华法林临床应用
华法林的临床应用和监测
新型抗凝药物研发是近年来心血管疾病治疗中最活跃的部分，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，例如静脉血栓栓塞性疾病、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病和瓣膜置换术后，也包括某些特殊情况下动脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要维生素K依赖的γ－羧化后才能具有生物活性，华法林通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。此外，维生素K拮抗剂还能抑制抗凝蛋白C和蛋白S的羧化。（1）
一、华法林剂量和监测
华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测用药剂量防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、凝血因子VII、因子X的抑制。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII受到抑制。随后，凝血因子X和因子II受到抑制，PT进一步延长。（2）
随华法林剂量不同大约口服后2-7天出现抗凝作用。ACC/AHA指南中建议华法林初始剂量为5-10mg，（1）但是与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，因此剂量低于西方人。（3）中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。（4）通常不主张给负荷剂量，建议平均初始剂量为3mg，5-7天后INR可达到2.0。曾有报道较高负荷剂量华法林能安全且迅速达到目标INR，但并没有广泛接受，近期文献提示初始负荷剂量过大会增加出血危险。（5）如果需要快速抗凝，则需要肝素和华法林联合应用4天以上，当INR达到目标范围持续2天以上时，停用肝素。抗凝不紧急时可以门诊用药，由于院外监测不方便，为保证安全性初始剂量应该适当降低，通常在1-2周达到目标范围。对华法林敏感者，如老年和高出血危险的患者，初始剂量低于3mg。
住院患者有条件可每天或隔日监测INR直至稳定，以后每周1-2次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。为了增加用药的依从性，门诊患者可以数天或1周监测一次，某些长期华法林抗凝的患者可因饮食合并用药、饮酒依从性等因素造成INR的波动。长期治疗中如果调整剂量则应增加监测频率。
治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。例如以目标为2.0～3.0为例，连续三次INR测定结果为2.0、1.8、1.8时，可以考虑适当加大华法林剂量；而当连续测定结果趋势不一直时，如2.0、2.9、1.8，暂时维持原剂量，继续监测。由于国产华法林的剂量一般在2.5-5mg之间，没有较低剂型，而华法林半衰期较长，华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20％，调整剂量后注意加强监测。
二、INR异常的处理
如监测中INR升高超过范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。对于INR刚刚超过治疗范围，可以在华法林每周用量的基础上，将华法林剂量增减5-20％，也可以不改变剂量更频繁的监测以观察INR是否能恢复到治疗水平。同时寻找可能使INR升高的因素，如合并用药等。如患者没有特殊原因INR异常升高，但又没有出血时可以先重复测定，再给予处理，不规范的静脉采血和检验误差导致INR异常并不少见。
INR升高明显（4.0-10.0）时，暂停华法林1天或数天，重新开始用药时减少每周用量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，包括应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。应用维生素K1，避免剂量过高，应使其能迅速降低INR到安全范围而不应低于治疗水平，即不会使重新应用华法林时产生抵抗，也不会导致患者发生过敏反应。维生素K可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的有效性可以预测，安全，但起效较慢。（6）当INR范围在5.0-9.0时，维生素K1剂量1.0-2.5mg有效，当INR在9.0以上时，则需用更大剂量的维生素K1（5mg）。当迫切需要逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当大剂量应用维生素K1后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用被逆转，患者恢复对华法林治疗的反应。
三、华法林的临床应用
1. 预防和治疗静脉血栓栓塞
预防深静脉血栓形成和肺栓塞一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素交替后长期替代。例如，骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华发林抗凝应该至少延长到损伤1周后。
同样，已发生深静脉血栓和肺栓塞的患者急性期应用肝素与华法林重叠后长期口服华法林，其最佳治疗期限取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的平衡，如果血栓形成是原发的或者危险因素持续存在，则治疗时间应该延长。长期中等强度抗凝（INR2-3）抗凝至少要3个月，有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长，例如原发的近端静脉血栓形成，恶性肿瘤合并血栓，或原发静脉血栓栓塞患者因子5Leiden基因型为纯合子，抗磷脂抗体综合征抗凝血酶3蛋白c或蛋白S缺乏。（7）
2.冠心病
冠心病一级和二级预防均以抗血小板药物为主。1960-1999年发表的31个冠脉疾病患者口服抗凝药物超过3个月研究的汇总分析，根据抗凝强度和分层显示，高强度抗凝INR2.8-4.8和中等强度抗凝减少心梗和卒中的发生率，但使出血危险增加了6-7.7倍。（8）低强度华法林（INR2.0）与阿司匹林合用并不优于单用阿司匹林，但出血更多。如果患者服用阿司匹林禁忌，可以中等强度华法林替代。
3．人工心脏瓣膜置换术
根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。欧洲指南建议第一代瓣膜抗凝强度为INR3.0－4.5；第二代瓣膜：二尖瓣置换术后建议INR3.0－3.5，而主动脉瓣置换术后INR 2.5－3.0。2004年ACCP的指南建议多数人工机械瓣膜抗凝标准为INR2.5－3.5，而对生物瓣和主动脉瓣二叶式机械瓣的低危患者为INR2.0－3.0。（9）芬兰4个抗凝门诊（目标INR3.6－4.8）中机械瓣患者的一项回顾性研究调查发现，当INR<2.5时栓塞事件明显增加，INR>5.0时出血明显增加。（10）
4．心房颤动
房颤患者只要具有下列情况必须抗凝治疗：一项高危因素（血栓栓塞病史、风湿性瓣膜病、人工瓣膜置换、左心房血栓）或两项中危因素[年龄≥75岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损（射血分数≤35％或缩短指数<25％）、糖尿病]。临床研究证实心房颤动预防血栓栓塞的最佳抗凝强度为INR2.0-3.0，低强度疗效差，高强度出血危险增加。（11）但是日本的研究报道，对于年龄大于75岁出血风险增加但没有口服抗凝治疗的禁忌，以及其他具有中等程度危险因素的患者但不能耐受标准强度口服抗凝治疗（INR 2.0-3.0）时，可以考虑降低INR的强度（范围1.6-2.5）用于缺血性卒中和系统栓塞的一级预防。（12）低危患者或口服抗凝药物禁忌的患者，阿司匹林81-325mg替代华法林。
5．特殊情况的抗凝治疗
（1）围手术期抗凝
长期口服华法林患者需要进行手术、介入等有创治疗时需要中断抗凝。少数患者如手术出血风险很低，术前减少华法林剂量，使INR控制在1.3-1.5。多数患者一般术前4-5日停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法。如血栓栓塞风险较低，术前INR可恢复到接近正常范围，术后可采用普通肝素（UFH）或预防剂量低分子肝素（LMWH）皮下注射，并同时开始华法林治疗。中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量UFH 5000U皮下注射或预防剂量的LMWH 2日，术后再开始低剂量UFH（或LMWH）与华法林重叠。具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2日），开始全剂量UFH或LMWH治疗。术
前持续静脉内应用UFH，至术前5小时停药，或皮下注射UFH或LMWH，术前12-24小时停用。进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物。
（2）妊娠期间抗凝
口服抗凝药物能通过胎盘并造成胚胎病，尤其在妊娠最初3个月，华法林禁忌。由于肝素不通过胎盘对妊娠女性是较好的抗凝方法。3种治疗选择，妊娠全程应用肝素或低分子肝素；应用华法林，分娩时应用肝素或低分子肝素；在妊娠前期应用肝素，而中期应用华法林，直至分娩在应用肝素和低分子肝素。在分娩前12小时停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4-5天，有证据表明华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。
（3）抗凝和抗血小板长期联合
患者同时具有抗凝治疗和抗血小板治疗指征时，可能需要长期联合用药，例如深静脉血栓、肺栓塞、高危房颤患者、心室附壁血栓，因冠心病尤其是植入支架后服用阿司匹林和/或氯吡格雷。没有明确证据支持联合用药的疗效和安全性，但是联合用药必然增加出血风险。此时，应采用抗血小板药物的最低有效剂量，例如阿司匹林75-100mg，并严密监测华法林剂量使INR维持有效范围的低限2.0。
华法林在临床中具有广泛的适应证，但是临床实践中口服抗凝治疗的达标率很低。调查显示中国房颤患者中服用华法林抗凝的患者仅有2-9％。虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专业门诊对病人随访和教育进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。国外已有家庭化的自测INR设备也能明显提高华法林治疗的质量。目前，有大量的Ⅹa或Ⅱa因子抑制剂正在研发中，（13）并且可能在未来取代华法林，这些药物采用固定剂量，无需检测，必将大大改善抗凝治疗的疗效和安全性。
参考文献
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华法林治疗指南
2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT 值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR 在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华法林4～5mg／d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年
华法林的临床应用
华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。 本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为1 00%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%，分布容积为0.11-0.2L/kg。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴
患者服用华法林注意事项(终审稿)
患者服用华法林注意事 项 文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-
沈阳军区总医院 服用华法林注意事项须知 一、国际标准化凝血酶原时间(INR)监测 1、请您严格按照医嘱服药。华法林以初始剂量连续服用3天后,第4天开始检测凝血四项中的INR指标。目标INR数值在2.0－3.0之间(我国参考标准为1.8-2.5)，但也会因个体情况不同而有差异。 2、达到目标剂量后需隔日检测一次，连续两次检测INR指标在2.0－3.0之间，华法林剂量可稳定下来，连续服用。遵医嘱调整，或每四周检测一次。 二、饮食注意事项 1、能降低药效的食品（可使INR值降低的）：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。按干燥食物折算每100g食物维生素k的含量(mg):香菜（5.28）、菠菜（4.40）、韭菜（4.36）、白菜（3.20）、菜花（3.00）、豌豆（2.80）、胡萝卜（0.80）、猪肝（0.80）、蛋（0.80）、蕃茄（0.40--0.80）、马铃薯（0.16）、牛乳（微量）。服用华法林期间，这些食物使用应尽量稳定。 2、能增强药效的食品（可使INR值升高的）:如鱼油、葡萄柚、芒果、木瓜。 3、但这并不意味着患者需刻意增加或避免食用这些食物。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，您有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 三、合并用药注意事项 1、增强华法林药效（可使INR值升高的）：芬必得，去痛片等非甾体抗炎镇痛药，安妥明，甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、维生素E、磺胺类、别嘌呤醇，可以起协同作用，增强华法林的药效，容易引起出血。
华法林用药指导的基因检测
华法林用药指导的基因检测 （华法林用药剂量的预测） 华法林是临床常用的预防血栓栓塞性疾病口服药物，但存在明显个体差异。其中，VKORC1和CYP2C9基因多态性是华法林个体剂量差异的两个主要影响因素，分别解释约37%和6%的剂量差异。美国食品药品监督管理局(FDA)于2007年8月修改华法林用药标签，提示基因型检测有助于调整华法林给药剂量。2009年美国FDA再次修改华法林用药标签，并根据患者VKORC1和CYP2C9基因型确定华法林起始剂量。国际华法林药物基因组联合会(IWPC)收集了5700例来自4大洲9个国家的21个研究机构使用华法林达到稳定临床疗效的患者信息，并建立数据库。通过对此数据库的筛选和验证，建立了IWPC模型，是目前涉及病例规模最大的模型，该模型可解释华法林个体剂量差异47%。实践证明，依据患者基因型并结合患者临床信息进行华法林个体化给药，可明显提高华法林抗凝达标率，降低抗凝并发症，减少患者再住院率。因此，建议在使用华法林前进行CYP2C9*3和VKORC1基因检测，依据患者基因型指导华法林给药剂量。 该项目收费为800元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），药师将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 医院在用的华法林规格：
检测申请流程： 一、进入“检测申请单分类”项下“按检验科室分类”中“药剂科——化学药物用药指导基因检测” 二、单击“药剂科——化学药物用药指导基因检测”，可显示华法林用药指导的基因检测，如患者需要进行华法林基因检测，单击华法林用药指导的基因检测，提交即完成检测申请
最新华法林的临床应用
华法林的临床应用
华法林的临床应用 北京大学人民医院心内科许俊堂胡大一 1．作用机制 华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K （VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经血栓的清除。 2．药效学和药代动力学 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。
胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。 华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时，因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。 3．华法林的监测 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa）。华法林影响外源性凝血因子VII的活性，口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。临床使用标准化化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。
华法林抗凝治疗中国专家共识
华法林抗凝治疗中国专家共识 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。
服用华法林期间的饮食注意事项
服用华法林期间的饮食注意事项 华法林就是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后与具有脑卒中高危因素的房颤患者,它就是一个既便宜又有效的抗凝药,但华法林的饮食配伍很有讲究,值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜(菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜)及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K,每100克蔬菜中维生素K含量为:菠菜380毫克,深绿叶生菜315毫克,包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物,均可影响华法林的疗效,但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物,而就是需要在维持饮食相对平衡的前提下,注意适当减少摄入富含维生素K的食物(成人的维生素K 每日摄取量为65～80微克),更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入(例如洋葱具纤溶活性,1天不应超过60克)。毕竟蔬菜、水果可以提供其她营养成分,对整个机体的健康就是必要的。因此,为了维持华法林抗凝疗效的稳定,患者有必要保持饮食结构的相对平衡,服药期间不要随意调换蔬菜的种类与数量。 其实,除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外,也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素与腹泻时,破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少,造成凝血时间延长,容易造成维生素K的缺乏,这时如果使用华法林,也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议:大蒜、木瓜可增加华法林钠效果,应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定,最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子,例如:凡菜红叶,鳄梨,椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮(脱皮黄瓜不就是)、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶(茶不就是)、绿芜菁或水芹。
如何规范使用华法林
如何规范使用华法林 发表者：尹杰7人已访问 华法林作为抗凝药物在下肢深静脉血栓、下肢动脉搭桥手术等病人中广泛应用。价格低廉、服用方便、抗凝效果确切是华法林的优点。但是，不少医务人员对华法林缺乏系统的了解，在许多医疗机构存在不规范的使用情况。不规范的用药，可以导致抗凝无效、大出血、肺栓塞、慢性深静脉血栓后遗症等并发症。 华法林的英文名称Coumadin，中文翻译：华法林、华法令。化学结构：3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。通俗点讲，华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林本身没有溶栓作用。 华法林的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天。在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，因此妊娠妇女慎用华法林。但人乳汁中未发现有华法林存在，因此不影响哺乳。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 使用华法林最为关键的是调整合适的剂量。华法林的剂量反应（国际标准化比值INR）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 按照理论来说，华法林影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。但是，临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。 因此，临床上使用标准化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。 对于首次剂量和何时停用肝素也是很有讲究的。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。 下面介绍一下华法林的用药和剂量调整技巧和经验。华法林使用的目标INR值为2.0~3.0为好。华法林的初始剂量一般建议为3mg，不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，
华法林抗凝治疗的中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两
服用华法林期间的饮食注意事项(终审稿)
服用华法林期间的饮食 注意事项 文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-
服用华法林期间的饮食注意事项 华法林是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后和具有脑卒中高危因素的患者，它是一个既便宜又有效的抗凝药，但华法林的饮食配伍很有讲究，值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100克蔬菜中维生素K含量为：菠菜380毫克，深绿叶生菜315毫克，包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含维生素K的食物（成人的维生素K每日摄取量为65～80微克），更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入（例如洋葱具纤溶活性，1天不应超过60克）。毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 其实，除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外，也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素和时，破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少，造成，容易造成维生素K的缺乏，这时如果使用华法林，也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议：大蒜、木瓜可增加华法林钠效果，应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁或水芹。 服用华法林注意事项 华法林为瓣膜置换术后必须服用的抗凝药，使用时应严格按照医师的要求服用，在没有弄清之前，应经常咨询医师。 1.当发生血栓、呕血、鲜血或柏油样大便、、痰中带血、紫癜、胸痛、骨盆痛、头痛、眩晕、轻微创伤后长时间出血或的任何症状（尿色变深,皮肤瘙痒,黄疸,大便颜色变浅，陶土色）应立即停药与医生联系。 2.每天同一时间服药，没有医生的许可不应改变药物的剂量和品牌，如漏服了一次药需尽快补上，但不应为了弥补而加大剂量。 3.服药期间没有医生的许可不要擅自服用其他药物，包括阿司匹林和感冒药。这些药物会干扰华法令的作用，对健康造成危害。 ４.疫苗使抗凝的效果增加,在接种疫苗一个月内要检查是否有出血现象。 5.发热、气候热、营养不良、腹泻可以使凝血时间延长引起出血。
华法林的临床应用修订稿
华法林的临床应用 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-
华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。
本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为100%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为%，分布容积为。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。 【注意事项】 1.特别警示本药可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用(INR＞，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。
服用华法林注意事项
服用华法林注意事项 国际标准化凝血酶原时间(INR)监测 1、华法林的初始服用剂量为2.5mg(1片),连续服用3天后,第4天开始检测凝血四项中的INR指标。 2、通过调整华法林的剂量将INR数值调整在2.0－3.0之间。低于2.0需增加药量，高于3.0需减少药量。每日加减药量不能超过1/4片。若INR>5.0,停用华法林一天,再减少1/4片继续口服。 3达到目标剂量后需隔日检测一次，连续两次检测INR指标在2.0－3.0之间，华法林剂量可稳定下来，连续服用。遵医嘱调整至一周或1月检测一次。 饮食注意事项 1、能降低药效的食品：富含维生素K的食物，如酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子、猕猴桃等。 2、能增强药效的食品:如大蒜、鱼油、葡萄柚、芒果、木瓜。 3、但这并不意味着患者需刻意增加或避免食用这些食物，毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 合并用药注意事项 1、增强华法林药效：芬必得，去痛片等非甾体抗炎镇痛药，安妥明，广谱抗生素，磺胺类，别嘌呤醇，奎尼丁，可以起协同作用，增强华法林的药效，容易引起出血。 2、减弱华法林药效：西洋参，维生素C，皮质激素类药物，苯妥英钠，安体舒通，催眠剂，洋地黄，肾上腺素，阿托品，乙酰胆碱，灰黄霉素，利福平，雌激素可以降低华法林的药效，造成血栓形成。
3、以上药物与华法林合用时要加强监测INR并及时调整华法林用量。 其他注意事项 1、若患者出现齿龈不明原因大量出血、无诱因鼻出血不止、无外伤情况下皮下淤血、淤斑，黑便，呕血（或呕咖啡色液体），尿血等情况时，请立即就诊。由医生决定华法林是否需减量或停药。 2、请注意避免剧烈运动及情绪波动，老年患者注意控制血压，避免外伤磕碰。 3、因为其他疾病需要进行血管造影、深静脉穿刺等有创检查或治疗甚至手术时，患者及家属请提前告诉经治医师服用华法林药物情况，必要时须停药至复查PT 正常或使用维生素K拮抗。 ******************************医院 告知医生: 联系电话： 患者/患者家属: 时间:
华法林
下列中草药可以影响华法林的药效： 下列食物含维生素K 高，可减弱华法林的药效，建议适量食用： 很多药物可以影响华法林的药效： 建议使用任何药物前都应咨询医生！ 忘记用药怎么办？ 如果您漏服一次，应在记起时立即 服用。但如果已接近下一次服药时间，则不要再用，应重新按您平常的规律用药。千万不要一次使用双倍的剂量。 华法林的保存 室温15-30℃，避光、防潮。 注意不要将药品置于浴室内。 如果您有任何用药问题，可咨询医师或临床药师。 临床药学科电话：20-83827812-36066 祝您早日康复！ 华法林 坚持正确服药 健康与您相随 广东省人民医院临床药学科 广东省人民医院肾内科 华法林用药指导
华法林的作用、规格和剂量 华法林是一种抗凝剂，通过抑制机 体凝血因子的合成，防止血管内血栓的 形成。 规格：3mg/片（进口）、2.5mg/片（国产） 剂量：医生通过化验您的血液来决定您 所应该服用华法林的剂量。 华法林的用途 您的肾脏疾病并发血栓及栓塞性疾病的风险较高，为了预防血栓形成，医生建议您服用华法林。 如何使用华法林？ 每天服用一次，切记在每天的同一时间服药，否则会影响药物的疗效。 国际标准化比值（INR）测定 监测原因：华法林治疗的范围非常窄，若剂量过低则抗凝效果不足，过高则会引起出血。INR是反映华法林抗凝效果的重要指标，我们需要通过监测INR找到抗凝 治疗的平衡点，并根据INR值调整华法林 剂量。 监测频率：开始服药的前几周需比较 频繁的监测，根据INR值调整华法林的用 量。INR达到目标值并稳定后(连续两次在 治疗的目标范围)，可改为每4周查一次。 INR目标值通常为1.8～2.5，可能因人因 病而异，请咨询您的主诊医生。 出现下列情况，请立即返院 出血倾向：严重摔伤或碰伤头部；外 伤或鼻腔出血不止；刷牙时出血明显增多； 月经量明显增多或有异常的阴道出血；呕 血或呕吐咖啡渣样物；大小便颜色异常（包 括棕色小便或红黑色大便）；不明原因皮肤 出血点、瘀斑。 其他：发热或其他身体不适恶化时； 呕吐、咳嗽、咯血、腹泻或感染；疼痛或 肿胀；头痛、头昏、虚弱、呼吸困难、胸 痛、易疲劳。 服用华法林的注意事项 1 在用药前应将您的病史告诉医生，特别 是您是否患有消化道溃疡、月经周期异常、 近期感染和手术等。 2 严格按照医生建议的剂量用药，不可自 行增加或减少用药剂量，更不可自行停药； 增加其他药物需咨询医师或药师。 4做有创检查或治疗前，如拔牙、组织活检 等，告诉医生您正在接受华法林治疗。 5避免饮酒，避免饮葡萄柚汁。 6避免容易受伤的活动或体育运动。 7当您怀孕或准备怀孕时请及时告知医生， 因该药可能导致出生缺陷。 相互作用 饮食稳定：食物中含有的维生素K会促 进血液凝固，所以需要每天保持稳定饮食。
华法林的临床应用
华法林的临床应用 发表时间：2017-11-30T15:34:48.940Z 来源：《医师在线》2017年9月上第17期作者：黄天文 [导读] 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展。 （广西医科大学附属肿瘤医院南宁 530021） 1．作用机制 华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经开成血栓的清除[1]。 2．药效学和药代动力学[1] 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测[1]。 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时，因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。 3．华法林的监测[2] 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa）。华法林影响外源性凝血因子VII的活性，口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。临床使用标准化化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量[3]。INR=PTRISI，其中ISI 为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。 华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT （INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症[3]。 4．华法林的用药和剂量调整[3] 中国人华法林的初始剂量建议为3mg；大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2mg开始，每天一次口服，目标INR依病情而定，一般为2.0~3.0。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应症，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法效果不好，也不是绝对安全。 用药前常规测定INR[3]，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。 根据INR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。 如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤[4]。 许多因素[5]，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。 5．影响INR的部分因素[6] 某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍，对华法令的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华法令的疗效。 维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡[7]。 6．华法林抗凝治疗的适应症 （1）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（>55mm），应长期口服华法林，维持INR于2.0~3.0，否则口服阿司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。 生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2.0~3.0。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3~12个月。其他情况长期口服阿司匹
华法林临床应用中国专家共识(基层版)
华法林临床应用中国专家共识 (基层版) 主编：胡大一
血栓栓塞疾病是人类第一杀手,数十年来华法林是防治深静脉血栓栓塞疾病?心房颤动?血栓栓塞并发症和心脏瓣膜臵换术后血栓预防都有充分临床研究的证据?而在这些领域,抗血栓栓塞的药物基本无疗效?而华法林对冠心病的血栓事件也有一定疗效? 尽管新的针对凝血酶或XA因子的抗凝药物已陆续用于临床,但这些新的药物仍需上市后安全性数据收集?新药价格昂贵,进入医保需一过程,在疾病管理到位的国家和地区,新药优势并不突出,新药一旦导致严重性并发症缺乏特异性拮抗剂,在瓣膜臵换术后的患者服用缺乏证据,在这些患者的初步研究显示,疗效与安全性都差于华法林;
新药的研究证据都局限于非瓣膜病性心房颤动,而在发展中国家仍常见的瓣膜病性心房颤动没有临床研究证据? 华法林仍是常用的抗凝药物,我们应进一步用好华法林,而非摒弃华法林,我国华法林的临床应用严重不足,以非瓣膜病心房颤动为例,华法林使用率2%,即便在大城市三级同等医院住院或急诊患者使用率也只有10%,抗凝强度(INR)监测不到位,危险分层未在临床实践落实;半数以上患者在使用疗效不确切的抗血栓药物,40%的患者无任何血栓栓塞预防措施?这种状况决不能归罪于华法林的不是,它反映的是医疗保健体系的深层问题,广大临床工作者治疗血栓乙方和趋利性医疗模式也是其原因?社区
基层服务能力薄弱,可在诊室?社区和家庭的INR指尖监测的推广举步维艰,使广大需要服用华法林患者监测INR极不方便,医患双方的依从性很差?我们调查的结果显示,我国心房颤动患者华法林使用率低的最常见原因是医生未处方华法林,我最近走访过一些地市级医院,基本上不用华法林? 为了做好我国血栓栓塞疾病防治,尤其在广大基层医院推动证据充分?价格低廉的华法林的规范使用,我们组织这一领域的临床专家,写作华法林使用中国专家共识,发表在《中华内科杂志》?在此基础上进一步修订出其基层版,供广大基层医生学习,除发表在《中华全科医师杂志外,印发成口袋书?
华法林治疗指南(可编辑)
华法林治疗指南（可编辑） 华法林治疗指南 华法林治疗指南 一、药理学华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。作用机制(一) 华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 KH2通过对维生素K依赖性凝血因子?、?、?、?氨基末端谷氨酸残基的γ,羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。作用机制(二) 香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗(通常 5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。药代动力学华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中储积。华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用;主要通过肾脏排除(很少部分进入胆汁)，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂 量。影响药效的因素――遗传因素编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性――与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。影响药效的因素――药物的相互影响(一) 消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和