缺血-再灌注损伤发病机制的研究进展
肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治
缺血-再灌注时的钙超载发生机制
①Na+/Ca2+交换反向转运增强。缺血引起 的细胞内高Na+、高H+、PKC激活可直接或 间接激活Na+/ Ca2+交换蛋白反向转运，将 大量Ca2+运入胞浆； ②生物膜损伤：细胞膜、线粒体及肌浆网 膜损伤，可使钙内流增加和向肌浆网转运 减少。
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
再灌注期缺血组织恢复血氧供应的同时也提 供了大量电子受体，使氧自由基在短时间内爆发 性增多。主要途径有：
①内皮细胞源。经黄嘌呤氧化酶催化嘌呤类代谢并 释放出大量电子，为分子氧接受后产生活性氧；
②中性粒细胞源。再灌注期激活的中性粒细胞产生 大量氧自由基，称为呼吸爆发；
③线粒体源。线粒体氧化磷酸化功能障碍，进入细 胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多， 而经4价还原生成的水减少。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
自由基具有极活泼的反应性，一旦生成可 经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由 基，形成连锁反应。 自由基可与磷脂膜、蛋白质、核酸和糖类 物质反应，造成细胞功能代谢障碍和结构 破坏。
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制 及防治进展
中山大学附属三院麻醉科
肝缺血再灌注损伤( IRI) 是肝脏 外科中常见的病理过程,多见于需 要肝断流的肝脏外科手术,如失血 性休克、肝叶切除、肝移植等
我科的研究方向-肠、脑、肝缺血。
一 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制
脑缺血再灌注损伤机制研究进展
脑缺血再灌注损伤机制研究进展一、概述脑缺血再灌注损伤（Cerebral IschemiaReperfusion Injury）是一个复杂且多因素参与的病理过程，涉及到多种细胞和分子机制的交互作用。
在脑缺血缺氧后恢复血液供应的过程中，缺血性脑组织不仅未能得到恢复，反而出现加重的损伤甚至坏死，这一现象引起了医学界的广泛关注。
近年来，随着对脑缺血再灌注损伤机制的深入研究，许多新的分子靶点和治疗方法被发现，为临床防治提供了新的思路。
脑缺血再灌注损伤的主要机制包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等。
当脑组织缺血时，能量代谢障碍导致细胞内钙离子堆积，引发氧化应激反应，产生大量自由基和细胞因子，进而引发炎症反应。
这些炎症因子会破坏细胞膜和线粒体，导致细胞死亡。
同时，脑缺血再灌注过程中还会出现神经细胞凋亡和自噬等现象，这些现象在一定程度上也参与了脑缺血再灌注损伤的发生和发展。
目前，针对脑缺血再灌注损伤机制的研究已经涉及到许多方面。
一些药物如依达拉奉、胞磷胆碱等被发现可以减轻脑缺血再灌注损伤的程度，这些药物主要通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用发挥保护作用。
细胞治疗也成为研究热点，一些干细胞如间充质干细胞、神经干细胞等在体内外实验中表现出对脑缺血再灌注损伤的保护作用，其机制主要包括减轻炎症反应、促进血管再生、减少细胞死亡等。
尽管已经取得了一定的研究进展，但脑缺血再灌注损伤的机制仍然存在许多未知领域需要探索。
未来，我们需要进一步深入研究脑缺血再灌注损伤的详细机制，发现更多参与损伤过程的分子靶点，并针对这些靶点进行药物设计和发现。
同时，随着细胞治疗技术的不断发展，干细胞治疗也将会在脑缺血再灌注损伤治疗中发挥更大的作用。
通过加强多学科之间的合作，包括神经科学、生物学、药理学、医学等，我们有望促进研究成果的快速转化和应用，为临床防治脑缺血再灌注损伤提供更为有效的方法和手段。
1. 简述脑缺血再灌注损伤的定义和重要性脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理过程，它涉及到缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤。
心肌缺血再灌注损伤的发病机制及其防治策略
1、自由基清除剂：如维生素C、E等，可清除体内自由基，减轻氧化应激反 应，保护心肌细胞。
2、钙离子通道阻滞剂：如硝苯地平、维拉帕米等，可抑制钙离子内流，减 轻钙离子超载引起的细胞损伤。
3、抗炎药物：如阿司匹林、氯吡格雷等，可抑制炎症反应，减轻心肌细胞 的进一步损伤。
4、细胞凋亡抑制剂：如某些抗肿瘤药物，可抑制心肌细胞凋亡，延长细胞 生命。
在药物治疗过程中，需严格遵循医嘱，选择合适的药物、用法和注意事项， 确保药物疗效和患者安全。
其他防治策略
除了药物治疗，还有其他一些防治策略可以降低心肌缺血再灌注损伤的风险， 如：
1、物理治疗：包括经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉搭桥手术 （CABG）等，可有效改善心肌供血，减轻缺血再灌注损伤。
心肌缺血再灌注损伤的发病机制及 其防治策略
目录
01 引言
03 症状及危害
02 背景 04 实验研究
05 药物治疗
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ07 结论
目录
06 其他防治策略
引言
心肌缺血再灌注损伤是指心肌在短暂缺血后重新获得血液供应时所导致的进 一步损伤。这种损伤往往比单纯缺血所造成的损伤更加严重，因此对其发病机制 和防治策略进行深入探讨具有重要意义。本次演示将详细阐述心肌缺血再灌注损 伤的发病机制、症状及危害、实验研究、药物治疗以及其他防治策略，以期为临 床提供有力参考。
谢谢观看
2、饮食疗法：合理控制饮食，减少高胆固醇、高脂肪、高糖等食物的摄入， 多吃富含维生素和矿物质的食物，有助于降低心肌缺血再灌注损伤的风险。
3、生活方式调整：保持健康的生活方式，如适量运动、戒烟限酒、控制体 重等，可有效预防心血管疾病的发生，从而降低心肌缺血再灌注损伤的风险。
缺血再灌注损伤机制与保护综述
脑缺血再灌注损伤机制及医治进展西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004薛荣亮脑缺血一按时间恢复血液供给后，其功能不但未能恢复，却出现了加倍严重的脑性能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR）。
脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。
急性局灶性脑缺血引发的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前熟悉的比较清楚，即脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引发Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引发膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各类酶类，加重细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反映，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引发细胞坏死。
最近几年来熟悉到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND常出此刻缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀进程，称之为细胞凋亡(PCD)。
脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深切研究。
现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护办法简述如下：1．基因活化脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现转变，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反映基因转变等，这些基因的彼此作用最终决定了DND的发生。
2．兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引发的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。
肾缺血再灌注损伤机制及保护研究进展
（１ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１２３，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｓｈｕｇｕａｎｇ ＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２１，Ｃｈｉｎａ）
ＲＩＲＩ的病理机制复杂，尚未完全阐明。已知主
要的病理机制涉及自由基，细胞内钙超载，炎性反应 和细胞凋亡。 １１ 自由基 自由基分为 ２大类：活性氧（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ＯｘｙｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）和活性氮（ＡｃｔｉｖｅＮｉｔｒｏｇｅｎＳｐｅ ｃｉｅｓ，ＲＮＳ）。ＲＯＳ是从氧气 （Ｏ２）衍生出来的分子， 极易氧化其他分子，大多数细胞内活性氧源自超氧 化物（Ｏ２－·），包含氧的一电子还原产物超氧阴离 子（Ｏ２－·）、二电子还原产物过氧化氢 （Ｈ２Ｏ２）、三 电子还原 产 物 羟 基 自 由 基 （· ＯＨ）以 及 一 氧 化 氮 （ＮＯ）等［１２］，是一类具有高度活性的氧代谢产物，与 机体细胞的抗氧化能力相作用，过量则引起氧化应 激（ＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓ，ＯＳ），是多种疾病的的发病机制
·１０６８·
ＷＯＲＬＤＣＨＩＮＥＳＥＭＥＤＩＣＩＮＥ Ｍａｙ２０１９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．５
肾缺血再灌注损伤机制及保护研究进展
陈文浩１，２ 何立群１，２
（１上海中医药大学，上海，２００１２３；２上海中医药大学附属曙光医院肾病科，上海，２０００２１）
miRNA对心肌细胞缺血再灌注损伤的干预作用机制研究进展
miRNA对心肌细胞缺血再灌注损伤的干预作用机制研究进展符珍珍1，彭瑜2，张钲21 兰州大学第一临床医学院心脏中心，兰州730000；2 兰州大学第一医院心脏中心摘要：心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是急性心肌梗死患者预后不良的主要因素，也是血流再通治疗所面临的主要挑战。
现有研究表明，部分miRNA能够通过抑制程序性细胞死亡因子4、磷酸酶和紧张素同源物、Toll样受体4、肿瘤坏死因子超家族家族成员FASLG蛋白、分泌型磷蛋白1等蛋白表达，减少凋亡蛋白的活性及表达量，减少细胞凋亡，从而减轻MIRI。
miRNA还可通过调节氧化应激和线粒体能量代谢、调节细胞自噬和细胞增殖等机制，达到减轻MIRI的目的。
实验研究发现，多种手段调节miRNA表达，有助于减轻MIRI动物心肌细胞凋亡。
然而目前相关技术并不完善，基于miRNA治疗方案的临床应用尚有待进一步研究。
关键词：微小RNA；心肌缺血再灌注损伤；细胞凋亡；细胞自噬；细胞增殖doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.32.027中图分类号：R542.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）32-0112-04急性心肌梗死（AMI）是全球心血管疾病患者死亡的主要原因之一［1］，随着各种药物和再灌注技术的应用，AMI患者急性期病死率有所下降，但仍然高，高病死率与心肌梗死面积的增加密切相关［2］。
研究表明，心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是导致再灌注后心肌梗死面积增加的主要原因［3-4］。
MIRI可引发一系列不良生物学效应，包括氧化应激和炎症反应加剧、凋亡相关信号通路激活、细胞内钙超载、线粒体功能障碍、细胞膜功能损害及微血管损伤等，这些因素加重组织缺氧损伤并扩大了梗死面积［5-7］。
微小RNA（miRNA）是一类分子量在21~25 nt的非编码RNA［8］，参与基因转录后表达调控，能通过促进体内各种mRNA的降解和沉默［9］，导致细胞生理功能改变，并最终影响疾病的发生发展［10］。
心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展
• 文献综述 •63心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemic reperfusion in j ury ，MIRI ）指心肌缺血恢复血流供应后，造成代谢功能障碍及结构损伤加重的现象[1]。
MIRI 是临床上常见的疾病，其病理过程与冠状动脉血管形成术，冠状动脉重建术，心脏移植等术后并发症密切相关[2]。
MIRI 涉及的机制复杂，尚有待更深入的研究阐述。
近年来，由于电生理学、基因组学和蛋白组学等技术的应用，对MIRI 机制的研究也获得了一定的进步，其主要机制概述如下：1 氧自由基与MIRI自由基（free radical ），又称游离基，指在外层电子轨道上具有不配对的单个电子、原子、原子团或分子的总称[3]。
由机体内氧诱发化学性质活泼的自由基称为氧自由基，包括羟自由基和超氧阴离子。
生理状态下自由基存在较少，在细胞缺血时，其氧自由基清除能力下降[4]。
当组织恢复血液供应时，触发氧自由基“爆增”并累积，攻击自身和周围细胞，造成损伤[5]。
自由基损伤细胞膜，致其结构破坏造成心肌酶溢漏；自由基氧化破坏机体蛋白，改变蛋白酶表面结构使功能受损；自由基诱导遗传物质DNA 、RNA 断键或破损，影响核酸正常功能[6]。
自由基可导致心律失常，心肌损伤，细胞凋亡等事件[7]。
2 炎症反应与MIRIMIRI 发生时心脏组织内皮结构受损触发功能障碍，而中性粒细胞趋集、黏附血管内皮是炎症“级联”反应的诱发阶段[8]。
激活的中性粒细胞合成释放肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6 等炎症介质，介导其他炎症细胞共同攻击心肌组织[9]。
此外，白细胞浸润在MIRI 中涉及的主要机制为，MIRI 使细胞膜受损和膜磷脂降解，具有很强趋化作用的白三烯等代谢产物增多，使更多白细胞循环浸润，对心肌细胞造成多次损伤。
MIRI 时，心肌缺血细胞生成大量的促炎介质如补体C 5a 、LPS 、IL-8等，激活并诱导心肌细胞多种黏附如ICAM-1，ICAM-2等分子表达[10]。
肝移植术后胆道缺血再灌注损伤的机制及防治研究进展
供体在脑死亡前 的应激状 态下 ，神经 末梢 释放大量 儿茶酚 胺 、血管紧张素 等血 管 活性 物质 ，这 些物质 使内脏血 管 收
缩 、毛 细 血 管 前 括 约 肌 痉 挛 、微 循 环 受 损 ，继 而 引 起 胆 管
细胞发生缺血性 损害 ，可见 ，胆道 缺血性 损害 在肝脏热 缺
血 之 前 已经存 在 Ｊ 。肝 移 植 手 术 过 程 中缺 血 再 灌 注 损 伤 是 不 可 避 免 的 ，尤 其 是 无 心 跳 供 体 会 使 供 肝 的 胆 道 经 历 一 个
内皮 细 胞 和 肝 细 胞 的损 伤 ，并 可 导 致 肝 脏 微 循 环 的 紊 乱 。
２ Ｔ ．Ａ Ｐ耗竭 ：Ａ Ｐ耗竭是继 发于细胞严 重缺 氧后 的病 Ｔ 理生理变化 ，可造成一系列 的细胞损 伤。包括细胞 内 Ｃ ２ ａ 增加 、膜磷脂 的降解 、膜 蛋 白功 能障碍 、细胞膜－ 细胞 骨架
障碍 甚 至 坏 死 ’Ｊ ”。
节 ，对肝移植术 后远期 生存率 有重要 影响 ，本文 着重 在胆
道 缺 血 再灌 注 的机 制 及 防 治 进 展 作 一 综 述 。
一
、
胆 道 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 发 生机 制
胆道缺血再灌注损伤与肝脏缺血再灌注损伤 关系密切 。
胆 道是 热 缺 血 、冷 缺 血 及 再 灌 注 等 所 致 损 伤 的重 要靶 组 织 。
细胞骨架损伤等。
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活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS): 超氧阴离子,羟自由基,单线态氧 (singlet oxygen, 1O2),过氧化氢(hydrogen peroxide, H2O2）.
脂性自由基（Lipid Free Radicals）
脂性自由基:氧自由基与不饱和脂肪酸作 后生成的中间代谢产物. 烷自由基（L·） 烷氧自由基（LO·） 烷过氧自由基（LOO·）
线粒体与缺血-再灌注损伤 Mitochondria & I/R Injury
• I/R增加ROS释放，抑制线粒体源的ROS生 成可降低I/R损伤。
• I/R降低线粒体超氧物岐化酶活性，含量， 及mRNA。
• 升高线粒体内ROS清除剂含量可降低I/R损 伤。
Cellular Sources of Free Radicals
概念(Concept)
氧反常（oxygen paradox）：用低氧或无 氧液灌注后再恢复正常氧供应器官的损伤不见 恢复反而更趋严重。
pH反常（pH paradox）：器官在再灌注时 pH从酸性恢复到正常时细胞损伤加重的现象。
钙反常（calcium paradox）：器官在无钙 溶液灌流后恢复正常含钙溶液灌流导致的细胞 外钙离子大量内流而引起细胞损伤加重的现象。
rotenone
antimycin A
NADH(Site I)
Succinate
(Site II)
TTFA Ubiquinol
Ubiquinone
泛醌
Ubisemiquinone
.
._
O2
H2O2
hypoxia
二氢泛醌
泛半醌
O2
myxothiazol
Cytochrome normoxia
Fe-S c1 Cyt c Oxidase H2O
NADPH + H+
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
1. 黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase） 2. 中性粒细胞（Neutrophils） 3. 线粒体（Mitochondria） 4. 儿茶酚胺自身氧化（Catecholamine
Auto-Oxidation）
• 动物种类，器官，组织分布差异（主要存在于 肝和肠道。在人，猪和兔的心含量很低）。
• 黄嘌呤脱氢酶转生。
• 黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸 为ROS,RNS清除剂。
• 缺氧条件下黄嘌呤氧化酶可还原硝酸盐，亚硝
酸盐为一氧化氮。一氧化氮可减轻I/R损伤。
黄嘌呤氧化酶与缺血-再灌注损伤 Xanthine Oxidase & I/R Injury
ATP 黄嘌呤脱氢酶
allopurinol
AMP
蛋白酶
黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤
-
黄嘌呤 + O2.-
OH . H2O2
O2
黄嘌呤氧化酶理论的一些注意点 Some Issues Related to the Xanthine Oxidase Hypothesis
缺血-再灌注损伤的发生机制 Mechanisms of I/R Injury
• 自由基的损伤作用（Injury by Free Radicals）
• 钙超载（Calcium Overload） • 血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用
（Interaction between endothelial cells and neutrophils）
自由基（Free Radicals)
指在外层电子轨道含有一 个或多个不配对电子的原子、原 子团或分子。为表达不配对电子， 常常在其分子式后方或上方加一 个点（如R·）。
氧自由基（Oxygen Free Radicals）
氧自由基: 由氧衍生的自由基. 超氧阴离子（superoxide anion, O2-·） 羟自由基（hydroxyl radical, OH·）
中性粒细胞与缺血-再灌注损伤 Neutrophils & I/R Injury
呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发（oxygen burst）：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加 的现象。
线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
其它: 如氯自由基(Cl·),甲基自由基
(CH3·),一氧化氮(NO),过氧亚硝基(OONO-)
抗氧化物酶 (Antioxidant Enzymes)
O2._ 超氧物岐化酶
H2O2
过氧化氢酶 Fe2+
H2O .
OH
H2O2
H2O
ROOH
谷胱甘肽氧化酶
ROH + H2O
GSH
GSSG
谷胱甘肽还原酶
NADP+
缺血-再灌注损伤发病机制的研究进展
Progress in IschemiaReperfusion Injury Research
生理学与病理生理学系 Department of Physiology &
Pathophysiology 高远生
概念(Concept)
缺血器官在恢复血 液灌注后缺血性损伤进 一步加重的现象，称为 缺血-再灌注损伤.
缺血-再灌注损伤发生的条件 Conditions Predisposing to Ischemia-Reperfusion (I/R) Injury
• 缺血时间的长短
• 再灌注时灌流液的条件（灌注液的 成分，灌流温度，压力等)
• 组织器官缺血前的功能状态（缺氧 耐受性，侧枝循环，高胆固醇血症， 糖尿病，高血压）