哺乳动物体细胞重编程机制的研究进展
【Naturecommunications】m6A甲基化的巨噬细胞重编程研究，热点必读！
【Naturecommunications】m6A甲基化的巨噬细胞重编程研究，热点必读！逻辑不乱，⽂献不难！欢迎来到⽂献品谈会！今天拆解的⽂献于2021年刚发表于Nature communications，影响因⼦是14.919。
⾸先我们来拆解⼀下【题⽬四要素】：RNA m6A methylation orchestrates cancer growth and metastasis via macrophage reprogramming疾病：肿瘤表型：巨噬细胞重编程，肿瘤⽣长、转移主变量：Mettl3机制：下游变量：SPRED2；下游通路：NF-κB/STAT3信号通路【科学假设】：【Mettl3】的缺失损害了【YTHDF1】介导的【SPRED2】的翻译，【SPRED2】通过ERK途径增强了【NF-kB和STAT3】的激活，促进【M1/M2样肿瘤相关巨噬细胞的增加和调节性T细胞对肿瘤的浸润】，导致肿瘤【⽣长和转移增加】。
【知识背景】1.巨噬细胞的分类，除了经典的M1、M2之外，还有肿瘤相关巨噬细胞、CD169＋巨噬细胞、TCR＋巨噬细胞。
巨噬细胞是天然免疫系统特化的，存活时间长，具有吞噬作⽤的细胞。
巨噬细胞参与细胞碎⽚和病原体的识别、吞噬和降解。
巨噬细胞还在向T细胞提呈抗原以及诱导其他抗原呈递细胞表达共刺激分⼦等⽅⾯发挥作⽤，从⽽启动适应性免疫反应。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）从严格意义上说，TAM并不被认为是巨噬细胞中的⼀个亚群，因为这些细胞不是在稳态条件下存在，⽽是在许多肿瘤中被观察到。
TAM是与特定病理情况相关的巨噬细胞，其活化状态类似M2巨噬细胞。
然⽽，也有实验证据表明TAM不仅是⼀个独特的M2髓样细胞群体，⽽且还有同时具备M1和M2信号。
典型活化态的M1巨噬细胞M1巨噬细胞主要通过天然和适应性免疫反应在Th1细胞募集、病原体抵抗和肿瘤控制中发挥作⽤。
M1巨噬细胞通常由病原体、LPS、粒细胞巨噬细胞集落刺激因⼦（GM-CSF）、肿瘤坏死因⼦α（TNF-α）和1型辅助性T（Th1）细胞因⼦⼲扰素γ（IFN-γ）活化。
糖代谢重编程与巨噬细胞表型的研究进展
糖代谢重编程与巨噬细胞表型的研究进展①陈娟周永学闫曙光②李京涛③魏海梁④王文霸（陕西中医药大学，咸阳 712046）中图分类号R392.12 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）10-2098-06［摘要］巨噬细胞是组织防御前线的哨兵，是机体对抗入侵病原体的重要武器，其代谢方式和功能与疾病的发展转归密切相关。
通常，巨噬细胞优先选择葡萄糖氧化磷酸化（OXPHOS）途径代谢产能，在缺氧环境下则以糖酵解为主。
而肿瘤巨噬细胞在氧气充足的情况下也通过糖酵解产能，这便是经典的“沃博格效应”。
研究表明，M1型巨噬细胞的糖代谢重编程与肿瘤细胞类似，表现为以有氧糖酵解为主和OXPHOS为辅，而M2型则恰好相反，因此阻断糖代谢重编程可有效抑制炎症反应。
本文重点阐述了巨噬细胞在炎症疾病调控中的关键作用及其糖代谢重编程的可能机制。
以期为免疫和代谢性相关疾病的防治提供新策略。
［关键词］巨噬细胞；重编程；糖酵解；氧化磷酸化Advances in glycometabolic reprogramming and macrophage phenotypesCHEN Juan， ZHOU Yongxue， YAN Shuguang， LI Jingtao， WEI Hailiang， WANG Wenba. Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712046， China［Abstract］Macrophages are sentinels on the front line of tissue defense and an important weapon for the body to fight against invading pathogens. Their metabolic patterns and functions are closely related to the development and outcome of diseases. In general，macrophages preferentially select the oxidative phosphorylation of glucose （OXPHOS） pathway to metabolize energy production， and in hypoxic environments， glycolysis is the predominant. However， tumor macrophages can also produce energy through glycolysis in the presence of sufficient oxygen， which is the classic "Warburg effect". Studies have shown that the reprogramming of glucose metabo‑lism in M1 type macrophages is similar to that of tumor cells， showing that aerobic glycolysis is dominant and OXPHOS is supplemented，while M2 type macrophages are just the opposite， so blocking glucose metabolism reprogramming can effectively inhibit inflammation reaction. This review focuses on the key role of macrophages in the regulation of inflammatory diseases and the possible mechanism of there programming of glucose metabolism， in order to provide new strategies for the prevention and treatment of immune and metabolic related diseases.［Key words］Macrophages；Reprogramming；Glycolysis；Oxidative phosphorylation巨噬细胞是先天的免疫细胞，在炎症和肿瘤环境中扮演重要角色，具有较高的可塑性并在功能上产生极化，根据微环境的不同，巨噬细胞会呈现不同的表型，经典激活的M1型和交替激活的M2型，糖代谢重编程是其主要的影响因素。
氨基酸代谢重编程在肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞极化中的作用研究进展
氨基酸代谢重编程在肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞极化中的作用研究进展郑一帆，黄咏彤，张永成，杨永霞，黄文斌广东药科大学附属第一医院乳腺科，广州 510080摘要：氨基酸作为肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）中至关重要的代谢物质，其代谢平衡影响着肿瘤细胞的增长速度以及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫功能。
肿瘤细胞为满足自身的营养需求，与TAMs争夺氨基酸，使得TME 中的氨基酸平衡被打破。
多数肿瘤谷氨酰胺代谢需求增加，部分肿瘤TME中谷氨酰胺积累，抑制TAMs M1极化；肿瘤依赖于外源性蛋氨酸存活，TME中蛋氨酸缺乏则抑制TAMs M1极化；牛磺酸在肿瘤患者血清中水平下调，其本身可抑制巨噬细胞M1极化；此外大多数肿瘤依赖于外源性精氨酸，通过精氨酸耗竭可抑制肿瘤发展并限制巨噬细胞M2极化；色氨酸代谢途径增强促进肿瘤进展，产物犬尿氨酸积累促进TAMs M2极化；针对其余氨基酸，例如当外源性丝氨酸无法满足需求时，可产生内源性丝氨酸，而丝氨酸可支持TAMs产生促炎相关因子。
关键词：氨基酸代谢重编程；巨噬细胞；巨噬细胞极化；谷氨酰胺；精氨酸；犬尿氨酸；丝氨酸；蛋氨酸；牛磺酸doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.12.027中图分类号：R730.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）12-0111-05肿瘤细胞具有异于正常组织细胞的增殖速度，这与其氨基酸代谢重编程密切相关。
氨基酸代谢重编程是指细胞改变某种或某些氨基酸的代谢模式以满足快速增殖带来的营养需要。
而这种改变可体现在肿瘤细胞内及肿瘤微环境（TME）中某种氨基酸的缺乏或积累。
一方面，肿瘤细胞通过调整氨基酸代［24］TAN B K，CHALOUNI M，CERON D S，et al.Atherosclerotic cardiovascular events in patients infected with human immunode⁃ficiency virus and hepatitis c virus［J］. Clin Infect Dis， 2021，72（9）：215-223.［25］ZHAO M， ZHUO C， LI Q， et al. Cytomegalovirus （CMV） infec⁃tion in HIV/AIDS patients and diagnostic values of CMV-DNAdetection across different sample types［J］.Ann Palliat Med，2020，9（5）：2710-2715.［26］KANNEL W B， MCGEE D， GORDON T. A general cardiovascu⁃lar risk profile： the framingham study［J］. Am J Cardiol， 1976，38（1）：46-51.［27］TRIANT V A， PEREZ J， REGAN S， et al. Cardiovascular risk prediction functions underestimate risk in hiv infection［J］. Circu⁃lation， 2018，137（21）：2203-2214.［28］FRIIS-MØLLER N， RYOM L， SMITH C， et al. An updated pre⁃diction model of the global risk of cardiovascular disease in HIV-positive persons：the data-collection on adverse effects of anti-HIV Drugs （D：A：D）study［J］. Eur J Prev Cardiol， 2016，23（2）：214-223.［29］DELABAYS B， CAVASSINI M， DAMAS J， et al. Cardiovascu⁃lar risk assessment in people living with HIV compared to the gen⁃eral population［J］. Eur J Prev Cardiol， 2022，29（4）：689-699.［30］SERRANO-VILLAR S，ESTRADA V，GÓMEZ-GARRE D，et al.Diagnosis of subclinical atherosclerosis in HIV-infected pa⁃tients： higher accuracy of the D：A：D risk equation over Framing⁃ham and SCORE algorithms［J］.Eur J Prev Cardiol，2014，21（6）：739-748.［31］荆凡辉，吕玮，李太生.HIV感染者免疫功能重建新视角：CD4/ CD8比值［J］.中国艾滋病性病，2018，24（6）：643-646.［32］CASTILHO J L， SHEPHERD B E， KOETHE J， et al. CD4 + / CD8 + ratio， age， and risk of serious noncommunicable diseasesin HIV-infected adults on antiretroviral therapy［J］.AIDS LondEngl， 2016，30（6）：899-908.［33］HOEL H， UELAND T， KNUDSEN A， et al. Soluble markers of interleukin 1 activation as predictors of first-time myocardial in⁃farction in HIV-infected individuals［J］. J Infect Dis， 2020，221（4）：506-509.［34］PEREIRA B，MAZZITELLI M，MILINKOVIC A，et e of coronary artery calcium scoring to improve cardiovascular riskstratification and guide decisions to start statin therapy in peopleliving with HIV［J］.J Acq Immun Def Synd，2020，85（1）：98-105.［35］STRINGHINI S， CARMELI C， JOKELA M， et al.Socioeconom⁃ic status and the 25×25risk factors as determinants of prema⁃ture mortality：a multicohort study and meta-analysis of 1.7 mil⁃lion men and women［J］.Lancet，2017，389（10075）：1229-1237.（收稿日期：2022-11-16）基金项目：广东省基础与应用基础研究基金项目（2022A1515012045）。
代谢重编程实验方法-概念解析以及定义
代谢重编程实验方法-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述代谢重编程实验方法是目前生物医学领域中快速发展的一个研究方向。
代谢重编程是指细胞内代谢途径的重新调整和重构，从而满足细胞生长和功能发挥的需要。
在人类疾病的发生和发展中，代谢重编程起着重要的作用。
因此，研究代谢重编程的实验方法对于深入理解疾病发生机制以及发展新的治疗方法具有重要意义。
本文将从代谢重编程的意义、研究背景、实验方法的分类及其优缺点等方面进行探讨。
首先，介绍代谢重编程的意义，包括其在细胞生长和功能调节中的重要性，以及在疾病发生和发展中的作用。
其次，回顾代谢重编程的研究背景，介绍一些相关的基础研究和临床应用。
然后，对代谢重编程的实验方法进行分类，包括基于基因编辑技术的方法、代谢物测定、代谢途径鉴定等。
同时，探讨各种方法的优缺点及其适用于不同研究目的的场景。
最后，讨论代谢重编程实验方法的应用前景、发展趋势以及存在的局限性。
通过本文的探讨，我们能够更好地了解代谢重编程实验方法在生物医学领域的应用，为进一步研究疾病发生机制、开发新的治疗方法提供理论和实验基础。
同时，也为未来代谢重编程实验方法的改进和发展提供参考和借鉴。
在实践中，我们期望通过代谢重编程实验方法的研究，能够揭示代谢途径在疾病发生和治疗中的关键作用，为人类健康提供更有效的治疗策略。
1.2 文章结构本文按照以下结构进行组织和阐述代谢重编程实验方法：引言部分介绍了本文的概述、文章的结构、目的以及总结。
正文部分主要分为以下几个部分进行论述：2.1 代谢重编程的意义本部分将详细介绍代谢重编程的定义、意义和作用。
通过探究代谢重编程的机制和原理，我们可以更好地理解对生物体代谢状态的调控与改变。
代谢重编程在许多疾病的治疗和预防中具有重要的作用，因此对其意义的探究将有助于推动相关研究的进展。
2.2 代谢重编程的研究背景本部分将介绍代谢重编程研究的背景和相关领域的发展。
从代谢组学、转录组学和蛋白质组学等多个角度分析，我们可以探讨代谢重编程对细胞功能和疾病发展的影响，以及相关研究目前的热点和挑战。
体细胞重编程中miRNA的鉴定及功能研究
科技资讯2016 NO.21SCIENCE & TECHNOLOGY INFORMATION 科技报告导读174科技资讯 SCIENCE & TECHNOLOGY INFORMATION微RNA 关键结合蛋白的功能与机制研究刘默芳(中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所)摘 要：在原计划研究内容基础上，开展了piRNA、miRNA作用通路中功能蛋白质因子的筛选、功能机制研究。
(1)对MIWI/piRNA机器的代谢分子机制和生理学意义进行了深入研究；(2)发现CAF1/MIWI/piRNA介导后期精子细胞中mRNA清除；(3)筛选获得了若干RISC相互作用蛋白，发现BTG2蛋白对miRNA引起的mRNA脱腺苷酸化具有显著促进作用，并且依赖于其与CAF1间的相互作用；(4)对2个与miRNA生物合成直接相关的关键蛋白质的类泛素化修饰（SUMOylation）进行了体内体外的鉴定，并进一步研究了这种蛋白质修饰的功能。
该研究完成了原计划研究内容，取得了一些重要研究结果。
关键词：piRNA PIWI miRNA RISC 翻译后修饰The Roles and Mechanisms of Small RNA Binding ProteinsLiu Mofang(Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Science)Abstract: Based on our proposed research plan, we have screened the functional proteins in piRNA and miRNA pathways and studied their roles and mechanisms. The main progresses include: (1) studied the regulation of MIWI/piRNA machinery and the biological significance underlying; (2) revealed pachytene piRNAs, in complex with MIWI and deadenylase CAF1, mediate massive mRNA degradation in late spermiogenesis; (3) obtained a number of new RISC-associated proteins, and found that BTG2interacts with CAF1 and significantly promotes miRNA-induced deadenylation; (4) identified the SUMOylation of two key proteins for miRNA biogenesis in vitro and in vivo, and studied the function of such post-translational modification in miRNA biogenesis. Overall, we have fulfilled all research plans and obtained a number of important results. To date, we have published 6 research articles with the grant number in Dev Cell, Nat Commun, EMBO J, Cell Res and Immunol Lett, while several papers are under revision or review. Additionally, we have trained >20 graduate students, with 4 obtaining their Ph.D and 2 obtained their master degree. Moreover, many of them won each kind of scientific awards.Key Words : PiRNA; PIWI; MiRNA; RISC; Post-translational modification阅读全文链接（需实名注册）：/xiangxiBG.aspx?id=49713&flag=1体细胞重编程中miRNA 的鉴定及功能研究程红(中国科学院上海生命科学研究院)摘 要：该研究针对非编码RNA研究中的核心科学问题，研究体细胞重编程微RNA功能及调控网络。
发育生物学的研究进展
发育生物学的研究进展发育生物学是生物学中的一个重要分支领域，研究生物体从受精卵发展成为成熟个体的过程以及其中的机制和规律。
随着科技的进步和研究方法的不断改进，发育生物学在过去几十年中取得了显著的进展。
本文将介绍一些发育生物学领域的研究进展。
一、分子机制的研究进展在过去的几十年中，发育生物学研究中的一个重要进展是对分子机制的深入了解。
研究人员通过使用各种分子生物学技术，如基因编辑、遗传学分析和细胞成像等，成功地揭示了许多发育过程中的关键分子机制。
例如，研究人员发现在胚胎发育过程中，一些特定的信号分子和转录因子可以调控基因的表达，从而控制细胞的命运和组织的形成。
这些研究对于我们理解发育过程中的细胞分化和组织形成具有重要意义。
二、干细胞研究的突破干细胞是具有自我复制和分化能力的一类特殊细胞，对于发育生物学研究具有重要价值。
近年来，干细胞研究取得了突破性进展。
研究人员成功地实现了从体细胞中通过基因调控转化成为干细胞的重编程，即“诱导多能性干细胞”(induced pluripotent stem cells, iPSCs)的发现，这一突破使得我们能够在实验室中获取到各种类型的人类细胞，并进一步研究其发育过程和疾病机制。
此外，干细胞的应用前景广阔，如组织工程、再生医学等，为我们提供了更多关于发育生物学的认识。
三、发育疾病的研究发育生物学的研究不仅对于理解正常的生物发育过程有重要意义，还对于研究发育疾病提供了新的视角和方法。
发育疾病是指胚胎和儿童时期的疾病，其发病机制复杂多样。
发育生物学的研究可以揭示某些发育疾病的基因突变或细胞信号异常，为早期诊断和治疗提供了新的线索。
例如，研究人员发现在胎儿发育过程中一些基因的突变会导致某些畸形和遗传性疾病的发生，这些研究为相关疾病的诊断和治疗提供了重要的参考。
总结：发育生物学作为生物学的一个重要分支领域，通过研究生物体从受精卵发展成为成熟个体的过程，揭示了生命的奥秘。
近年来，随着研究方法和技术的不断进步，发育生物学取得了显著的研究进展，包括分子机制的深入了解、干细胞研究的突破以及发育疾病的研究等。
细胞重编程技术的应用与前景
细胞重编程技术的应用与前景细胞重编程技术是一种将成熟细胞回转至干细胞状态的技术，被认为是生物医学研究中一个非常重要的革命性技术。
它使得科学家们可以探索生命中各种致病因素，如疾病发生、发展和治疗等，具有广泛的应用前景。
一、什么是细胞重编程技术？细胞重编程技术，也被称为“诱导多能干细胞（iPSC）”技术，是通过重编程成熟的细胞，使其恢复到早期的干细胞状态，从而具有再分化的潜能。
这项技术最初由日本科学家山中伸弥和英国科学家托马斯·耶丁于2006年发现，先后获得了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。
二、细胞重编程技术的应用1. 药物筛选和研发利用细胞重编程技术可以制作大量患病细胞的研究模型，用于药物筛选和研发。
这样的研究模型比传统药物研发方式更为真实和准确，可以减少药物开发的成本和时间。
比如，使用iPSC技术得到的阿尔茨海默病和巴金森病患者的神经元细胞，可以帮助科学家研究以及发现更有效的治疗方法。
2. 疾病治疗研究细胞重编程技术已经成为了疾病治疗研究领域的一个热点。
比如，使用iPSC技术可以制备出同样带有疾病基因的体细胞，从而研究疾病的起因和发展方面的信息。
此外，利用重编程技术可以将病人的成熟细胞中转化为自身干细胞，进行再生医学治疗。
这些重编程的干细胞可以在进行有针对性的修复和重建人体组织或替代损坏的器官等方面发挥重要作用。
3. 人类细胞和器官再生细胞重编程技术可以从人体提取细胞，再重编程成干细胞，并利用这些细胞重组成各种器官，从而实现人类细胞和器官再生。
这样的技术为解决器官移植疑难问题带来了福音。
但是目前这些技术的实现还面临许多科学难题。
三、细胞重编程技术的未来前景随着生物技术的飞速发展，细胞重编程技术的未来可能会更加广阔。
不仅可以解决我们目前所面临的疾病和医学难题，还可能催化进行更广泛的生物医学研究，重编程技术可以制造出复杂的人体组织、器官、肢体等，也可大大缩短制药开发周期。
细胞重编程技术发展的越来越快，相信在不远的未来的重大突破，将创造一个完全不同于现在的生物医学科技发展时代。
诱导多能性干细胞重编程方法及应用研究进展
诱导多能干细胞（iPSCs）是细胞重编程技术的一个重要应用领域。iPSCs是 通过反向工程的方式，将成熟细胞通过基因重组技术诱导回原始胚胎干细胞状态 的一种新型细胞。这种细胞具有类似于胚胎干细胞的多分化潜能，可以分化为各 种类型的细胞，因此被广泛应用于基础研究、药物筛选、再生医学等领域。
在医学领域，细胞重编程技术的应用前景十分广阔。首先，细胞重编程技术 在再生医学中发挥重要作用，通过将患者的体细胞重编程为iPSCs，可以获得与 患者基因型相匹配的、具有自体性质的细胞，用于替代损伤或病变的组织器官。 此外，细胞重编程技术在基因治疗和疾病研究方面也具有巨大的潜力。
展望未来，细胞重编程技术将在多个方向上持续发展。首先，对于细胞重编 程机制的研究将更加深入，有望为技术的进一步优化提供理论支持。其次，随着 基因编辑技术的发展，直接重编程和间接重编程技术有望实现更加高效和精确的 细胞类型转化。此外，通过结合生物信息学等技术，细胞重编程技术有望实现自 动化和个性化的发展。
三、关键技术探讨
1、基因编辑：基因编辑技术如CRISPR-Cas9等在iPSCs重编程中发挥了重要 作用。通过精准地编辑基因组，可以实现对特定基因的表达调控，进而提高重编 程效率。
2、体外培养：体外培养技术是实现iPSCs重编程的重要条件。优化培养体系、 制定适当的细胞生长条件，有助于提高重编程细胞的生存率和稳定性。
例如，通过将患者的体细胞直接重编程为特定类型的细胞，可以模拟疾病的 发生和发展过程，从而深入了解疾病的发病机制；同时，通过细胞重编程技术， 可以将患者的体细胞转化为具有正常功能的细胞类型，用于基因治疗和疾病治疗。
然而，尽管细胞重编程技术具有巨大的应用潜力，但目前仍存在一些问题和 挑战。首先，关于细胞重编程的机制尚不完全清楚，对技术的进一步优化和改进 仍需深入探讨。其次，细胞重编程过程中可能伴随一些潜在的风险和并发症，如 细胞恶变、基因组不稳定等，需要加强安全性评估和管理。此外，虽然iPSCs在 许多领域显示出巨大的潜力，但其异质性和致瘤性等问题仍需深入研究。
《动物细胞核移植与体细胞克隆》 知识清单
《动物细胞核移植与体细胞克隆》知识清单一、动物细胞核移植动物细胞核移植是一种将供体细胞核移入去核的卵母细胞中，使其重编程并发育成新个体的技术。
这一技术的核心在于细胞核的全能性，即一个细胞核具有发育成完整个体的潜能。
细胞核移植的基本步骤包括：1、供体细胞的准备：选择具有良好遗传特性和生理状态的细胞作为供体，通常是体细胞，如皮肤细胞、乳腺细胞等。
2、受体细胞的准备：一般选用去核的卵母细胞作为受体。
卵母细胞体积大、营养丰富，且细胞质中含有能促进细胞核重编程的物质。
3、细胞核的移植：通过显微操作技术，将供体细胞核注入去核的卵母细胞中，形成重构胚。
4、重构胚的激活：使用物理或化学方法激活重构胚，使其开始发育。
5、胚胎培养与移植：将激活后的重构胚在适宜的条件下培养，发育到一定阶段后移植到代孕母体子宫内，使其继续发育直至出生。
动物细胞核移植技术具有重要的应用价值。
在畜牧业中，可以通过细胞核移植快速繁殖优良家畜品种，提高畜牧业的生产效率和质量。
在医学领域，该技术为人类疾病的治疗提供了新的思路和方法。
例如，可以利用细胞核移植技术培育出与患者遗传背景相同的动物模型，用于疾病的研究和药物筛选。
此外，还可以通过该技术获取特定的细胞、组织和器官，用于器官移植，解决器官短缺的问题。
然而，动物细胞核移植技术也面临一些挑战和问题。
例如，重构胚的发育效率较低，许多胚胎在发育过程中会出现停滞或畸形。
此外，克隆动物可能存在一些生理和免疫方面的缺陷，影响其健康和生存能力。
二、体细胞克隆体细胞克隆是基于动物细胞核移植技术实现的，是指利用体细胞（而非生殖细胞）作为供体，通过细胞核移植产生与供体遗传物质完全相同的个体。
体细胞克隆的意义重大。
首先，它为保护濒危物种提供了新的途径。
通过克隆技术，可以保存濒危动物的基因资源，增加其种群数量。
其次，对于农业生产来说，体细胞克隆可以加速优良家畜的繁殖，提高农产品的产量和质量。
再者，在生物医学研究中，体细胞克隆动物模型有助于深入了解疾病的发生机制和治疗方法。
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四、iPS 细胞的应用
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（1）iPS 细胞之所以迅速成为研究的焦点, 是因为它与 ES 细胞共 有的发育多潜能性, 以及在细胞替代治疗上潜在的应用前景(图 3(A)). 成功建立 iPS 细胞后, 应用 iPS 细胞来治疗疾病是人们的 最终目标. Hanna等人率先在小鼠中用iPS细胞治疗了镰刀形红细胞 贫血症(sickle cell anemia). 他们利用人源化的镰刀形红细胞贫 血症小鼠模型(小鼠的 α 和 β-珠蛋白分别被人的α, Aγ和βS (sickle)-珠蛋白所替代), 首先, 将患病小鼠尾尖成纤维细胞重编 程为 iPS 细胞, 然后通过同源重组的方法用人野生型 βA-珠蛋白基 因替代了 βS-珠蛋白基因, 接着把遗传修饰后的 iPS 细胞定向分化 为造血祖细胞(hematopoietic progenitors, HPs), 并将纯化 后的 HPs 移植入 hβS/hβS雄性小鼠中. 对比未移植HPs的对照 组小鼠, 移植iPS细胞分化而来的HPs有效地抑制了镰刀形红细胞贫 血症症状, 例如, 多染性细胞(polychromasia)降低, 红细胞大 小不等现象(anisocytosis)和红细胞变形(poikolocytosis)减少, 以及红细胞数目增加.
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二、 Shinya Yamanaka的重编程研究工作
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Yamanaka的工作热情来自于他的信念，他坚信如果小鼠细胞能够 被重编程，那么人体细胞也一定能够被重编程。而细胞重编程技术对 于研究人体疾病和人体细胞的分化过程具有极其重要的意义。美国威 斯康辛州立大学（University of Wisconsin）的James Thomson说，Yamanaka的方法也是他们当时想到的方法。 Thomson早在1998年就发表了第一篇有关人体胚胎干细胞的文章， 不过，他说他的目标并非要诱导细胞获得全能分化能力，而是想弄清 楚重编程过程的机制，从而帮助其他科学家获得重编程细胞。他招收 Junying Yu到他们实验室从事博士后研究，试图解决这个问题。 Thomson 说：“我们都认为这是一个非常重要的科学问题，因为 要解决它至少需要20年的时间。”2007年，Thomson和 Yamanaka分别发表了论文，他们都用商业化的人体成纤维细胞获 得了iPS细胞。随后不久，美国波士顿儿童医院（Children’s Hospital Boston）的George Daley也发表了类似的文章，不 过他使用的是新鲜的人体成纤维细胞。
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构 的外 部表 观构 型变化 （ 表观机 制 ） 能 够 直 接 影 响 体 细 胞重 编程 的速 度 、 效 率 和质量 。
１ ． １ ． １ ＤＮ Ａ 甲 基 化 通 过 不 同 Ｄ ＮＡ 甲 基 转 移 酶 （ ＤＮ Ａ ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ ｓ ， Ｄ ｎ ｍｔ ｓ ）将 由Ｓ 一腺 苷 甲 硫 氨
・
Ｒｅ ｖｉ ｅ ｗ ｐ敬 ８ ８
哺乳动物体细胞重编程机制的研究进展
肖 雄。 邓 玉金 ， 李 跃 民
（ 重 庆 市牧 草 与草食 家畜重 点 实验 室 ， 西 南大 学动物 科技 学 院 ， 重庆 ４ ０ ０ ７ １ ５ ）
摘 要 ： 体 细胞 重编 程 面临的进 程缓 慢 和效 率低 下等 问题 ． 限 制 了其 向 ｛ 临床 应 用 的 转 化 ， 该 过 程 涉 及 细 胞 内基
状 态 的过程 被称 为 “ 体 细胞重 编程 ” 。通 过体 细胞 核
移植 （ ｓ ｏ ｍａ ｔ ｉ ｃ ｃ ｅ ｌ ｌ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｅ ｒ ， Ｓ Ｃ Ｎ Ｔ） 、 细胞 融 合 、
与 多 能 细 胞 提 取 物 共 孵 育 或 限 定 性 因子 介 导 等 途 径
与份 额 ， 即在 充分 利用 其等 位基 因 时 ， 停 止父 源基 因
组 的参 与 ， 以获取 更多 的营 养资 源 ， 保 证 获 得 更 大 的
酸 提 供 的 甲基基 团添加 到 Ｃ ｐ Ｇ ｓ 的胞 嘧 啶残 基 上 ， 将
Ｃ ｐ Ｇ岛 二 核 苷 酸 的 胞 嘧 啶 甲基 化 为 ５ 一甲基 化 胞 嘧 啶 的一 种化学 反 应称 为Ｄ Ｎ Ａ甲 基 化 ［ １ １ 。启 动 子 部 位 的
后代 。
由于父 源 特异 性 Ｄ Ｎ Ａ甲 基 化 的 丢 失 ，第 ２ 阶 段
的ＤＮＡ甲 基 化 主 要 涉 及 母 源 基 因 组 ，呈 现 出 被 动 去 甲 基 化 的 特 征 ．这 主 要 是 由 于 细 胞 核 中 排 除 Ｄｎ ｍｔ １
甲基 化能够 阻 断启 动子 与转 录因 子 的结 合 ，并 由此
基 化＿ ２ ｌ 。然 而 ， 有 些序 列 似乎能 够抵 抗这 种快 速 的去
甲基 化 ． 例如 ． 一 些 父 源 甲 基 化 印 记 基 因 和 脑 池 内Ａ
颗粒（ Ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｃ ｉ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｌ Ａ ｐ ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ， Ｉ ＡＰ） 逆 转 录 转 座 子 。雌 原 核 对 这 种 重 编 程 过 程 也 具 有 显 著 的 抵 抗 性 。通 常 认 为 是 主 动 去 甲 基 化 导 致 了在 未 进 行 Ｄ ＮＡ复 制 时 父
阻断 基 因的表 达 。 因此 ， Ｄ Ｎ Ａ的 甲 基 化 是 一 个 抑 制 性
胚胎干细胞（ ｅ ｍ ｂ ｒ ｙ ｏ ｎ ｉ ｃ ｓ ｔ ｅ ｍ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｅ Ｓ Ｃ ｓ ） 特 征 的 多 能
表 观 标 记 物 在 生 理 状 态 下 两 性 配 子 的Ｄ Ｎ Ａ在 受 精 之 前 均 为 高 度 甲基 化 。 受精 时 ， 雄原 核 的Ｄ Ｎ Ａ甲 基 化 呈 现 显 著 的 不 对 称 性 丢 失 。精 子 解 聚 后 开 始 Ｄ Ｎ Ａ甲基 化 的 全 基 因 组 渐 进 性 丢 失 ．直 至 无 法 检 测 到 父 源 Ｄ Ｎ Ａ甲
关键 词 ： 体 细胞 ； 重编 程 ； 多 能 干 细胞 ； 表观 修饰 ； 信 号 通 路
中图分 类号 ： ￥ ８ １ ４ ． ２ 文 献标识 码 ： Ａ 文章 编号 ： ０ ２ ５ ８ — ７ ０ ３ ３ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ９ — ０ ０ ８ ２ — ０ ６
诱 导 已分 化 体 细 胞 发 生 去 分 化 成 为 一 种 具 有
因表 达 的 变化 。 认 识和 调控Ｄ Ｎ Ａ的 表 观 修 饰 是 成 功 重 编 程 的 关 键 。 本 文 对 体 细 胞 重 编 程 过 程 中 基 因表 达 的 表 观 影 响 以及 去 分 化 和 转 分 化 的 表 观 控 制 进 行 了 阐 述 ． 并 综 述 了 通 过 表 观 遗 传 修 饰 或 信 号 转 导 途 径 增 强 重 编 程 效 率 或 替 代 特 殊 重 编 程 转 录 因子 的 物 质 ，不 仅 有 ｉ ｆ ， １ 于 阐 明 体 细 胞 重 编 程 的 机 制 ， 也 为 仅 采 用 化 学 物 质 即 可 诱 导 出多能 干细胞 的研 究提供 参考 。
的体 细胞 逆转 化诱 导体 系 。
１ 体 细 胞 重 编 程 的 机 制 １ ． １ 基 因 表 达 的 表 观 影 响 大 量 研 究 表 明 ， ＤＮ Ａ结
源 特异 性Ｄ Ｎ Ａ甲基 化 就 已经 发 生 了 丢 失 。 在 小 鼠 的 第１ 个 细 胞 周 期 中并 没 有 发 生 转 录 活 性 的 爆 发 ， 由 于 甲基 化 作 用 通 常 作 为 转 录 抑 制 的 标 志 ， 因此 ， 父 源 特 异 性 甲基 化 的 丢 失 可 能 是 父 源 等 位 基 因 早 期 转 录 去 抑制 的需 要 ： 另外 ， 父 源特异 性Ｄ Ｎ Ａ主 动 去 甲基 化 作 用 的 出现 ，调 整 了父 源 基 因组 在 后 代 基 因 组 中 的 参
能够 进行体 细胞 的重编 程 。“ 重 编程 ” 所得 多能 干细
胞 在 特 定 的 培 养 条 件 下 可 被 诱 导 分 化 成 为 所 需 细 胞 。 为 再 生 医 学 提 供 细 胞 来 源 。 通 过 对 体 细 胞 重 编 程 的 深 入 研 究 ，有 利 于 探 的化学 物质 ， 实 现 已知成分