的透皮 吸收则主要限于低分子量化合物（M W<500 Da),蛋白质等 高分子量化合物因为其亲水性或带电性，常表现出较低的 透皮效率|21，利用透明质酸则可有效解决这些问题。
透明质酸（Hya丨uronic acid,HA)是由N-乙酰基-D-葡 糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的线性粘多糖，每个重复的二糖 单元通过P-1,4-糖苷-进行连接[31，由于独特的粘弹性、生 物相容性、生物降解性、非免疫原性以及生物医学功效，透明 质酸被广泛应用于医学、制药、营养品和化妆品行业。
透明 质酸在化妆品中除了具有抗衰老、袪皱和保湿等[41功效外，还表现出独特的促进经皮渗透作用，这得益于其皮肤水合 作用、受体结合作用、对上皮细胞的生物粘附作用以及与角 质层的相互作用等。
透明质酸促进透皮吸收的三种作用机制[5)1. 皮肤水合作用透明质酸具有大量的羧酸基团，可与水通过氢键进行 结合，从而具有优良的保湿能力，可以锁住约为其自身1000 倍的水。
经皮给药制剂的研究进展综述
经皮给药制剂的研究进展综述经皮给药制剂的研究进展摘要所谓经皮给药制剂，是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。
本文阐明了典型中西药经皮给药制剂的给药机理和特点,对国内外有关中西药经皮给药制剂及其各组件的研究现状和发展趋势进行了探讨。
在人类与疾病作斗争的过程中，已形成了诸多药物剂型，其中以口服与注射剂最为常用。
传统给药方法普遍存在血药浓度波动，以及通过消化道吸收时易受消化液、食物等因素干扰等缺点，又有部分被肝脏破坏（首过效应），以致疗效降低，需频繁用药，剂量较大。
加之有些药物对胃肠粘膜有刺激性，会产生一系列不良反应。
注射用药需要一定技术与设备，很不方便，且注射引起疼痛，依从性差，经皮给药制剂便应运而生了。
一、西药经皮制剂目前西药经皮制剂已有十多个品种上市,其中最具代表性的经皮制剂包括使人戒烟的烟碱贴片、止痛药(如芬太尼) 贴片、镇定药可乐定、治疗运动病的东莨菪碱贴片、治疗心血管病的药物(硝酸甘油) 贴片、妇女停经后使用的雌二醇贴片以及治疗男性疾病用的睾酮贴片等。
近年来,随着生物工程技术的发展,人们除了大量研究这些小分子激素和镇痛类药物经皮制剂外,还对一些生物大分子多肽或蛋白质类药物进行了研究,试图将其制成安全方便的经皮给药贴片,以解决这些生物大分子药物本身所存在的临床应用缺陷。
二、中药经皮制剂中药外治历史悠久,疗效显著,因此,中药经皮制剂的开发受到国内外的关注。
但由于中药多为复方药,药味较多,成分复杂,选择性及专一性较差,给中药经皮制剂的研究及应用带来困难。
国内有关中药经皮制剂的研究始于20 世纪90 年代初期。
但迄今中药经皮制剂仅限于局部应用,其中疗效确切的很少。
通过分析中药外用膏药剂的有效成分建立有效成分数据库,以便对有效单体的经皮吸收性进行研究、开发有效的经皮促进剂和促进方法;同时,将中医的综合诊治理论同经络学、脏象学等传统的中医理论相结合,可能是开发中药经皮制剂的有效途径。
透皮促进剂对萘普生的促透效果研究
透皮促进剂对萘普生的促透效果研究姜建华;周晓芳;叶金翠【摘要】目的研究透皮促进剂月桂氮革酮、油酸、月桂醇与1,2-丙二醇单独使用或混合使用对萘普生经皮渗透的促透效果.方法采用Valia-Chien双室渗透池,以10%聚乙二醇400生理盐水为接收介质,经大鼠腹部离体皮肤渗透,高效液相色谱法测定接受液中药物含量,计算药物累积透皮量和稳态透皮速率.结果 5%月桂氮革酮+20%1,2-丙二醇达最大促透效果.结论脂溶性促进剂月桂氮革酮、油酸,联合1,2-丙二醇使用对萘普生促透效果显著.%Objective To investigates the effects of penetration enhancer, azone, oleic acid, dodecyl alcohol, 1, 2-propylene glycol(l, 2-PG) and their co- enhancer on the transdermal delivery of naproxen across the excised rat skin. Methods In vitro skin permeation studies of naproxen were conducted at 37 C across the excised rat dorsal skin with 2-chambered Valia-Chien glass diffusion cell and 10％ PEG 400 normal saline as receiving medium. The concentration of naproxen in permeation fluid was determined by HPLC. Results Azone and OA enhanced the permeation of naproxen across the skin greatly, and the great synergistic enhancing effect was resulted from the combination use of 5％ azone with 20％ 1, 2- PG. Conclusion Azone or OA combined with 1, 2- PG as penetration enhancers for transdermal delivery of naproxen is a good choice.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2011(020)004【总页数】3页(P24-26)【关键词】萘普生;透皮促进剂;透皮吸收【作者】姜建华;周晓芳;叶金翠【作者单位】浙江省杭州下城区中西医结合医院,浙江,杭州,310004;浙江省肿瘤医院,浙江,杭州,310022;浙江省医学科学院药物研究所,浙江,杭州,310013【正文语种】中文【中图分类】R965;R971+.1萘普生为非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)，具有抗炎、镇痛、解热功效，临床常用于治疗各类风湿性关节炎、骨关节炎及强直性脊椎炎，可缓解各种轻度至中度的疼痛。
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N-烃基化产物是一类高效渗透促渗剂，可由己内酰胺与卤代烃经N-烃基化反应获得。
同时它们也广泛应用于农药、化妆品、印染和制革等多种行业。
本课题研究了以己内酰胺和苄氯为原料、以KF/Al2O3和PTC为催化剂，固液相转移催化合成N-苄基己内酰胺。
运用气相色谱-质谱联用确定产物结构，气相色谱分析产品含量。
以产物的转化率作为考察指标，采用单因素方法，研究了各种因素如反应原料配比、催化剂用量、反应温度、反应时间等的影响，确定了最佳的工艺条件。
其中最佳的工艺条件为：KF/Al2O3用量与原料己内酰胺用量的摩尔比为1：1；己内酰胺和苄氯的用量摩尔比为1：1.5；反应温度为80℃；反应时间为7h。
在最佳的工艺条件下转化率高达96.24%。
关键词：N-烃基化反应 N-苄基己内酰胺渗透剂相转移催化N-alkyl products are a kind of efficient penetration agents which can be synthesized by using caprolactam and halohydrocarbon according to N-alkyl reaction. At the same time, they are also widely used in pesticides, cosmetics, printing and dyeing and tanning and many other industries.The theme involved the synthesis of N-benzyl-caprolactam with caprolactam and benzyl chloride as materials over KF/Al2O3and PTC by solid-liquid phase transfer catalysis. The resultant was identified by gas chromatography-mass spectrometry and the content of N- benzyl-caprolactam was determined by gas chromatography. By using the method of single-factor, the conversion of resultant as an index, the reaction conditions such as the reactant ratio, the amount of catalyst, the reaction temperature and the reaction time were examined to give the optimum process conditions. The optimum conditions was that the ratio of the KF/AL2O3 amount to the caprolactam amout was 1:1 and the ratio of the caprolactam amount to the benzyl chloride amout was 1:1.5;the reaction temperature of 80℃;the reaction time of 7h.In the optimum process conditions ,the conversion rate was as high as 96.24%.Key words: N-alkyl reaction; N-benzyl-caprolactam; penetration agent ;phase transfer catalysis目录摘要 (I)Abstract (II)目录 (III)1 前言 (1)1.1 本课题的目的及意义 (1)1.2 皮肤渗透促进剂的国内外发展现状 (1)1.3 皮肤渗透促进剂的种类及作用机理 (2)1.3.1 皮肤渗透促进剂的种类[12] (2)1.3.2 皮肤渗透促进剂作用机理 (2)1.4 合成路线的分析筛选 (2)2 实验部分 (5)2.1 实验原料 (5)2.2 实验设备仪器 (6)2.2.1实验设备 (6)2.2.2玻璃仪器 (6)2.3实验原理 (7)2.4 实验方法 (8)2.4.1 KF/Al2O3的制备 (8)2.4.2 N-苄基己内酰胺的合成 (8)2.5实验装置 (8)2.5.1反应装置 (8)2.5.2蒸馏装置 (9)2.6分析方法 (9)2.6.1 薄层层析色谱分析 (9)2.6.2 气相色谱分析 (10)2.6.3气相色谱-质谱联用分析 (13)3 实验结果与讨论 (14)3.1 合成N-苄基己内酰胺的单因素考察实验 (14)3.1.1反应时间的影响 (14)3.1.2反应温度的影响 (14)3.1.3催化剂用量的影响 (15)3.1.4原料配比的影响 (16)3.2分析结果 (16)3.2.1薄层层析色谱分析 (16)3.2.2气相色谱-质谱联用定性分析 (17)4.结论 (19)后期 (20)参考文献 (21)致谢 (22)附录 (23)1 前言1.1 本课题的目的及意义皮肤渗透促进剂有助于透皮吸收药物克服皮肤角质层的障碍，其促渗机制是使皮肤蛋白变性，可逆的改变皮肤角质层的屏障作用，且不损伤任何活性细胞，达到增加药物在皮肤的溶解度，使药物透皮吸收率增加的目的。
目前多采用添加氮酮等化学促进剂，因具有副作用小等优点而日益受到关注。
本文采用KF/Al2O 3协同相转移催化剂通过固-液相转移法实现己内酰胺的N-烃基化反应。
以己内酰胺和苄氯为原料，相转移催化合成一种新的皮肤促渗剂。
为固-液相转移催化方法的研究及皮肤促渗剂的开发奠定研究基础。
通过近一个月对文献检索的查找我们得知，对N-苄基己内酰胺的合成路线的探索在国内研究的尚不充分，理论也有待进一步完善，在所知的研究中，其工艺条件和工艺路线也是相差很大的。
我们研究此课题目的，是在中外文献研究的基础上，探索在我们现有的实验室条件下合成N-苄基己内酰胺的条件温和、过程简单、易于发生、安全合理的反应路线，在得出产品的基础上进一步探索几种重要反应因素对其产率、纯度的影响。
1.2 皮肤渗透促进剂的国内外发展现状直到二十世纪初，人们仍认为皮肤是微生物、化学物质和药物不可透过的屏障，一次偶然的发现，二甲基亚矾与皮肤接触后可被吸收进入体循环，才使上述观点得以改变。
1924年，Bein提出皮肤最外面的角质层是药物经皮肤渗透的最主要的阻力。
后来SboePuleni等人指出经皮肤渗透是受角质层限制的被动扩散过程。
Miboacni等测定了一些模型药物在角质层中的表观扩散系数，指出虽然皮肤有良好的屏障特点，但是某些药物还是具有较大的渗透性。
这些研究奠定了经皮给药系统研发的基础川。
目前正在研究的通过经皮给药的药物及通过经皮给药方法治疗的疾病很多，主要包括心血管病、呼吸道疾病、疼痛、骨骼疾病、恶心及呕吐、神经或精神疾病、抗衰老、疫苗接种等。
由于皮肤对绝大多数药物具有良好的屏障功能，因此很多化学、药剂学和物理学方法都被研究用于促进药物的经皮渗透，渗透促进剂具有易于处方成型和易于长时间大面积应用于皮肤的优点，但是到目前为止，只有屈指可数的几种促渗剂能达到理想的促渗作用，满足药物治疗效果，且其对大分子药物的促渗效果十分有限。
近年来,载体氟化物作为一种碱性催化剂在有机合成中得到广泛应用，其特点是反应条件温和、催化反应活性高、选择性强、后处理简单、产率高且无机载体可再生重复使用，有学者将KF/Al2O3应用到合成月桂氮酮中获得满意结果。
但己内酰胺N-烃基化产物仍停留在月桂氮酮的研究上，关于己内酰胺N-烃基化其他产物很少有报道。
1.3 皮肤渗透促进剂的种类及作用机理1.3.1 皮肤渗透促进剂的种类[12](1)表面活性剂类该类促进剂包括多种阴离子、阳离子和非离子表面活性剂。
(2)月桂氮酮及其类似物月桂氮酮是一种新型皮肤促进剂，被广泛用于药物的皮肤促渗吸收。
(3)醇类这些化合物在经皮给药制剂中常作为载体，对药物和其他促渗剂起到融解和混合的作用，单独作为吸收促进剂则效果不佳。
1.3.2 皮肤渗透促进剂作用机理皮肤渗透促进剂的合成及应用研究如下：一．改变皮肤角质层皮肤排列作用:在渗透促进剂的作用下，位于类脂基质层结构中的腔隙膨胀、扩展并使相邻的腔隙融合，最终形成网状的腔隙系统，构成渗透路径，从而有利于物质分子通过角质层；二．影响皮肤角质层水合作用：促进剂能提高皮肤表面角蛋白中含氟物质与水的结合能力，提高角质层的水合作用，便与药物分子穿透，从而促进药物的透皮吸收；三．溶解皮脂腺管内皮脂的作用：促进剂可渗入皮肤皮脂腺管内，溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞，降低皮脂腺管内的疏水性，使皮脂腺成为离子型药物透过皮肤的主要通道；四．扩张汗腺和毛囊开口的作用：促进剂通过膨胀和软化角质层，使汗腺、毛囊的开口变大，有利于药物通过而促进药物透皮吸收；五．抑制局部血液流速，增加局部药物浓度:促渗剂在促进药物透皮的同时抑制血液流速，使药物在皮肤局部浓度增加而提高药物在局部应用效果。
1.4 合成路线的分析筛选经过对中国期刊网文献的检索以及查找相关中英文资料的分析学习，我们得知，对N-苄基己内酰胺的合成原理为己内酰胺中氮上发生烃基化反应。
反应方程式：NHO CH 2Cl KF/AL 2O 3,KOH,K 2CO 3NO CH 2+ HClPTC 由于N-烃基化反应的工艺条件（如催化剂、溶剂、反应时间、反应温度）在不同的文献和报道中相差很大，按主要的不同点，将实验方法分为以下几种[6]：（1）无催化剂法 氢化钠法此法是生产N-烃基化产物的原始工艺，在甲苯或石油醚溶剂中，己内酰胺首先与氢化钠作用，生成己内酰胺钠盐，然后在氮气保护下，与卤代烷烃缩合生成N-烃基化产物。
该法是报道较早的合成工艺，所用缩合剂NaH 非常活泼，操作危险，且其价格昂贵，生产成本高。
②醇钠法醇钠法用醇钠代替氢化钠作为缩合剂制备N-烃基化产物，与氢化钠法相似，需要两步合成。
该法中醇钠化学性质活泼，仍需N 2保护，溶剂脱水干燥处理等，反应条件苛刻，反应时间长，生产成本较高，不适于工业化生产。
此法目前国内外基本已不采用。
(2)分水合成法用固体NaOH 作缩合剂，以石油醚作溶剂，己内酰胺和卤代烷烃反应中产生的水与石油醚形成共沸方式带出后除去。
粗产品经与盐酸成盐、中和、萃取、分离、回收溶剂、减压蒸馏等一系列后处理即得产品。
有学者从溶剂的选择和工艺条件优化方面改进分水合成法，首次选用环己烷代替石油醚作溶剂，易回收，无污染，安全性好，降低了生产成本。